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Information professionnelle sur Sinemet®/Sinemet CR®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs:
Sinemet: carbidopum ut carbidopum monohydricum, levodopum.
Sinemet CR: carbidopum ut carbidopum monohydricum, levodopum.
Excipients:
Sinemet 25/250: color E 132, excipiens pro compresso.
Sinemet 25/250: color E 104, excipiens pro compresso.
Sinemet CR 25/100: color E 132, E 129, excipiens pro compresso.
Sinemet CR 50/200: color E 132, E 129, excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé Sinemet 25/250: 25 mg de carbidopa (cette masse correspond au carbidopa sous forme anhydre), lévodopa 250 mg
1 comprimé Sinemet 25/100: 25 mg de carbidopa (cette masse correspond au carbidopa sous forme anhydre), lévodopa 100 mg
1 comprimé Sinemet CR 25/100: 25 mg de carbidopa (cette masse correspond au carbidopa sous forme anhydre), lévodopa 100 mg dans une préparation à absorption retardée à base de polymère.
1 comprimé Sinemet CR 50/200: 50 mg de carbidopa (cette masse correspond au carbidopa sous forme anhydre), lévodopa 200 mg dans une préparation à absorption retardée à base de polymère.

Indications/Possibilités d’emploi

Sinemet:
Sinemet est indiqué dans le traitement du syndrome et de la maladie de Parkinson. Il est utile pour soulager de nombreux symptômes parkinsoniens, en particulier la rigidité et la bradykinésie. Sinemet est souvent utilisé avec succès dans le contrôle du tremblement, de la dysphagie, de la sialorrhée et des troubles posturaux associés au syndrome et à la maladie de Parkinson.
Lorsque la réponse thérapeutique à la lévodopa seule est irrégulière et que les symptômes parkinsoniens ne sont pas contrôlés de façon égale pendant la journée, Sinemet permet généralement de réduire les fluctuations de la réponse thérapeutique.
En diminuant certains effets secondaires produits par la lévodopa administrée seule, Sinemet procure à un plus grand nombre de patients un soulagement adéquat des symptômes de la maladie de Parkinson.
Sinemet CR:
·Maladie de Parkinson idiopathique et syndrome parkinsonien
·Syndrome parkinsonien postencéphalitique
·Réduction des phases «off» chez des patients traités auparavant avec d'autres associations à base de lévodopa et de carbidopa ou chez des patients traités avec de la lévodopa seule, qui ont présenté des fluctuations motrices caractérisées par des aggravations en fin de dose (phénomène de «wearing-off»), des dyskinésies liées aux doses maximales, des épisodes d'akinésie, ou des signes similaires de troubles moteurs de courte durée.
On ignore s'il est avantageux d'employer déjà dès le début la forme à absorption lente.
Sinemet ou Sinemet CR n'est pas indiqué pour le traitement des syndromes parkinsoniens d'origine médicamenteuse (cf. «Contre-indications»).

