OEMéd

Composition

Principe actif: verapamili hydrochloridum.
Excipients: Natrii chloridum, Aqua.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection: verapamili hydrochloridum 2,5 mg/ml corresp. 5 mg/2 ml.
Solution concentrée pour perfusion: verapamili hydrochloridum 2,5 mg/ml corresp. 50 mg/20 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Tachyarythmies, telles que tachycardie paroxystique supraventriculaire, fibrillation/flutter auriculaire à rythme ventriculaire rapide (sauf en cas de syndrome de WPW; voir «Mises en garde et précautions»), extrasystolie.
Prophylaxie et traitement des arythmies ectopiques (surtout des extrasystoles ventriculaires) dues à une ischémie myocardique.
Crises hypertensives.
Insuffisance coronarienne aiguë (spasmes coronariens).

Posologie/Mode d’emploi

Isoptin doit être administré en injection i.v. lente (environ 2 minutes) sous surveillance du patient, si possible sous contrôle électrocardiographique et de la tension artérielle.
Adultes: En cas de tachyarythmie ou de crise hypertensive: 5 mg (1 ampoule); au besoin, renouveler cette dose après 5–10 minutes.
Goutte-à-goutte pour maintenir l’effet thérapeutique: 5–10 mg/h dans une solution physiologique de NaCl, de glucose ou dans une solution analogue (pH 6,5), jusqu’à une dose totale moyenne de 100 mg/jour.
Nouveau-nés: 0,75–1 mg (= 0,3–0,4 ml); nourrissons: 0,75–2 mg (= 0,3–0,8 ml). En cas d’apparition de signes d’une insuffisance cardiaque due à la tachycardie (épuisement énergétique du myocarde), l’administration i.v. de vérapamil doit être précédée d’une digitalisation adéquate.
Enfants de 1 à 5 ans: 2–3 mg (= 0,8–1,2 ml); enfants de 6 à 14 ans: 2,5–5 mg (= 1–2 ml), selon l’âge et l’effet thérapeutique.
Perfusion intraveineuse en cas de crise hypertensive: commencer par 0,05–0,1 mg/kg/h puis, en cas d’effet insuffisant, augmenter cette dose à intervalles de 30–60 min jusqu’au double ou davantage (dose totale moyenne: 1,5 mg/kg/jour).

Contre-indications

Insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiovasculaire, infarctus compliqué récent (bradycardie, hypotension, insuffisance gauche), troubles conductionnels graves (bloc sino-auriculaire, bloc AV du 2ou 3degré) et maladie du noeud sinusal.
Hypersensibilité connue au vérapamil ou à l’un des excipients cités dans la composition.

Mises en garde et précautions

La prudence est de mise en présence d’un bloc AV du 1degré, d’une bradycardie (<50 batt./min), d’une hypotension (<90 mmHg syst.) ou d’une tachycardie ventriculaire. [En cas de tachycardie ventriculaire avec complexes QRS élargis (≥0,12 sec), qui est souvent prise à tort pour une tachycardie supraventriculaire, Isoptin peut entraîner une aggravation hémodynamique, voire une accélération critique de la fréquence.] Pas d’administration i.v. concomitante de bétabloquants.
En cas d’insuffisance coronarienne aiguë, l’administration parentérale ne doit avoir lieu que si l’indication a été formellement établie (exclusion d’un infarctus du myocarde) et sous étroite surveillance du patient.
Lors d’une fibrillation ou d’un flutter auriculaire coexistant avec un syndrome de préexcitation, par exemple le syndrome de Wolff-Parkinson-White, il y a risque de déclencher une tachycardie ventriculaire.

Interactions

Les études in vitro montrent que le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18 du cytochrome P-450. Le chlorhydrate de vérapamil est un inhibiteur de l’enzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P (Pgp).
Des interactions cliniquement significatives entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de vérapamil ont été observées avec les inhibiteurs du CYP3A4. Inversement, les inducteurs de l’enzyme CYP3A4 provoquent une diminution de la concentration plasmatique de vérapamil. C’est pourquoi les patients doivent être surveillés afin de détecter toute interaction médicamenteuse potentielle.

Traitement concomitant – Effet possible sur le vérapamil ou le médicament concomitant
Prazosine (non commercialisé en Suisse): Augmentation (~40%) de la Cde la prazosine sans effet sur la demi-vie; renforcement de l’effet hypotenseur.
Térazosine: Augmentation de l’ASC (~24%) et de la C(~25%) de la térazosine; renforcement de l’effet hypotenseur.

