Propriétés/Effets

Code ATC
V04CD01
Mécanisme d’action
La métyrapone inhibe la synthèse des hormones corticosurrénales. La synthèse du cortisol et de la corticostérone est diminuée grâce à l’inhibition de la 11-bêta-hydroxylation enzymatique au niveau de la surrénale. La suppression du mécanisme puissant de rétrocontrôle (blocage) qu’exerce le cortisol entraîne une augmentation de la synthèse de l’hormone corticotrope (ACTH) par l’hypophyse. Une inhibition prolongée des processus enzymatiques à l’origine de la synthèse du cortisol et de la corticostérone a pour effet d’augmenter nettement la sécrétion corticosurrénale de leurs précurseurs immédiats, le 11-désoxycortisol et la désoxycorticostérone, qui n’ont qu’une faible action inhibitrice sur la libération d’ACTH; en conséquence, les taux plasmatiques de ces précurseurs augmentent, tout comme la concentration de leurs métabolites dans les urines. La présence de ces métabolites se vérifie aisément par le dosage dans les urines des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-OHCS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS). Métopirone est utilisée comme test diagnostique en raison de ces propriétés. La concentration plasmatique de 11-désoxycortisol et la concentration urinaire de 17-OHCS et de 17-CS sont mesurées en tant qu’indicateurs de la capacité de l’hypophyse à réagir par une sécrétion d’ACTH. Le test ne montre pas d’augmentation notable des glucocorticostéroïdes en cas de syndrome de Cushing dû à une insuffisance surrénalienne ou lors de la production ectopique d’ACTH (en raison d’une suppression hypophysaire) et en cas de carence en ACTH (lors d’une insuffisance surrénalienne secondaire). La métyrapone peut également bloquer la synthèse de l’aldostérone et entraîner de ce fait une légère natriurie.
L’activité de la métyrapone dépend de l’heure de son administration.
Pharmacodynamique
Voir "Mécanisme d’action" .
Efficacité clinique
Syndrome de Cushing
L’efficacité clinique de la métyrapone a été analysée dans une étude prospective internationale, à bras unique, en ouvert (PROMPT) à laquelle ont participé 50 adultes présentant un syndrome de Cushing de cause non maligne et qui n’ont pas pu bénéficier d’une opération. Les patients étaient envisagés pour l’étude lorsque trois valeurs de cortisol libre dans les urines (CLU) étaient supérieures d’au moins 50% à la limite supérieure de la normale (LSN). Le traitement a eu lieu sur 12 semaines. Les patients ont reçu une dose initiale de 750 mg ou de 1500 mg de métyrapone par voie orale selon le CLU, repartie en 3 ou 4 prises par jour, et cette dose pouvait être ajustée selon la réponse individuelle et la tolérance pendant la période de 12 semaines. Le critère principal d’évaluation était la normalisation du CLU moyen (moyenne de 3 CLU) à 12 semaines; ce critère a été atteint chez 23 patients sur 49 (46,9%) [IC à 95%: 33,7%-60,6%]. Le critère secondaire d’efficacité le plus important était la proportion de "répondeurs" (normalisation du CLU moyen ou réduction d’au moins 50% du CLU) à 12 semaines; ce critère a été atteint chez 39 patients sur 49 (79,6%). La réduction du CLU moyen a été très rapide, commençant dès la semaine 1: la réduction médiane du CLU moyen s’est élevée à -49% et a atteint −74% en semaine 12. Une partie des patients a continué le traitement dans le cadre d’une étude d’extension de 24 semaines et la proportion de répondeurs était similaire à celle observée pendant la première phase de l’étude de 12 semaines. La sécurité a été examinée chez 50 patients traités pendant la période de 12 semaines, ainsi que chez 41 patients qui ont poursuivi le traitement pendant la période d’extension.