Posologie/Mode d’emploi

Sinemet:
La dose journalière optimale de Sinemet doit être soigneusement ajustée pour chaque patient, par une augmentation progressive et minutieuse de la dose et un réglage de l'intervalle entre les doses. Il existe deux formes «comprimés» de Sinemet: l'une contient de la carbidopa et de la lévodopa dans un rapport de 1 à 4 (Sinemet 25/100) et l'autre dans un rapport de 1 à 10 (Sinemet 25/250). Ces deux types de comprimés peuvent être administrés séparément ou simultanément, pour obtenir la posologie optimale souhaitée.
Des études montrent que l'enzyme périphérique dopa-décarboxylase est complètement inhibée (saturée) par la carbidopa, à des doses allant de 70 à 100 mg/jour. Les patients recevant des doses inférieures de carbidopa sont plus susceptibles d'éprouver des nausées et des vomissements.
Posologie
Il faut débuter le traitement par 1 comprimé de Sinemet 25/100.
La dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours au moyen de 1 comprimé de Sinemet 25/100, jusqu'à ce qu'un effet thérapeutique satisfaisant soit obtenu ou bien jusqu'à ce que la dose journalière atteigne un maximum de 4 comprimés de Sinemet 25/100. La dose journalière totale devrait être répartie et absorbée en 2 à 4 prises. Il convient de maintenir cette dose durant 1 à 2 mois.
Si davantage de lévodopa devait se révéler nécessaire, il faudrait alors augmenter prudemment les doses de Sinemet 25/100 à raison de 1 comprimé jusqu'à un maximum de 8 comprimés de Sinemet 25/100 par jour. Les patients prenant la dose maximum de Sinemet 25/100 par jour et nécessitant encore plus de lévodopa devraient être mis sous Sinemet 25/250.
Les comprimés ne conviennent pas pour le dosage de la demi-dose par partage. Le sillon de sécabilité est uniquement destiné au partage pour faciliter la prise.
Posologies particulières
Traitement d'enfants et d'adolescents: l'innocuité et l'efficacité de Sinemet n'ont pas été établies chez des patients de moins de 18 ans. L'emploi chez les patients de moins de 18 ans n'est par conséquent pas recommandé.
Sinemet CR:
Les comprimés de Sinemet CR doivent être avalés entiers avec de l'eau. Pour que leurs propriétés retard restent intactes, les comprimés ne doivent pas être divisés, mâchés ou broyés.
La dose optimale quotidienne doit être déterminée pour chaque patient par un ajustement soigneux de la dose.
Les patients doivent être suivis attentivement pendant la période d'ajustement de la dose, surtout par rapport à l'apparition ou à l'aggravation de nausées ou de mouvements involontaires tels que dyskinésies, chorée et dystonie.
L'administration de médicaments antiparkinsoniens standards, autres que la lévodopa seule, peut être poursuivie parallèlement à la prise de Sinemet CR mais leur posologie devra être adaptée en conséquence.
Dose initiale
Patients sans traitement préalable à la lévodopa
Sinemet CR 25/100 a été développé pour les patients au stade précoce de la maladie, n'ayant pas été traités dans le passé à la lévodopa, ou afin de permettre une hausse de la dose des patients recevant Sinemet CR 50/200. La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de Sinemet CR 25/100 deux fois par jour. Les patients nécessitant plus de lévodopa tolèrent en général très bien une dose de 1 à 4 comprimés de Sinemet CR 25/100 deux fois par jour.
Si nécessaire, la thérapie à la lévodopa peut également être instaurée avec Sinemet CR 50/200. La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de Sinemet CR 50/200 deux ou trois fois par jour. La dose initiale ne devrait pas dépasser 600 mg de lévodopa par jour ou l'intervalle entre deux doses ne devrait pas être inférieur à 6 heures.
Patients traités avec d'autres associations usuelles de lévodopa et d'inhibiteurs de la décarboxylase:
La dose journalière de Sinemet CR devrait comporter environ 10% de plus de lévodopa. En fonction de la réponse, il peut se révéler nécessaire de monter à un dosage fournissant jusqu'à 30% de plus de lévodopa par jour (cf. «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie»). L'intervalle entre les prises de Sinemet CR doit être de 4 à 8 heures pendant la journée.
Un schéma posologique pour l'instauration d'un traitement de Sinemet CR 50/200 est indiqué dans le tableau ci-dessous:

Lévodopa/Inhibiteur de la décarboxylase
Dose quotidienne totale de lévodopa (mg)

