Propriétés/EffetsCode ATC
J07CA09 (vaccin bactérien et viral combiné).
Les anatoxines diphtérique et tétanique sont obtenues par traitement au formaldéhyde de toxines purifiées de Corynebacterium diphtheriae et de Clostridium tetani. Les composants du vaccin anticoquelucheux acellulaire sont obtenus par extraction et purification de cultures de Bordetella pertussis en phase I, suivies d'une détoxification irréversible de la toxine coquelucheuse par un traitement au glutaraldéhyde et au formaldéhyde et d'un traitement de l'HAF et de la PRN au formaldéhyde. L'HBsAg est obtenu à partir de cultures de levures (Saccharomyces cerevisiae) qui expriment l'information génétique pour la formation de la protéine. L'antigène de surface est purifié suite à plusieurs étapes physico-chimiques. Les anatoxines diphtérique et tétanique, les composants coquelucheux acellulaires et hépatite B sont adsorbés sur des sels d'aluminium.
Les trois poliovirus sont cultivés sur lignée cellulaire continue VERO, purifiés et inactivés avec du formaldéhyde.
Les composants DTPa-HBV-IPV sont mis en suspension dans une solution saline.
Le polysaccharide de Hib est obtenu à partir de Haemophilus influenzae de type b, souche 20'752, et - après activation avec du bromure de cyanogène et addition d'une fonction hydrazide adipique - est conjugué à l'anatoxine tétanique par condensation en présence de carbodiimide. Après purification, le conjugué est adsorbé sur des sels d'aluminium, puis lyophilisé avec du lactose utilisé comme stabilisateur.
Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) satisfait aux dispositions de l'OMS relatives à la fabrication de produits biologiques, de vaccins antidiphtériques, antitétaniques, anticoquelucheux et combinés, de vaccins contre l'hépatite B produits à l'aide des technologies de l'ADN recombinant, de vaccins antipoliomyélitiques inactivés et de vaccins conjugués Hib.
Mécanisme d'action
Non pertinent.
Pharmacodynamique
Immunogénicité
Des corrélats sérologiques de protection vaccinale ont été déterminés pour la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite, l'hépatite B et le Hib. Pour la coqueluche, il n'existe aucun corrélat sérologique de protection vaccinale.
L'immunogénicité d'Infanrix hexa a fait l'objet d'études cliniques menées chez des enfants âgés de 6 semaines et plus et incluant l'utilisation d'Infanrix hexa comme groupe de contrôle actif par rapport à d'autres vaccins hexavalents. Le vaccin a été évalué dans le cadre d'un schéma de primovaccination avec 2 doses et avec 3 doses, incluant le schéma vaccinal de l'Expanded Program on Immunisation de l'OMS, ainsi que comme vaccin de rappel. Les résultats de ces études sont résumés dans les tableaux ci-dessous.
Après une primovaccination avec 3 doses, au moins 95,7% des enfants présentaient des titres d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs contre chacun des antigènes du vaccin. Après la vaccination de rappel (après la 4ème dose), au moins 98,4% des enfants avaient développé des titres d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs contre chacun des antigènes du vaccin.
Proportion d'enfants avec des titres d'anticorps au-dessus de la valeur seuil un mois après la primovaccination avec 3 doses et après une vaccination de rappel avec Infanrix hexa:
Anticorps (valeur Après la 3ème dose Après la 4ème dose
seuil) (vaccination de
rappel durant la 2e
année de vie après
une primovaccination
avec 3 doses)
2-3-4 mois N = 196 2-4-6 mois N = 3-4-5 mois N = 6-10-14 semaines N N=2009 (12 études)
(2 études) 1'693 (6 études) 1'055 (6 études) = 265 (1 étude)
% % % % %
Anti-diphtérie (0,1 100 99,8 99,7 99,2 99,9
UI/mL) #
Anti-tétanos (0,1 100 100 100 99,6 99,9
UI/mL) #
Anti-PT (5 EL.U/mL) 100 100 99,8 99,6 99,9
Anti-HAF (5 EL.U/mL) 100 100 100 100 99,9
Anti-PRN (5 EL.U/mL) 100 100 99,7 98,9 99,5
Anti-HBs (10 mUI/mL) 99,5 98,9 98,0 98,5* 98,4
#
Anti-HBs (100 84,1 92,2 85,3 79,3 84,8
mUI/mL)
Anti-polio type 1 100 99,9 99,7 99,6 99,9
(dilution au 1/8) #
Anti-polio type 2 97,8 99,3 98,9 95,7 99,9
(dilution au 1/8) #
Anti-polio type 3 100 99,7 99,7 99,6 99,9
(dilution au 1/8) #
Anti-PRP (Hib) 96,4 96,6 96,8 97,4 99,7
(0,15 µg/mL) #
N = nombre d'enfants
* Dans un sous-groupe d'enfants n'ayant pas reçu de vaccin contre l'hépatite B à la naissance, 77,7% des enfants avaient des titres anti-HBs ≥10 mUI/mL.
