Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Tepmetko beruht auf der Tepotinib-Exposition von 506 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die an fünf offenen einarmigen Studien teilgenommen und eine Monotherapie von einmal täglich 450 mg Tepotinib erhalten hatten. Darin eingeschlossen sind 313 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen aus der klinischen Hauptstudie (VISION).
Die in der klinischen Hauptstudie (VISION) am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Ödem (80.2 % der Patienten), überwiegend peripheres Ödem (72.5 %), Nausea (31 %), Diarrhoe (28.8 %), Anstieg des Kreatinins (30.4 %), Hypoalbuminämie (33.9 %) und Fatigue (15.7 %). Als häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen wurden generalisiertes (1.9 %) und peripheres (3.2 %) Ödem berichtet.
Peripheres Ödem war der häufigste Grund für einen Therapieabbruch (5.4 %), für eine Unterbrechung der Behandlung (19.8 %) oder für eine Dosisreduktion (15.7 %).
Auflistung von Nebenwirkungen
Die im Folgenden verwendeten Häufigkeitsangaben beruhen auf folgender Definition
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)
Sehr selten (< 1/10'000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die die Zieldosis erhielten

Systemorganklasse/    Tepmetko N = 506
Nebenwirkung          
                      Alle Grade            Grad ≥3
                      n (%)                 Häufigkeitskategorie  n (%)                 Häufigkeitskategorie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypoalbuminämie a     150 (29.6)            Sehr häufig           25 (4.9)              Häufig
Appetit vermindert    116 (22.9)            Sehr häufig           10 (2.0)              Häufig
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe b             97 (19.2)             Sehr häufig           11 (2.2)              Häufig
Pleuraerguss          60 (11.9)             Sehr häufig           14 (2.8)              Häufig
ILD/ILD-artige        10 (2.0)              Häufig                1 (0.2)               Gelegentlich
Reaktionen c,*                                                                          
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Diarrhoe              141 (27.9)            Sehr häufig           7 (1.4)               Häufig
Übelkeit              135 (26.7)            Sehr häufig           7 (1.4)               Häufig
Erbrechen             73 (14.4)             Sehr häufig           7 (1.4)               Häufig
Anstieg der Amylase   44 (8.7)              Häufig                13 (2.6)              Häufig
d                                                                                       
Anstieg der Lipase e  44 (8.7)              Häufig                23 (4.5)              Häufig
Leber- und Gallenerk
rankungen
Anstieg der Alaninam  77 (15.2)             Sehr häufig           16 (3.2)              Häufig
inotransferase (ALT)                                                                    
Anstieg der Alkalisc  50 (9.9)              Häufig                5 (1.0)               Häufig
hen Phosphatase                                                                         
(ALP)                                                                                   
Anstieg der Aspartat  69 (13.6)             Sehr häufig           17 (3.4)              Häufig
aminotransferase                                                                        
(AST)                                                                                   
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Anstieg des Kreatini  123 (24.3)            Sehr häufig           7 (1.4)               Häufig
ns f                                                                                    
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Ödem g                357 (70.6)            Sehr häufig           52 (10.3)             Häufig
Fatigue               95 (18.8)             Sehr häufig           12 (2.4)              Häufig
