Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XK01
Wirkungsmechanismus
Olaparib ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3). PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
Pharmakodynamik
Olaparib hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo. In BRCA-defizienten in-vivo-Modellen bewirkte Olaparib bei Verabreichung nach einer platinhaltigen Therapie im Vergleich zur Platintherapie alleine eine Verzögerung der Tumorprogression und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.
Klinische Wirksamkeit
In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln (400 mg zweimal täglich) bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, mit einem statistisch signifikant und klinisch relevant verlängertem PFS unter der Olaparib- Erhaltungs-therapie im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (HR 0,35; 95%-KI 0,25–0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate unter Olaparib versus 4,8 Monate unter Placebo).
Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI, 0,55-0,95). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI, 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI, 0,57-1,25.
In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen.
Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136) zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf das PFS, die TFST und die TSST. Die mediane Verlängerung des PFS betrug 6,9 Monate gegenüber Placebo bei mit Olaparib behandelten Patientinnen (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,31; Median 11,2 Monate gegenüber 4,3 Monaten).
Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 9,4 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,33; 95%-KI 0,22-0,49; Median 15,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 6,1 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,43; 95%-KI 0,29–0,64; Median 21,4 Monate gegenüber 15,3 Monaten).
Bei BRCA-Wild-Type Patientinnen zeigte sich ebenfalls eine Besserung in Bezug auf die TFST und die TSST. Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 6,0 Monate länger (HR 0,45; 95%-KI 0,30-0,66; Median 12,9 Monate gegenüber 6,9 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 2,3 Monate länger (HR 0,63; 95%-KI 0,43-0,94; Median 17,0 Monate gegenüber 14,7 Monaten).
Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen blieben 28% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 15% für ≥5 Jahre in Behandlung. Bei den mit Placebo-behandelten Patientinnen blieben 8% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 2% für ≥5 Jahre in Behandlung. Auch die TFST und TSST war für die Olaparib-behandelten Patientinnen signifikant länger.