# Valeur seuil généralement reconnue indiquant un effet protecteur.
Après une vaccination complète avec Infanrix hexa avec deux doses pour la primovaccination et une vaccination de rappel, au moins 97,9% des enfants ont développé des titres d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs contre chacun des antigènes du vaccin.
Proportion d'enfants avec des titres d'anticorps supérieurs à la valeur seuil un mois après une primovaccination avec 2 doses et un mois après une vaccination de rappel avec Infanrix hexa:
Après la 2ème dose Après la 3ème dose
Anticorps (valeur 2-4-12 mois N=223 2-4-12 mois N=592 3-5-11 mois N=530 2-4-12 mois N=196 2-4-12 mois N=580 3-5-11 mois N=532
seuil) (1 étude) (groupe contrôle (4 études) (1 étude) (groupe contrôle (3 études)
dans une étude dans une étude
publiée) publiée)
% % % % % %
Anti-diphtérie NA 99,6# 99,47^ 39,86 NA 98,0# NA 100# 99,83^ 71,63 NA 100#
(0,01 UI/mL) (0,1
UI/mL)#
Anti-tétanos (0,1 100 97,50 100 100 94,97 100
UI/mL)§
Anti-PT (5 EL.U/mL) 100 98,95 99,5 99,5 99,64 100
Anti-HAF (5 EL.U/mL) 100 96,54 99,7 100 99,12 100
Anti-PRN (5 EL.U/mL) 99,6 91,58 99,0 100 98,25 99,2
Anti-HBs (10 mUI/mL) 99,5 96,35 96,8 99,8 98,72 98,9
§
Anti-HBs (100 95,8 80,55 85,3 99,0 95,14 97,7
mUI/mL)
Anti-polio type 1 89,6 96,39 99,4 98,4 99,83 99,8
(dilution au 1/8)§
Anti-polio type 2 85,6 97,42 96,3 98,4 100 99,4
(dilution au 1/8)§
Anti- polio type 3 92,8 95,16 98,8 97,9 99,65 99,2
(dilution au 1/8)§
Anti-PRP (Hib) 84,3‡ 77,87‡ 91,7‡ 100* 99,37 99,6*
(0,15 µg/mL)§
N = nombre d'enfants
# ELISA avec valeur seuil séroprotectrice de 0,1 UI/mL
^ Test d'inhibition micrométabolique avec valeur seuil séroprotectrice de 0,01 UI/mL
§ Valeur seuil généralement reconnue indiquant un effet protecteur.
‡ Avant la vaccination de rappel, 63,1% des enfants d'une étude (N=196), 48,08% des enfants d'une autre étude (N=600) avec un schéma vaccinal 2-4-12 mois et 86,3% des enfants (N=524) avec un schéma vaccinal 3-5-11 mois présentaient un titre d'anticorps anti-PRP ≥0,15 µg/mL).
* Après la vaccination de rappel, 94,4% des enfants ayant été vaccinés à l'âge de 2, 4, 12 mois et 97,0% des enfants ayant été vaccinés à l'âge de 3, 5, 11 mois présentaient un titre d'anticorps anti-PRP ≥1 µg/mL, ce qui indique une protection à long terme.
Comme la réponse immunitaire aux antigènes coquelucheux est la même après l'administration d'Infanrix hexa et d'Infanrix DTPa, on s'attend à une même efficacité clinique protectrice contre la coqueluche des deux vaccins.