Sinemet CR 50/200
Schéma posologique

300 à 400

1 comprimé 2× par jour

500 à 600

1 comprimé 3× par jour

700 à 800

4 comprimés répartis sur la journée

900 à 1000

5 comprimés répartis sur la journée

Sinemet CR 25/100 peut si nécessaire faciliter la hausse de la posologie par paliers de 100 mg.
Patients traités par de la lévodopa uniquement
La lévodopa doit être interrompue au moins 8 heures avant le début du traitement avec Sinemet CR. Chez des patients avec une maladie d'intensité faible ou modérée, la dose initiale recommandée est de 1 comprimé de Sinemet CR 2 à 3 fois par jour.
Adaptation de la posologie
Suite à l'instauration du traitement, tant les doses que les intervalles entre les prises peuvent être augmentés ou diminués en fonction de la réponse thérapeutique. La plupart des patients peuvent être traités de manière adéquate avec 2 à 8 comprimés par jour. Des traitements avec des doses plus élevées (jusqu'à 12 comprimés par jour) et des intervalles plus courts (inférieurs à 4 heures) ont certes été prescrits mais ne sont habituellement pas recommandés.
Lorsque des doses de Sinemet CR sont prescrites à des intervalles inférieurs à 4 heures, ou lorsque les doses ne sont pas égales, il est recommandé de prescrire les doses les plus faibles le soir. Chez certains patients, le début de l'effet de la première dose matinale peut être retardé jusqu'à 1 heure par rapport à celle de Sinemet dans sa forme non retard.
Il est recommandé d'observer un intervalle d'au moins 3 jours entre les ajustements de la posologie.
Dose d'entretien
Etant donné que la maladie de Parkinson est progressive, une évaluation clinique périodique est recommandée; un ajustement de la dose de Sinemet CR peut se révéler nécessaire.
Si le patient ne répond pas de manière satisfaisante à Sinemet CR après une adaptation soigneuse du dosage, la reprise d'une forme non retard doit être envisagée.
Association avec d'autres médicaments antiparkinsoniens
Sinemet CR peut être administré en même temps que des agents anticholinergiques, des agonistes de la dopamine et de l'amantadine. Une adaptation de la posologie de Sinemet CR peut se révéler nécessaire lorsque ces substances sont données en plus du traitement de Sinemet CR.
Une dose de Sinemet 25/100 peut être administrée en plus de Sinemet CR chez certains patients souffrant d'une maladie à un stade avancé qui ont besoin d'un supplément de lévodopa pour une courte période pendant les heures de la journée.
Arrêt du traitement
Les patients devraient être suivis attentivement en cas de réduction rapide de la dose ou d'arrêt de Sinemet CR, particulièrement si le patient reçoit des neuroleptiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
Lors d'une anesthésie générale, le traitement de Sinemet CR peut être continué aussi longtemps que la prise per os de médicaments est autorisée. Si le traitement est momentanément interrompu, la dose habituelle devrait être prise dès que le patient est à nouveau en mesure de prendre un médicament par voie orale.
Posologies particulières
Traitement d'enfants et d'adolescents: l'innocuité et l'efficacité de Sinemet CR n'ont pas été établies chez des patients de moins de 18 ans. L'emploi chez les patients de moins de 18 ans n'est par conséquent pas recommandé.

Contre-indications

L'administration d'inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO) en même temps que Sinemet ou Sinemet CR est contre-indiquée. Il convient d'arrêter l'administration des inhibiteurs de la MAO deux semaines au moins avant de commencer le traitement par Sinemet ou Sinemet CR. Sinemet et Sinemet CR peuvent être administrés en même temps qu'un inhibiteur sélectif de la MAO de type B (p.ex. la sélégiline), conformément à la posologie prescrite dans l'information professionnelle relative à ce dernier (cf. «Interactions»).
Sinemet et Sinemet CR sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament et chez les patients souffrant d'un glaucome à angle fermé.
Du fait que la lévodopa peut activer un mélanome malin, Sinemet ou Sinemet CR ne doit pas être administré aux patients présentant des lésions cutanées suspectes dont la nature n'a pas été diagnostiquée, ni à ceux présentant un mélanome dans l'anamnèse.
Sinemet et Sinemet CR ne sont pas recommandés pour le traitement des réactions extra-pyramidales dues à des médicaments.