Anti-arythmiques
Flécaïnide: Effet minimal sur la clairance plasmatique du flécaïnide (<~10%); pas d’effet sur la clairance plasmatique du vérapamil.
Quinidine: Diminution de la clairance orale de la quinidine (~35%).
Un renforcement de la chute de pression sanguine est possible; chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, un oedème pulmonaire peut survenir.
Anti-arythmiques, inhibiteurs des récepteurs bêta (p.ex. propanolol, métoprolol), anesthésiants par inhalation: Renforcement indésirable des effets cardio-vasculaires, bloc AV de haut brade, forte diminution de la fréquence cardiaque, survenue d’une insuffisance cardiaque, renforcement de l’abaissement de la pression sanguine.

Anti-asthmatiques
Théophylline: Diminution de la clairance orale et systémique d’environ 20% (réduction plus limitée chez les fumeurs [11%]).

Anti-épileptiques
Carbamazépine: Augmentation de l’ASC de la carbamazépine (~46%) chez les patients atteints d’épilepsie partielle réfractaire.
Des augmentations de la concentration de carbamazépine peuvent provoquer des effets secondaires de la carbamazépine tels que diplopie, céphalées, ataxie ou vertiges.
Phénitoïne: L’effet hypotenseur peut être réduit.

Anti-dépresseurs
Imipramine: Augmentation de l’ASC de l’imipramine (~15%) (pas d’effet sur la concentration du métabolite actif désipramine).

Anti-diabétiques
Glyburide (non commercialisé en Suisse): Augmentation de la C(~28%) et de l’ASC (~26%) de la glyburide.

Anti-infectieux
Clarithromycine: Augmentation possible de la concentration de vérapamil.
Érythromycine: Augmentation possible de la concentration de vérapamil.
Rifampine: Diminution de l’ASC (~97%), de la C(~94%) et de la biodisponibilité orale (~92%).
Rifampicine, Télithromycine: L’effet hypotenseur peut être réduit.
Augmentation possible de la concentration de vérapamil.

Antinéoplasiques
Doxorubicine: L’administration simultanée de vérapamil oral et de doxorubicine, chez les patients atteints d’un carcinome du poumon à petites cellules, peut entraîner une augmentation de la demi-vie et de la Cde la doxorubicine (environ 89% et 61%). Chez les patients atteints de néoplasies avancées, le vérapamil administré en intraveineuse ne modifie pas la pharmacocinétique de la doxorubicine.

Barbituriques
Phénobarbital: Augmentation de la clairance orale du vérapamil (~5 fois).

Benzodiazépines et autres anxiolytiques
Buspirone: Augmentation de l’ASC du buspirone, de la Cd’environ ~3,4 fois.
Midazolam: Augmentation de l’ASC (~3 fois) et de la C(~2 fois).

Bêtabloquants
Métoprolol: Augmentation de l’ASC (~32,5%) et de la C(~41%) du métoprolol chez les patients atteints d’angine de poitrine.
Propanolol: Augmentation de l’ASC (~65%) et de la C(~94%) du propanolol chez les patients atteints d’angine de poitrine.

Glycosides cardiaques
Digitoxine: Diminution de la clairance totale (~27%) et de la clairance extra-rénale (~29%) de la digitoxine.
Digoxine: Sujets sains: Augmentation de la Cde la digoxine d’environ 45–53%, de la Cd’environ 42% et de l’ASC d’environ 52%.

Immunosuppresseurs
Cyclosporine: Augmentation de l’ASC, de la C, de la Cd’environ 45%.
Evérolimus: Augmentation de la concentration d’évérolimus (de la C2,3 fois, de l’ASC 3,5 fois).
Sirolimus: Augmentation possible de la concentration de sirolimus.
Tacrolimus: Augmentation possible de la concentration de tacrolimus.

Hypolipémiants
Atorvastatine: Augmentation possible de la concentration d’atorvastatine, augmentation du taux de vérapamil de ~42,8%.
Lovastatine (non commercialisé en Suisse): Augmentation possible de la concentration de lovastatine.
Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines): Augmentation de l’ASC (~2,6 fois), de la C(~4,6 fois).
Le traitement par des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase (par exemple simvastatine/atorvastatine/lovastatine) chez les patients prenant déjà du vérapamil doit commencer à la dose la plus faible possible, après quoi la dose peut être augmentée progressivement. Lorsqu’on doit administrer du vérapamil à un patient prenant déjà un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase, on doit diminuer la dose de statine puis établir à nouveau la dose optimale en fonction de la concentration de cholestérol sérique.
La fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas métabolisées par l’enzyme CYP3A4 et des interactions avec le vérapamil sont donc moins probables.