Effet protecteur contre la coqueluche
Les études suivantes ont montré l'effet protecteur clinique des composants coquelucheux d'Infanrix DTPa, obtenu après la primovaccination avec 3 doses, contre une coqueluche typique définie selon les critères de l'OMS (≥21 jours de toux paroxystique):
Étude Pays Schéma de vaccinatio Efficacité du vaccin Remarques
n
Étude prospective Allemagne 3, 4, 5 mois 88,7% D'après les données
en aveugle chez des recueillies de
sujets exposés dans sujets exposés dans
leur entourage l'entourage à un
cas de coqueluche
typique.
Étude d'efficacité Italie 2, 4, 6 mois 84% Lors d'un suivi de
sponsorisée par le la même cohorte,
NIH (National l'efficacité a été
Institute of Health, confirmée jusqu'à
USA) 60 mois après la
fin de la primovacci
nation sans vaccinat
ion de rappel
contre la coqueluche
.
Les résultats d'une étude à long terme en Suède montrent que les vaccins anticoquelucheux acellulaires sont efficaces chez les nourrissons qui ont reçu la primovaccination à 3 et 5 mois et une vaccination de rappel à l'âge de 12 mois. Les données suggèrent toutefois que l'effet protecteur contre la coqueluche peut diminuer à l'âge de 7 à 8 ans avec ce schéma vaccinal (3-5-12 mois). Une 2ème vaccination de rappel chez les enfants âgés de 5 à 7 ans qui ont été vaccinés précédemment selon ce schéma vaccinal (3-5-12 mois) semble donc justifiée.
Immunogénicité chez les nourrissons et les jeunes enfants nés de mères vaccinées avec le dTpa pendant la grossesse
L'immunogénicité d'Infanrix hexa chez les nourrissons et les jeunes enfants nés de mères en bonne santé vaccinées avec le dTpa dans la 27ème à la 36ème semaine de grossesse a été évaluée dans deux études cliniques.
Infanrix hexa a été co-administré aux nourrissons avec un vaccin pneumococcique conjugué 13-valent à l'âge de 2, 4 et 6 mois ou 2, 3 et 4 mois dans le cadre du schéma de primovaccination à trois doses (n=241), ou à l'âge de 3 et 5 mois ou 2 et 4 mois dans le cadre du schéma de primovaccination à deux doses (n=27). Les mêmes nourrissons/jeunes enfants ont reçu Infanrix hexa à l'âge de 11 à 18 mois en dose de rappel (n=229).
Après la primovaccination et après la vaccination de rappel, les données immunologiques n'ont pas montré d'interférence cliniquement pertinente de la vaccination maternelle avec le dTpa sur les réponses immunitaires des nourrissons et jeunes enfants aux antigènes de la diphtérie, du tétanos, de l'hépatite B, du poliovirus inactivé, de l'Haemophilus influenzae de type b ou aux antigènes pneumococciques.
Des concentrations d'anticorps plus faibles contre les antigènes de la coqueluche, après la primovaccination (PT, HAF et PRN) et après la vaccination de rappel (PT, HAF), ont été observées chez les nourrissons et les jeunes enfants nés de mères vaccinées avec le dTpa pendant la grossesse. L'augmentation des concentrations d'anticorps anticoquelucheux avant le rappel et jusqu'à un mois après le rappel était similaire pour les nourrissons et les jeunes enfants nés de mères vaccinées avec aussi bien le dTpa qu'avec un placebo, ce qui démontre une primovaccination efficace du système immunitaire. La pertinence clinique de ces observations n'est pas encore bien comprise, faute de corrélats de protection contre la coqueluche. Cependant, les données épidémiologiques actuelles sur la coqueluche, suite à la mise en place de l'immunisation maternelle par le dTpa, ne suggèrent pas de pertinence clinique de cette interférence immunologique.
Immunogénicité chez les prématurés
L'immunogénicité d'Infanrix hexa après la primovaccination par 3 doses administrées aux âges de 2, 4 et 6 mois a été évaluée dans trois études chez environ 300 enfants prématurés (nés entre la fin de la 24ème et la fin de la 36ème semaine de grossesse) ou ayant présenté un faible poids à la naissance. L'immunogénicité d'une vaccination de rappel à un âge de 18 à 24 mois a été évaluée chez environ 200 enfants prématurés ou ayant présenté un faible poids à la naissance.