Mises en garde et précautions

Sinemet ou Sinemet CR doit être administré avec prudence aux patients atteints de maladies cardiovasculaires ou pulmonaires graves, d'asthme bronchique, de néphropathies, d'hépatopathies ou d'affections endocriniennes.
Il est indiqué d'administrer Sinemet et Sinemet CR comme la lévodopa avec prudence chez les patients présentant une anamnèse d'infarctus, des troubles du rythme cardiaque auriculaire, nodal, ou ventriculaire. En pareils cas, une surveillance particulièrement soigneuse de la fonction cardiaque sera nécessaire pendant l'adaptation de la posologie.
Lorsque des patients reçoivent de la lévodopa en monothérapie, celle-ci doit être arrêtée en tout cas 8 heures avant le début d'un traitement avec Sinemet ou Sinemet CR (en tout cas 12 heures avant le changement de traitement si de la lévodopa à libération retardée a été donnée).
Des dyskinésies peuvent survenir chez des patients traités auparavant avec de la lévodopa seule, vu que la carbidopa entraîne une plus grande entrée de lévodopa dans le cerveau, favorisant ainsi la formation de dopamine. L'apparition de telles dyskinésies peut nécessiter une réduction de la dose.
De même que la lévodopa, Sinemet ou Sinemet CR peut être responsable de l'apparition de mouvements involontaires et de troubles psychiques. Ces réactions sont attribuées à une augmentation de la dopamine cérébrale à la suite de l'administration de lévodopa. Une réduction de la dose peut alors être nécessaire pour supprimer ces effets. Tous les patients seront soigneusement suivis afin de détecter la survenue éventuelle de modifications de type psychique, d'états dépressifs avec tendances suicidaires ou d'autres troubles graves du comportement. Les patients avec une psychose en cours ou un antécédent de psychose devraient être traités avec précaution.
En cas d'arrêt subit d'un traitement anti-parkinsonien, on a décrit des syndromes rappelant le syndrome malin des neuroleptiques, avec rigidité musculaire, hyperthermie, troubles psychiques et augmentation du taux sérique de créatinine-phosphokinase. Il convient donc d'assurer une surveillance étroite en cas de réduction subite de la dose de l'association de carbidopa-lévodopa ou d'arrêt du traitement, surtout si le malade prend des neuroleptiques.
Des évaluations périodiques des valeurs sanguines et hépatiques et de la fonction cardiaque et rénale sont particulièrement indiquées lors d'un traitement prolongé.
Il convient d'être prudent lors de l'administration de substances psycho-actives conjointement à Sinemet ou Sinemet CR (cf. «Interactions»). Les patients présentant des convulsions dans leur anamnèse doivent être traités avec précautions.
Les patients souffrant d'un glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités avec précaution par Sinemet ou Sinemet CR, pourvu que la pression intra-oculaire soit bien contrôlée et que l'on surveille attentivement l'apparition de changements de la pression intraoculaire pendant le traitement.
La lévodopa est associée à une somnolence et à des périodes de sommeil bref apparaissant soudainement. Dans de très rares cas, une somnolence apparaissant soudainement a été rapportée durant des activités normales pendant la journée, parfois sans aucun signe avertisseur. Il faut en informer les patients et leur recommander la prudence lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines durant le traitement à la lévodopa. Les patients présentant une somnolence ou de brefs épisodes de sommeil apparaissant soudainement ne devraient ni conduire un véhicule ni utiliser des machines.
Comme la lévodopa, Sinemet ou Sinemet CR implique le risque d'hémorragies gastro-intestinales chez les patients ayant une anamnèse d'ulcère gastrique ou duodénal.
Au cas où il faudrait procéder à une anesthésie générale, le traitement par Sinemet ou Sinemet CR peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est capable d'absorber des boissons et des médicaments. Après interruption passagère de la médication, il faut administrer la dose journalière habituelle dès que le patient est à nouveau apte à prendre des médicaments.
Des études épidémiologiques ont montré que les patients parkinsoniens ont un risque doublé à sextuplé de développer un mélanome en comparaison avec la population générale. On ne sait pas si le risque accru est dû à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que par exemple les médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson.
En raison des faits susmentionnés, les patients et les prescripteurs doivent veiller à ce que des examens réguliers de dépistage du mélanome soient effectués au cours du traitement par Sinemet ou par Sinemet CR (toutes indications). Idéalement, des examens réguliers de la peau seront faits par un spécialiste (dermatologue).
Les patients doivent être surveillés régulièrement quant au développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les personnes qui s'occupent d'eux doivent être prévenus que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions (par exemple jeu pathologique, hypersexualité, libido accrue, dépenses/achats compulsifs, consommation compulsive/incontrôlée de nourriture) ont été rapportés chez des patients sous agonistes de la dopamine et/ou sous d'autres traitements dopaminergiques de la maladie de Parkinson. Si de tels symptômes se manifestent, le traitement doit être vérifié.
Sinemet CR contient le colorant azoïque rouge allura AC (E 129). Sinemet CR doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres inhibiteurs de prostaglandines.