Agonistes du récepteur de la sérotonine
Almotriptan: Augmentation de l’ASC (~20%) de l’almotriptan, augmentation de la C(~24%).

Uricosuriques
Sulfinpyrazone: Augmentation de la clairance orale du vérapamil (~3 fois), diminution de la biodisponibilité (~60%).
L’effet hypotenseur peut être réduit.

Autres
Jus de pamplemousse: Augmentation de l’ASC du R-vérapamil (~49%) et du S-vérapamil (~37%); augmentation de la Cdu R-vérapamil (~75%) et du S-vérapamil (~51%) (la demi-vie d’élimination et la clairance rénale ne sont pas modifiées).
Pendant l’administration d’isoptine, il convient d’éviter de consommer les aliments et les boissons contenant du jus de pamplemousse. Le jus de pamplemousse peut augmenter la concentration plasmatique de chlorhydrate de vérapamil par inhibition de l’effet de premier passage.
Millepertuis: Diminution de l’ASC du R-vérapamil (~78%) et du S-vérapamil (~80%) avec diminution correspondante de la C.
Lithium: Diminution de l’effet du lithium, augmentation de sa neurotoxicité.
Colchicine: La colchicine est un substrat du CYP3A et de la pompe d’efflux glycoprotéine P (Pgp). Le vérapamil inhibe le CYP3A et la Pgp. Lors d’une administration concomitante de vérapamil et de colchicine, l’inhibition de la Pgp et/ou du CYP3A par le vérapamil peut entraîner une exposition accrue à la colchicine. Une administration concomitante de vérapamil et de colchicine n’est pas recommandée.

Autres interactions médicamenteuses et informations complémentaires
Antihypertenseurs, diurétiques, vasodilatateurs: Renforcement de l’effet anti-hypertenseur.
Substances anti-VIH: En raison du potentiel inhibiteur métabolique de quelques anti-VIH, comme le ritonavir, la concentration plasmatique du vérapamil peut être accrue. Il convient d’être prudent ou de réduire la dose de vérapamil.
Myorelaxants: Renforcement possible de l’activité par le chlorhydrate de vérapamil.
Acide acétylsalicylique: Renforcement de la tendance au saignement.
Cimétidine: Après une administration intraveineuse de vérapamil, la cimétidine réduit la clairance du vérapamil.
Éthanol (alcool): Ralentissement de la dégradation de l’éthanol et augmentation de la concentration plasmatique d’éthanol et donc renforcement de l’effet de l’alcool par le chlorhydrate de vérapamil.
L’administration intraveineuse de bétabloquants devrait être évitée pendant le traitement avec l’Isoptin (exception: médecine intensive).

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes pour l’utilisation de ce médicament chez les femmes enceintes.
Vérapamil franchit la barrière placentaire. Les concentrations plasmatiques mesurées dans la veine ombilicale représentent de 20 à 92% de celle du sang maternel.
Chez l’animal aucun effet tératogène n’a été établi. Une embryotoxicité est par contre apparue chez le rat exposé à la toxicité maternelle.
Vérapamil passe à faible dose dans le lait maternel (concentration dans le lait de près de 23% de la concentration plasmatique de la mère).
Pendant la grossesse et la période d’allaitement, le vérapamil ne doit pas être administré par voie intraveineuse. En cas d’indication impérative pendant la période d’allaitement, l’allaitement doit être interrompu pour la durée du traitement (voir aussi «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ce médicament peut, même lors d’un emploi correct, modifier la capacité de réaction de façon à altérer l’aptitude à participer activement à la circulation routière ou à manipuler une machine.
Ce risque est accru en cas de consommation de boissons alcooliques.

Effets indésirables

Les réactions allergiques suivantes sont occasionnellement apparues: érythème, prurit, urticaire, exanthème maculo-papuleux et érythromélalgie.
Quelques cas isolés d’oedème angioneurotique et de syndrome Stevens-Johnson ont été rapportés.
Chez les malades atteints d’une pneumopathie obstructive chronique, un bronchospasme aigu ou une brusque aggravation d’une hypertension pulmonaire peut se produire lors du traitement par les anticalciques, mais cela est rare.

Troubles endocriniens
Des baisses significatives de la tolérance au glucose sont rares.

Troubles du système nerveux
Certains cas de céphalées, nervosité, vertiges, ou torpeur, fatigue, sensations désagréables telles que des picotements, des engourdissements (paresthésie, neuropathie) et tremblements, rougeurs et bouffées de chaleur apparaissent occasionnellement.
Dans des cas isolés des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître (syndrome de Parkinson, choréoathétose, dystonie), symptômes qui, selon l’expérience acquise, régressent après l’interruption du traitement.