Un mois après la primovaccination, au moins 98,7% des sujets étaient sérologiquement protégés contre la diphtérie, le tétanos et les poliovirus de types 1 et 2; au moins 90,9% présentaient des titres d'anticorps séroprotecteurs contre les antigènes PRP et poliovirus type 3; tous les sujets étaient séropositifs pour les anticorps anti-HAF et anti-PRN, et 94,9% étaient séropositifs pour les anticorps anti-PT.
Un mois après la vaccination de rappel, au moins 98,2% des sujets présentaient des titres d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs contre les différents antigènes, à l'exception de PT (au moins 96,8%) et de l'hépatite B.
Les deux études DTPa-HBV-IPV-070 et DTPa-HBV-IPV-090 ont examiné l'influence d'Infanrix hexa utilisé pour la primovaccination chez des prématurés selon le schéma vaccinal à 3 doses à l'âge de 2, 4 et 6 mois par rapport à des enfants nés à terme et chez des enfants ayant présenté un faible poids à la naissance par rapport à des enfants nés avec un poids élevé à la naissance. Les études suivantes, DTPa-HBV-IPV-083 BST:070 et DTPa-HBV-IPV-103 BST:090, ont évalué la première vaccination de rappel avec Infanrix hexa (= 4ème dose). Pour la protection vaccinale contre l'hépatite B, l'effet protecteur était encore incomplet après la vaccination de rappel pour les répondeurs atteignant un titre d'anticorps anti-HBs ≥100 mUI/mL (seuil de protection supposé en 2016 pour les vaccins contre l'hépatite B). Il est possible que cela puisse exiger ultérieurement l'administration supplémentaire de vaccins monovalents contre l'hépatite B. Le tableau suivant présente les résultats obtenus en termes de réponses anti-HBs ≥10 mUI/mL, anti-HBs ≥100 mUI/mL et concentrations moyennes géométriques d'anticorps (GMC).
Etude Groupe Date N % ≥10 mUI/mL (IC à % ≥100 mUI/mL (IC à GMC (IC à 95%)
95%) 95%)
DTPa-HBV-IPV-070 Prématurés PreVacc 92 10,9 (5,3-19,1) 2,2 (0,3-7,6) 6,6 (5,5-8,0)
DTPa-HBV-IPV-083
BST:070
PD3 91 93,4 (86,2-97,5) 87,9 (79,4-93,8) 634,1 (433,8-927,0)
PreBST 84 75,0 (64,4-83,8) 41,7 (31,0-52,9) 56,8 (39,6-81,4)
PostBST 83 91,6 (83,4-96,5) 90,4 (81,9-95,7) 1771,0 (1060,3-2958,
1)
Nourrissons nés à PreVacc 87 9,2 (4,1-17,3) 5,7 (1,9-12,9) 7,2 (5,5-9,4)
terme
PD3 84 95,2 (88,3-98,7) 86,9 (77,8-93,3) 867,1 (576,6-1303,9)
PreBST 67 80,6 (69,1-89,2) 38,8 (27,1-51,5) 58,1 (39,1-86,3)
PostBST 68 98,5 (92,1-100) 88,2 (78,1-94,8) 1965,0 (1180,1-3272,
0)
DTPa-HBV-IPV-090 Nouveau-nés avec un PreVacc 78 6,4 (2,1-14,3) 1,3 (0,0-6,9) 5,7 (5,1-6,4)
DTPa-HBV-IPV-103 faible poids à la
BST:090 naissance
PD3 79 93,7 (85,8-97,9) 83,5 (73,5-90,9) 444,1 (303,6-649,4)
PreBST 59 61,0 (47,4-73,5) 18,6 (9,7-30,9) 23,5 (15,7-35,3)
PostBST 62 88,7 (78,1-95,3) 85,5 (74,2-93,1) 1026,5 (536,6-1963,8
)
Nouveau-nés avec un PreVacc 82 8,5 (3,5-16,8) 0,0 (0,0-4,4) 5,6 (5,1-6,2)
poids élevé à la
naissance
PD3 79 94,9 (87,5-98,6) 83,5 (73,5-90,9) 576,4 (382,3-869,0)
PreBST 56 69,6 (55,9-81,2) 28,6 (17,3-42,2) 32,7 (21,6-49,4)
PostBST 57 96,5 (87,9-99,6) 86,0 (74,2-93,7) 1785,6 (1027,0-3104,
5)
PreVacc: titre d'anticorps avant vaccination
PD3: post-dose 3 (un mois après la primovaccination avec 3 doses d'Infanrix hexa)
PreBST: PreBooster (juste avant la vaccination de rappel par Infanrix hexa dans la deuxième année de vie)
PostBST: PostBooster (un mois après la vaccination de rappel par Infanrix hexa)
Dans une étude d'extension, au moins 95,7% des enfants étaient encore protégés contre les trois types de poliovirus et contre le PRP environ 2,5 à 3 ans après la vaccination de rappel.