Interactions

La prudence est de mise en cas d'association de Sinemet ou Sinemet CR aux médicaments suivants: une hypotension orthostatique symptomatique peut survenir lorsque Sinemet ou Sinemet CR a été ajouté au traitement de patients recevant certains médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi, au début du traitement par Sinemet ou Sinemet CR, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de l'antihypertenseur. Dans de rares cas, des effets secondaires consistant en hypertension et dyskinésie ont été signalés, dus à l'administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques et de préparations combinées carbidopa/lévodopa (chez des patients recevant des MAO, cf. «Contre-indications»).
Dans des études avec prise simultanée de sulfate ferrique ou gluconate ferrique, la disponibilité biologique de carbidopa et/ou lévodopa était abaissée.
Les antagonistes du récepteur D2 de la dopamine (p.ex. phénothiazines, butyrophénones et rispéridone) et l'isoniazide peuvent diminuer les effets thérapeutiques de la lévodopa. En outre, il a été rapporté que les bénéfices conférés par la lévodopa dans la maladie de Parkinson peuvent être annulés par la phénytoïne et la papavérine. Les patients prenant ces médicaments en même temps que Sinemet ou Sinemet CR devraient être soigneusement suivis, afin que l'on détecte une éventuelle diminution de l'effet thérapeutique.
L’administration de Sinemet ou Sinemet CR avec des substances qui entraînent une déplétion des stocks de la dopamine (p.ex. réserpine et tétrabénazine) ou avec d’autres médicaments qui entraînent une déplétion des stocks des monoamines, n’est pas recommandée.
L'administration simultanée de sélégiline et de carbidopa-lévodopa peut être associée à une hypotension orthostatique sévère, qui n'est toutefois pas associée uniquement à l'association de carbidopa-lévodopa.
L'administration postprandiale de Sinemet ou Sinemet CR peut augmenter légèrement le temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximale et prolonger aussi légèrement le temps de dégradation. Un régime riche en protéines peut altérer l'action de la lévodopa.

Grossesse/Allaitement

L'expérimentation animale a mis en évidence des résultats divers en fonction de l'espèce: les études chez le lapin ont montré des malformations viscérales et squelettiques avec la lévodopa, mais non avec la carbidopa. Des études chez le rat et la souris n'ont pas démontré de tératogénicité.
Il faut décider de cas en cas si un arrêt du traitement avec Sinemet ou Sinemet CR chez les femmes enceintes peut se justifier, car la sévérité de la maladie non traitée pourrait éventuellement mettre la vie de la patiente en danger.
Si un traitement avec Sinemet ou Sinemet CR est nécessaire pendant l'allaitement, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La réaction individuelle aux médicaments peut varier. Certains effets secondaires ayant été observés sous Sinemet/Sinemet CR peuvent influencer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Sinemet et Sinemet CR peuvent provoquer une somnolence et des périodes de sommeil bref. C'est pourquoi les patients concernés ne doivent pas conduire ou exercer d'autres activités pouvant les mettre en danger ou mette en danger d'autres personnes (p.ex. utiliser des machines).

Effets indésirables

Les effets secondaires survenant fréquemment avec Sinemet sont attribués à l'action centrale de la dopamine. Ils sont habituellement diminués par une réduction de la dose. Les effets observés le plus souvent sont des dyskinésies telles que mouvements choréiformes, dystoniques et autres mouvements involontaires ainsi que des nausées. Les trémulations musculaires et les blépharospasmes peuvent être considérés comme des signes précoces d'un surdosage relatif.
Lors d'essais cliniques contrôlés chez des patients présentant des troubles moteurs modérés à sévères, Sinemet CR n'a pas entraîné d'effets secondaires qui seraient attribuables uniquement à la formule à libération retardée. On a observé une incidence légèrement plus importante de dyskinésies avec Sinemet CR qu'avec Sinemet, les phases «off» réduites par Sinemet CR étant remplacées par des phases «on» prolongées, avec une apparition plus fréquente de dyskinésies.
L'effet indésirable le plus fréquemment signalé correspond à des dyskinésies (forme de mouvements involontaires anormaux).
Effets indésirables apparus dans le cadre d'études cliniques chez 1% ou plus des patients:

Effet indésirable

Sinemet CR
N= 491
%

Sinemet
N=524
%

Infections et infestations

Infections des voies urinaires

2,2

2,3

Infections des voies respiratoires supérieures

1,8

1,0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

1,2

1,1

Troubles psychiatriques

Dépression

2,2

1,3

Hallucinations

3,9

3,2

Confusion

3,7

2,3

Rêves anormaux

1,8

0,8

Insomnie

1,2

1,0

Troubles du système nerveux

Dyskinésie

16,5

12,2

Vertiges

2,9

2,3

Dystonie

1,8

0,8

Céphalées

2,0

1,9

Phénomène on-off

1,6

1,1

Paresthésies

0,8

1,1

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique

1,0

1,1

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

1,6

0,4

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

5,5

5,7

Vomissements

1,8

1,9

Sécheresse buccale

1,4

1,1

Diarrhée

1,2

0,6

Dyspepsie

0,6

1,1

Constipation

0,2

1,5

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Douleurs dorsales

1,6

0,6

Douleurs de l'épaule

1,0

0,6

Crampes musculaires

0,8

1,0

Troubles rénaux et urinaires

Fréquence urinaire

0,8

1,1

Troubles généraux

Douleurs thoraciques

1,0

0,8

D'autres effets indésirables sérieux sont les troubles mentaux y compris les idées paranoïdes et épisodes psychotiques, dépressions accompagnées ou non de tendances suicidaires; démence.
Les effets secondaires apparus dans le cadre d'études cliniques ou de rapports post-commercialisation sont les suivants:
Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes): Mélanome malin (voir sous «Contre-indications»)
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique et non-hémolytique, thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie.
Troubles psychiatriques: agitation, états anxieux, bruxisme, confusion mentale, démence, dépression accompagnée de tendances suicidaires ou non, perte de l'orientation, rêves étranges, euphorie, hallucinations, insomnie, épisodes psychotiques y compris hallucinations et idées paranoïdes.
Après la commercialisation, des cas de jeu pathologique (compulsif), de libido accrue, d'hypersexualité, de dépenses/achats compulsifs, de consommation compulsive/incontrôlée de nourriture ont été rapportés après l'utilisation d'agonistes de la dopamine et/ou d'autres traitements dopaminergiques et dans des rares cas aussi chez des patients sous lévodopa, y compris sous Sinemet ou Sinemet CR (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système nerveux: activation du syndrome de Horner, ataxie, épisodes bradycinétiques (phénomènes «on-off»), chorée, convulsions, baisse des capacités de réaction, vertiges, dyskinésies, dystonie, troubles extra-pyramidaux et de la locomotion, faiblesse, chutes, troubles de la marche, céphalées, tremblement des mains, insensibilité des membres, mouvements aigus dystoniques des yeux (crise oculogyre), paresthésie, stimulation, somnolence y compris, dans de très rares cas, somnolence diurne marquée et brefs épisodes de sommeil apparaissant soudainement, syncope, trismus.
Troubles oculaires: blépharospasme, vision floue, dilatation des pupilles, diplopie
Troubles cardiaques: troubles du rythme cardiaque, palpitations
Troubles vasculaires: flush, augmentation de la transpiration, hypertension artérielle, effets orthostatiques, y compris hypotension, phlébite.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: respiration anormale, dyspnée, enrouement.
Troubles gastro-intestinaux: goût amer, brûlures de la langue, constipation, salive foncée, développement d'ulcères duodénaux, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, dysphagie, flatulence, hémorragies gastro-intestinales, douleurs gastro-intestinales, hoquet, nausées, sialorrhée, vomissements.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: alopécie, angio-œdème, transpiration foncée, purpura de Henoch-Schönlein, augmentation de la transpiration, prurit, éruption cutanée, urticaire
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os: crampes musculaires, tressaillements musculaires
Troubles rénaux et urinaires: urine foncée, incontinence urinaire, rétention urinaire
Troubles des organes de reproduction et des seins: priapisme
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration: asthénie, douleurs pectorales, œdème, fatigue, malaise, syndrome malin des neuroleptiques (voir sous «Mises en garde et précautions»), faiblesse.
Investigations:
Prise de poids, perte de poids.
Les valeurs de laboratoire ayant été considérées comme hors norme étaient la créatinine, l'acide urique, la phosphatase alcaline, la SGOT (AST), la SGPT (ALT), la lactate déshydrogénase, la bilirubine, l'acide urique sanguin et le test de Coombs.
On a rapporté des baisses de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une hausse de la glycémie, de même que la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines.
Sous médicaments à base de carbidopa/lévodopa, la recherche de corps cétoniques dans les urines peut donner des résultats faussement positifs si l'on utilise des bandelettes pour la détermination de la cétonurie. Cette réaction ne disparaît pas à l'ébullition des échantillons d'urine. Lors de la recherche d'une glycosurie, des résultats faussement négatifs sont possibles si l'on utilise la méthode à la glucose-oxydase.

