Pharmacocinétique

Absorption

Réserpine
La réserpine est rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques sont déjà mesurables 30 min après l'administration. La biodisponibilité systémique absolue est d'environ 50%.

Dihydralazine
La dihydralazine est rapidement absorbée après prise orale. Dans le plasma, elle circule principalement sous forme de dihydralazine apparente, c.-à-d. dihydralazine plus composés hydrazone issus du métabolisme de la dihydralazine. On trouve dans le plasma environ 10% de la dihydralazine sous forme d'hydralazine apparente.

Hydrochlorothiazide
L'absorption d'une dose orale d'hydrochlorothiazide est d'environ 60-80% et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5-3 heures. Les variations de l'absorption en fonction de la prise à jeun ou aux repas ont peu de signification sur le plan clinique. Aux doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est quasiment proportionnelle à la dose. L'administration itérative du médicament ne modifie pas la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.

Distribution

Réserpine
Le volume de distribution relatif de la réserpine se situe en moyenne à 9,1 ± 2,7 l/kg. Chez l'homme, la liaison de la réserpine aux protéines plasmatiques (albumine et lipoprotéines) dépasse 96%.

Dihydralazine
La liaison de la dihydralazine aux protéines plasmatiques est d'environ 90%.

Hydrochlorothiazide
Il se produit une accumulation de l'hydrochlorothiazide dans les érythrocytes. Dans la phase d'élimination, les concentrations érythrocytaires sont 3 à 9× supérieures aux concentrations plasmatiques. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 40 à 70%. On estime le volume de distribution dans la phase terminale de l'élimination à 3-6 l/kg (ou 210-420 l pour 70 kg de poids corporel).

Métabolisme

Réserpine
Le métabolisme de la réserpine s'effectue en partie dans les intestins et en partie dans le foie, les principaux métabolites sont le réserpate de méthyle et l'acide triméthoxybenzoïque.

Dihydralazine
La dihydralazine est en grande partie métabolisée. Les voies métaboliques comprennent des processus d'oxydation, la formation d'hydrazones et des réactions d'acétylation.
Le phénotype d'acétylation n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la dihydralazine.

Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est très peu métabolisé. Le seul métabolite retrouvé, à l'état de trace, est le 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfonamide.

Elimination

Réserpine
Après administration orale, la réserpine et ses métabolites sont éliminés du plasma en deux phases avec des demi-vies de 4,5 et 271 heures respectivement. La demi-vie d'élimination moyenne de la réserpine elle-même est de 33 heures. La clairance plasmatique totale moyenne est de 245 ml/min. Dans les 96 heures qui suivent l'administration orale, 8% de la dose sont retrouvés dans les urines, essentiellement sous forme de métabolites et 62% dans les fèces, surtout sous forme de réserpine inchangée.

Dihydralazine
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la dihydralazine apparente est de quelque 4 heures. La clairance plasmatique totale s'élève en moyenne à 1450 ml/min. Environ 46% seulement de la dose sont retrouvés dans les urines et les fèces, essentiellement sous forme de métabolites et en majeure partie dans les fèces, 24 heures après une administration orale. Environ 0,5% de la dose est retrouvé dans les urines sous forme de dihydralazine apparente.

Hydrochlorothiazide
L'élimination de l'hydrochlorothiazide s'effectue en deux phases, la demi-vie d'élimination initiale étant de 2 heures environ et la demi-vie terminale, d'environ 10 heures, à compter de la 10-12 e  heures. L'hydrochlorothiazide est éliminé presque exclusivement par les reins chez les patients ayant une fonction rénale normale. On retrouve en moyenne 50-75% d'une dose orale sous forme inchangée dans les urines, en l'espace de 72 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Personnes âgées, insuffisants rénaux et hépatiques
La clairance de l'hydrochlorothiazide est réduite de manière significative chez les patients âgés et les insuffisants rénaux, ce qui entraîne une nette augmentation des concentrations plasmatiques. La réduction de la clairance chez le patient âgé est vraisemblablement due à une détérioration de la fonction rénale. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas affectée en cas de cirrhose hépatique. On pourra administrer des doses plus faibles d'Adelphan-Esidrex aux patients âgés et aux patients souffrant d'insuffisance rénale, qu'aux adultes jeunes et normorénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Il peut se produire une accumulation de dihydralazine chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou hépatique. L'élimination de la réserpine est ralentie chez les insuffisants rénaux, mais l'élimination par les fèces est augmentée en compensation. La dose d'Adelphan-Esidrex et les intervalles posologiques devront donc être adaptés aux besoins thérapeutiques et à la tolérance du patient afin d'éviter les effets cumulatifs.