Persistance de la réponse immunitaire
La persistance de la réponse immunitaire contre l'hépatite B après la primovaccination par Infanrix hexa ainsi que l'effet, quelques années plus tard, d'une vaccination de rappel monovalente par un vaccin contre l'hépatite B (Engerix-B) ont été examinés dans cinq études. Le tableau suivant indique les titres d'anticorps anti-HBs observés aux valeurs seuils de ≥10 mUI/mL et de ≥100 mUI/mL, en rapport avec le schéma de primovaccination utilisé avec Infanrix hexa y compris la première vaccination de rappel par Infanrix hexa dans la 2ème année de vie, jusqu'à l'administration d'Engerix-B. Dans les cas de forte exposition endémique ou individuelle à l'hépatite B, un titre d'anticorps anti-HBs ≥100 mUI/mL (valeur seuil) offre une protection plus fiable contre l'hépatite B qu'une plus faible valeur seuil d'anticorps anti-HBs.
Persistance de la réponse immunitaire et réponse à une dose de vaccin contre l'hépatite B après la primovaccination et la vaccination de rappel par Infanrix hexa:
Persistance Réponse au vaccin
de l'hépatite B
Etude Schéma de vaccinatio Temps depuis la ≥10 mUI/mL ≥100 mUI/mL ≥10 mUI/mL ≥100 mUI/mL
n dernière dose
d'Infanrix hexa
% (IC à 95%) % (IC à 95%) % (IC à 95%) % (IC à 95%)
112 (N=286) 3 doses avant l'âge Estimé à env. 3 ans 85,3 (80,6-89,2) 47,0 (41,1-53,0) 98,6 (96,5-99,6) 95,8 (92,8-97,8)
de 9 mois et rappel
entre 11 et 18 mois
111 (N=188) 2-4-6 mois et 3,6 ans 86,0 (80,2-90,7) 53,8 (46,3-61,1) 98,4 (95,4-99,7) 92,0 (87,2-95,5)
rappel entre 12 et
23 mois ou 3-4-5
mois et rappel
entre 12 et 23 mois
113 (N=284) 3 doses avant l'âge Estimé à env. 6 ans 72,2 (66,6-77,3) 30,6 (25,3-36,4) 98,9 (96,7-99,8) 95,8 (92,6-97,9)
de 9 mois et rappel
entre 11 et 18 mois
110 (N=187) 3-4-5 mois et 6,4 ans 78,0 (71,3-83,7) 33,9 (27,1-41,2) 98,9 (96,2-99,9) 93,6 (89,1-96,6)
rappel entre 12 et
18 mois
126 (N=95) 3-5 mois et rappel 10,7 ans 48,4 (38,0-58,9) 14,7 (8,3-23,5) 96,8 (91,0-99,3) 93,6 (86,6-97,6)
à l'âge de 11 mois
N = nombre de sujets
Aucune donnée sur la persistance à long terme des anticorps anti-VHB après la vaccination de nourrissons et d'enfants en bas âge selon un schéma de vaccination à l'âge de 2, 4 et 12 mois n'est disponible.