Generalisiertes Ödem  29 (5.7)              Häufig                10 (2.0)              Häufig
* ILD gemäss integri
erter Bewertung a
Schliesst die
Begriffe Hypoalbumin
ämie, Albumin im
Blut erniedrigt ein
b Schliesst die
Begriffe Dyspnoe,
Ruhedyspnoe und
Belastungsdyspnoe
ein c Schliesst die
Begriffe interstitie
lle Lungenerkrankung
, Pneumonitis,
akute respiratorisch
e Insuffizienz,
Lungenfibrose und
Strahlenpneumonitis
ein d Schliesst die
Begriffe Amylase
erhöht, Hyperamylasä
mie ein e Schliesst
die Begriffe Lipase
erhöht, Hyperlipasäm
ie ein f Schliesst
die Begriffe Kreatin
in im Blut erhöht,
Hyperkreatinämie
ein g Schliesst die
Begriffe Ödem
peripher, Ödem,
Ödem im Genitalberei
ch, Gesichtsödem,
lokalisiertes Ödem,
periorbitales Ödem,
periphere Schwellung
, Skrotumödem ein

 
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
Über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen wurde bei 8 Patienten (2.6 %) mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen berichtet, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten hatten (n = 313), darunter 1 Fall des Grads 3 oder höher. Schwerwiegende Fälle traten bei 4 Patienten auf (1.3 %), 1 Fall verlief tödlich (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Tepmetko behandelt wurden, trat eine Hepatotoxizität auf. In der klinischen Hauptstudie wurde bei 49.5% der Patienten bei ALT und bei 39.9% der Patienten bei AST ein Anstieg um mindestens 1 Grad beobachtet. Zu einem Anstieg auf Grad 3 oder höher kam es bei 4.9% der Patienten bei ALT bzw. bei 3.6% der Patienten bei AST. Kein mit Tepmetko behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund erhöhter ALT/AST ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines erhöhten ALT/AST-Anstiegs auf Grad 3 oder höher betrug 9.9 Wochen (Zeitspanne: 3.1 bis 37.4 Wochen) (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
ALP-Anstiege führten nicht zu Dosisreduktionen oder zu einem vorübergehenden oder dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die beobachteten ALP-Anstiege gingen nicht mit Cholestase einher. Basierend auf Laborwerten wurde in der klinischen Hauptstudie bei 51.6 % der Patienten ein ALP-Anstieg um mindestens 1 Grad als stärkste Ausprägung beobachtet. Ein Anstieg auf Grad 3 oder höher trat bei 1.6 % der Patienten auf.
Anstieg des Kreatinins
Auf Grundlage der Laborwerte wurde bei 59.9 % der Patienten in der klinischen Hauptstudie eine Veränderung des Kreatinins um mindestens 1 Grad beobachtet, bei drei Patienten kam es zu einem Kreatininanstieg auf Grad 3. Ein medianer Anstieg des Serumkreatinins um 30 % wurde 21 Tage nach Beginn der Behandlung mit Tepmetko beobachtet. Die Anstiege des Serumkreatinins hielten während der gesamten Behandlung an und waren nach Abschluss der Behandlung reversibel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Anstieg der Amylase oder Lipase
Anstiege der Amylase oder Lipase waren generell asymptomatisch, nicht mit Pankreatitis assoziiert und liessen sich ohne Dosisreduktion beherrschen.
Basierend auf Laborwerten kam es in der klinischen Hauptstudie unter der Behandlung zum Anstieg um mindestens 1 Grad bei 24.9 % bzw. 21.2 % der Patienten bei der Amylase bzw. der Lipase. Zu einem Anstieg auf Grad 3 oder höher kam es bei 5.3 % der Patienten bei Amylase bzw. bei 5.3 % der Patienten bei Lipase.
QTc-Verlängerung
In der klinischen Hauptstudie (Patienten mit METex14-Skipping-Veränderungen, n = 313) wurde bei 8 Patienten (2.6 %) eine QTcF-Verlängerung auf > 500 ms und bei19 Patienten (6.1 %) eine QTcF-Verlängerung um mindestens 60 ms gegenüber Studienbeginn beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Befunde waren isoliert und asymptomatisch, die klinische Bedeutung ist unbekannt. Im Rahmen einer Exposure-Response-QTc-Analyse wurden bei der therapeutischen Dosis im Durchschnitt keine wesentlichen Änderungen des QTc-Intervalls (> 20 ms) festgestellt, es wurde jedoch eine konzentrationsabhängige Verlängerung festgestellt (siehe Eigenschaften/Wirkungen, Kardiale Elektrophysiologie).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.