Surdosage

La prise en charge d'un surdosage aigu de Sinemet ou Sinemet CR est globalement la même que celle pour un surdosage aigu avec de la lévodopa; toutefois la pyridoxine n'est pas efficace pour contrecarrer les symptômes d'un surdosage de Sinemet ou Sinemet CR.
En cas de surdosage, des mesures d'aide générale devraient être envisagées, en même temps qu'un lavage gastrique immédiat si l'ingestion du médicament était récente. Une réhydratation i.v. devrait être appliquée avec de très grandes précautions et un apport adéquat en oxygène devrait être maintenu. Une surveillance électrocardiographique devrait être instituée et le patient sera suivi soigneusement quant à l'apparition d'éventuelles arythmies; un traitement antiarythmique approprié devrait être instauré si nécessaire. L'éventualité que le patient ait pris d'autres médicaments devrait être prise en considération. Jusqu'à présent, on ne dispose d'aucune expérience avec la dialyse, ce qui explique que son efficacité ne soit pas connue en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: N04BA02
Sinemet et Sinemet CR sont des associations pour le traitement de la maladie et du syndrome de Parkinson. Ils contiennent de la carbidopa, un inhibiteur périphérique de la décarboxylase, et la lévodopa, le précurseur métabolique de la dopamine. Sinemet CR est disponible sous forme de comprimés à libération retardée à base de polymère.
L'action de la lévodopa sur les symptômes de la maladie de Parkinson est à attribuer à la dopamine produite dans le cerveau. La lévodopa atténue les symptômes de la maladie de Parkinson en étant décarboxylée en dopamine dans le cerveau.
La carbidopa, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe seulement la décarboxylation extracérébrale de lévodopa, ce qui augmente la lévodopa disponible pour le transport dans le cerveau ainsi que son métabolisme ultérieur en dopamine. Cela permet normalement d'éviter l'administration de hautes doses de lévodopa à intervalles rapprochés. Un dosage plus faible permet essentiellement de diminuer les effets secondaires périphériques. La carbidopa empêche l'accélération connue du métabolisme périphérique de la lévodopa en dopamine, induite par la pyridoxine (vitamine B6).
Sinemet améliore l'effet thérapeutique général par comparaison avec la lévodopa. Sinemet induit des taux plasmatiques de lévodopa efficaces et durables à des posologies d'environ 80% inférieures à celles nécessaires avec la lévodopa seule.
Sinemet CR est particulièrement utile pour réduire les périodes «off» chez des patients traités préalablement avec une combinaison classique de lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase qui ont souffert de dyskinésies et de fluctuations motrices inattendues au moment où les pics de concentration plasmatique étaient atteints.
Des patients atteints de la maladie de Parkinson traités avec des préparations contenant de la lévodopa peuvent développer des fluctuations motrices caractérisées par une diminution en fin de dose, par des dyskinésies au moment des valeurs plamatiques maximales ou encore par une akinésie. Ce phénomène «on-off» est caractérisé par des variations imprévisibles allant de la mobilité à l'akinésie. Quoique le mécanisme à la base de ces fluctuations motrices ne soit pas parfaitement élucidé, il a été démontré qu'elles peuvent être atténuées par des traitements qui produisent des taux plasmatiques stables de lévodopa.
Lors d'essais cliniques, des patients avec des fluctuations motrices ont présenté moins de périodes «off» avec Sinemet CR qu'avec Sinemet.
Des évaluations globales de l'amélioration et des activités de la vie quotidienne chez des patients avec des phénomènes «on-off» - faites tant par les patients eux-mêmes que par leur médecin traitant - se sont révélées meilleures avec Sinemet CR qu'avec la forme non retard.