Troubles de l’audition
Rarement des sifflements d’oreilles (acouphènes) peuvent apparaître.
Vertige.

Troubles cardiaques
Certains effets cardiovasculaires du vérapamil peuvent occasionnellement sortir du cadre thérapeutique, surtout lors de doses élevées ou de lésions préexistantes:
Bradyarythmies telles que bradycardies sinusales, arrêt sinusal avec asystolie, bloc AV du 2ou de 3degré ou bradyarythmie en cas de fibrillation auriculaire, hypotension, développement ou aggravation d’une insuffisance cardiaque.
Du fait de la dilatation artériolaire locale, des oedèmes périphériques peuvent apparaître.
Chez les patients munis d’un stimulateur cardiaque, une augmentation du seuil de stimulation et de détection peut se produire sous vérapamil.
Des troubles orthostatiques peuvent éventuellement apparaître.
Dans des rares cas des symptômes comme des battements de coeur (palpitations) ou un rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ont été décrits lors du traitement avec l’hydrochloride vérapamil.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquemment, du fait du ralentissement du passage intestinal, apparaissent des nausées (rarement des vomissements), des lourdeurs d’estomac ou des constipations allant dans quelques cas isolés jusqu’à l’occlusion intestinale.
Maux de ventre et douleurs abdominales.

Troubles hépatiques et vésiculaires
D’autre part, une augmentation réversible des transaminases et/ou des phosphatases alcalines, expression probable d’une hépatite allergique, a été signalée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
De très rares cas des cas d’hémorragies sous-cutanées ou de la muqueuse sous forme de points et de taches (purpura) sont apparues. Des cas isolés de réactions cutanées ressemblant à un coup de soleil (photodermatite) ont été signalés.
Dans des cas extrêmement rares, un traitement prolongé peut provoquer une gingivite hyperplasique qui, elle aussi, régresse complètement après l’interruption du traitement.

Troubles du système musculo-squeléttique
Très rarement des myalgies, faiblesse musculaire ou des arthralgies peuvent se manifester.
Quelques aggravations d’une myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton et d’une dystrophie musculaire de Duchenne progressive avancée type Duchenne ont été rapportés.

Troubles du système reproductif et de la poitrine
Dans quelques cas très rares, une gynécomastie a été observée chez des patients âgés soumis à un traitement de longue durée; cet effet indésirable cède à l’arrêt du médicament. On a décrit des cas d’élévation du taux de prolactine ainsi que des cas isolés d’écoulement de lait (galactorrhée).
De rares cas d’impuissance ont été rapportés.
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, un cas unique de paralysie (tétraplégie) a été signalé en rapport avec l’administration concomitante de vérapamil et de colchicine. Ce cas pourrait être dû à un passage de la colchicine à travers la barrière hémato-encéphalique suite à une inhibition du CYP3A et de la Pgp par le vérapamil. Une administration concomitante de vérapamil et de colchicine n’est pas recommandée.

Surdosage

Principaux symptômes: Chute tensionnelle, parfois jusqu’à des valeurs non mesurables, état de choc, perte de connaissance; bloc AV du 1ou 2degré, souvent en tant que phénomène de Wenckebach avec ou sans rythme d’échappement; bloc AV du 3degré avec dissociation auriculo-ventriculaire complète, rythme d’échappement, asystole; bradycardie sinusale, arrêt sinusal. Des cas de décès suite à un surdosage se sont déjà produits.
Mesures générales: Manoeuvres usuelles de réanimation telles qu’elles sont appliquées dans les services de soins intensifs: massage cardiaque externe, respiration artificielle, défibrillation ou pose d’un stimulateur cardiaque.
Mesures spécifiques: Suppression des effets cardiodépresseurs, de l’hypotension artérielle et de la bradycardie.
Le calcium constitue l’antidote spécifique, p.ex. 10–20 ml d’une solution de gluconate de calcium à 10% i.v. (2,25 à 4,5 mmol); au besoin, répéter cette injection ou administrer la solution en perfusion continue (p.ex. 5 mmol/h).
Mesures supplémentaires: En cas de bloc du 2ou 3degré, de bradycardie sinusale ou d’asystole: atropine, isoprénaline, orciprénaline ou pose d’un stimulateur cardiaque.
En cas d’hypotension: dopamine, dobutamine ou noradrénaline.
Si l’insuffisance cardiaque persiste: dopamine, dobutamine; au besoin, nouvelle injection de calcium, ev. amrinone en combinaison avec isoprénaline.