Dans deux des cinq études, la persistance des anticorps contre d'autres antigènes vaccinaux d'Infanrix hexa (D, T, aP, polio, Hib) jusqu'à l'administration d'une vaccination de rappel monovalente avec un vaccin contre l'hépatite B (Engerix-B) a également été examinée. Le tableau suivant indique l'évolution des anticorps observée en fonction du schéma de vaccination utilisé pour la primovaccination par Infanrix hexa y compris la première vaccination de rappel par Infanrix hexa dans la 2ème année de vie jusqu'à l'administration d'Engerix-B. Aucune donnée sur la persistance des anticorps anti-D, anti-T, anti-Pa, anti-polio et anti-Hib après l'administration d'Infanrix hexa selon un schéma de vaccination 2+1 n'est disponible.
Proportion de sujets avec des titres d'anticorps supérieurs à la valeur seuil après la primovaccination et la vaccination de rappel par Infanrix hexa:
Anticorps (valeur Enfants âgés de 4 à Enfants âgés de 7 à
seuil) 5 ans Schéma de 8 ans Schéma de
vaccination de vaccination de
2-4-6 mois et 3-4-5 mois et
vaccination de vaccination de
rappel à l'âge de rappel à l'âge de
12-23 mois (env. 12-18 mois (env.
3,6 ans après la 6,4 ans après la
dernière dose dernière dose
d'Infanrix hexa) d'Infanrix hexa)
N % N %
Anti-diphtérie (0,1 198 68,7 51 66,7
UI/mL)
Anti-tétanos (0,1 198 74,7 51 64,7
UI/mL)
Anti-PT (5 EL.U/mL) 197 25,4 161 32,3
Anti-HAF (5 EL.U/mL) 197 97,5 161 98,1
Anti-PRN (5 EL.U/mL) 198 90,9 162 87,0
Anti-polio type 1 185 95,7 145 91,0
(dilution au 1/8)
Anti-polio type 2 187 95,7 148 91,2
(dilution au 1/8)
Anti-polio type 3 174 97,7 144 97,2
(dilution au 1/8)
Anti-PRP (Hib) 198 98,0 193 99,5
(0,15 µg/mL)
N = nombre de sujets
Expériences post-commercialisation concernant l'efficacité clinique
L'efficacité du composant Hib d'Infanrix hexa a été étudiée dans une grande étude de surveillance post-commercialisation en Allemagne. Sur une période de 7 ans, l'efficacité des composants Hib de deux vaccins hexavalents, dont l'un était Infanrix hexa, était de 89,6% après une primovaccination complète et de 100% après une primovaccination complète avec rappel (indépendamment du vaccin Hib utilisé pour la primovaccination).
D'après une analyse de sensibilité conservatrice, si tous les cas d'infections à Haemophilus étaient inclus, y compris ceux pour lesquels un typage n'était pas connu ou n'avait pas été réalisé, l'effet protecteur s'élevait à 74,7% (IC à 95% 19,4%-94,6%) dans un groupe qui ne comprenait que des personnes incomplètement immunisées, c'est-à-dire un groupe ayant reçu la dose pendant la 2ème année, mais incomplètement immunisé. L'efficacité estimée du vaccin dans cette hypothèse était de 89,8% (IC à 95% 77,1%-95,4%) après une primovaccination complète et de 98,2% (IC à 95% 87,2%-99,7%) après une primovaccination complète avec rappel.
Depuis 2006, Infanrix hexa est le principal vaccin à composant Hib disponible en Italie. Le vaccin est administré aux âges de 3, 5 et 11 mois. La couverture vaccinale dépasse 95%. L'infection à Hib reste bien contrôlée, les rapports de 2006 à octobre 2011 ne signalent pas plus de trois cas confirmés d'infection à Hib par an chez des enfants italiens de moins de 5 ans.
L'analyse de tous les cas d'infections à Hib déclarés en Italie, indépendamment de l'âge, révèle un nombre annuel de 7 cas de Hib au maximum. Parallèlement à la régression des infections à Haemophilus influenzae de type b, on observe une augmentation relativement importante des infections invasives par des souches non encapsulées d'Haemophilus influenzae, dont la proportion était déjà de 68% dans les études de 2008/2009 portant sur l'Europe entière. Une augmentation absolue des souches non encapsulées de Haemophilus influenzae ne peut actuellement pas encore être confirmée de façon fiable, mais elle ne peut pas non plus être exclue.
Efficacité clinique
Voir sous "Pharmacodynamique" .
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