Propriétés/Effets

Code ATC: C08DA01
L’anticalcique vérapamil inhibe l’influx transmembranaire d’ions calcium dans les cellules du myocarde et du muscle vasculaire. Il diminue directement le besoin en oxygène du myocarde en intervenant dans les processus métaboliques énergétiques des cellules du muscle cardiaque et, indirectement, en réduisant la postcharge.
Le blocage des canaux calciques au niveau du muscle lisse des coronaires se traduit par une amélioration de l’irrigation du myocarde, même dans les régions situées en aval de la sténose, et par la rémission des spasmes coronariens.
L’effet anticalcique cardioprotecteur du vérapamil prévient l’appauvrissement du myocarde en phosphates riches en énergie ainsi que les altérations fonctionnelles et structurales qui en résultent (nécroses cellulaires).
Le vérapamil exerce en outre un puissant effet antiarythmique, en particulier lors de tachycardies supraventriculaires. Il ralentit la conduction de l’excitation dans le noeud AV et permet ainsi, suivant le type d’arythmie, de rétablir le rythme sinusal et/ou de normaliser le rythme ventriculaire.
La diminution du tonus vasculaire prévient l’apparition de spasmes coronariens et abaisse les valeurs tensionnelles anormalement élevées.

Pharmacocinétique

Après l’administration d’une dose unique, la biodisponibilité est nettement plus élevée chez les patients atteints d’angine de poitrine ou de fibrillation auriculaire que chez les sujets sains (35% contre 24%).
Lors d’une administration répétée, la biodisponibilité du vérapamil augmente de 1,5 à 2 fois, sans doute en raison d’une saturation partielle des systèmes enzymatiques du foie. On suppose également que la prise d’une dose unique entraîne une augmentation passagère du débit sanguin hépatique. Dans quelques études, un allongement de la demi-vie d’élimination a été observé lors de l’administration répétée de vérapamil.

Distribution
Le volume de distribution (V) est en moyenne de 6 l/kg après administration intraveineuse.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 90%.
Passage dans le placenta: Le vérapamil franchit la barrière placentaire. Les taux plasmatiques mesurés dans la veine ombilicale représentent 20–92% de ceux de la mère.
Passage dans le lait maternel: Bien que le vérapamil pénètre dans le lait maternel, les concentrations sont trop faibles, aux doses thérapeutiques, pour avoir un effet pharmacologique notable chez le nourrisson.
Il n’existe pas de corrélation évidente entre l’effet thérapeutique et la concentration plasmatique en cas de maladie coronarienne et d’hypertension artérielle; seul le temps PQ est corrélé au taux plasmatique.

Métabolisme
Le vérapamil est presque entièrement métabolisé. Parmi les 12 métabolites identifiés, les principaux sont les amines primaires et secondaires ainsi que le norvérapamil.
En expérimentation animale, seul le norvérapamil s’est révélé pharmacologiquement actif, les autres métabolites étant inefficaces de ce point de vue.
Le vérapamil administré par voie orale est fortement métabolisé lors du premier passage, en particulier dans le foie.

Elimination
Le vérapamil et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale, dont seulement 3–4% sous forme inchangée; 50% de la dose administrée sont excrétés par les reins en 24 heures, 55–60% en 48 heures et 70% en 5 jours. Jusqu’à 16% sont excrétés dans les fèces.
Après administration intraveineuse ou orale, la demi-vie d’élimination plasmatique du vérapamil inchangé est de 3 à 7 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune modification des paramètres cinétiques n’a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale par rapport aux sujets sains.
Chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique, la biodisponibilité du vérapamil est nettement plus élevée et son élimination moins rapide que chez les individus présentant un foie intact.

Données précliniques

Aucun signe d’effet tératogène n’a été constaté après l’administration per os de vérapamil à des lapins (5 et 15 mg/kg PC) ou à des rats (15–60 mg/kg PC). Chez des rats, un effet embryotoxique (un taux d’absorption supérieur à la normale) n’a été observé qu’avec une dose quotidienne de niveau maternotoxique de 60 mg/kg PC au total.

Le potentiel mutagène et cancérigène
Des études in vitro et in vivo n’ont pas démontré l’action mutagène de vérapamil.
Une étude de longue durée chez le rat n’a pas démontré de potentiel cancérigène de vérapamil.

Remarques particulières

Cette solution pour injection est incompatible avec les solutions alcalines (p.ex. bicarbonate), car il peut se produire une précipitation du vérapamil.

Stabilité
N’utiliser le médicament que jusqu’à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

30485 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Abbott AG, 6341 Baar.

Mise à jour de l’information

Novembre 2009.