Pharmacocinétique

Sinemet: Après administration orale, la demi-vie de la carbidopa est d'environ 3 heures, et celle de la lévodopa d'environ 45 minutes. En cas d'administration simultanée de carbidopa et de lévodopa, la demi-vie de cette dernière substance est prolongée d'environ 1½ heure.
Sinemet CR: Les principes actifs sont libérés sur une période de 4 à 6 heures. Sous cette forme galénique, les fluctuations des taux plasmatiques de lévodopa sont moins fortes et le taux plasmatique maximal de lévodopa est de 60% plus faible qu'avec les autres formes commerciales de Sinemet.
Le temps moyen pour atteindre la concentration plasmatique maximale de lévodopa après administration de Sinemet CR est d'environ 2 heures, alors qu'il est 45 min avec le Sinemet.
L'influence de l'ingestion de nourriture sur la pharmacocinétique de Sinemet CR a été examinée chez 12 volontaires sains. Après l'absorption de nourriture, le pic plasmatique (Cmax) de la lévodopa était légèrement accru – d'environ 25% – et l'exposition (AUC) était augmentée d'environ 40% en comparaison avec les patients à jeun.
Métabolisme de la carbidopa: Après administration d'une dose orale de carbidopa radioactive, les taux maximaux dans le plasma sont atteints au bout de 2 à 4 heures chez des volontaires sains et au bout de 1½ à 5 heures chez des patients parkinsoniens.
Chez les volontaires sains, de même que chez les patients, l'excrétion s'effectue pour moitié par l'urine et pour moitié par les fèces. L'excrétion urinaire de la substance, sous forme inchangée, se maintient pendant les 7 premières heures et correspond à environ 35% de l'excrétion urinaire totale. Seuls des métabolites sont ensuite excrétés.
Métabolisme de la lévodopa: La lévodopa est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal et fortement métabolisée. Lorsque l'on donne à des patients parkinsoniens à jeun des doses tests isolées de lévodopa radioactive, des concentrations plasmatiques maximales de radioactivité sont atteintes en l'espace d'une demi-heure à deux heures et restent mesurables durant 4 à 6 heures. Aux taux plasmatiques maximum, environ 30% de la radioactivité provient des catécholamines, 15% de la dopamine et 10% de la dopa. La radioactivité apparaît rapidement dans l'urine, un tiers de la dose y apparaissant en l'espace de deux heures. 80 à 90% des métabolites urinaires sont des acides phénylcarboxyliques, notamment l'acide homovanillique. Sur 24 heures, 1 à 2% de la radioactivité est excrétée sous forme de dopamine et moins de 1% sous forme d'adrénaline, de noradrénaline ou de lévodopa inchangée.
La biodisponibilité de la lévodopa contenue dans Sinemet CR étant d'environ 70% de celle contenue dans Sinemet, la posologie quotidienne de la lévodopa sera habituellement plus élevée dans la forme à libération retardée que dans la forme galénique traditionnelle.
Chez des volontaires sains jeunes, la biodisponibilité absolue de la lévodopa après l'administration d'une dose unique de Sinemet CR se monte à environ 42%. Chez des volontaires sains âgés, des valeurs de l'ordre de 71 à 78% sont atteintes après administration tant unique que répétée.

Données précliniques

Nos propres données et des rapports de génotoxicité publiés laissent supposer des effets génotoxiques in vitro faibles des composantes de Sinemet, la carbidopa et la lévodopa, sur des bactéries et des cellules de mammifères, mais non dans des systèmes in vivo, et ne fournissent donc aucun indice d'un risque génotoxique pour l'homme.
Une étude à long terme sur la cancérogénicité d'une durée de 106 semaines chez des rats avec des associations de carbidopa et de lévodopa à des posologies de 10/20, 10/50 et 10/100 mg/kg/jour ainsi que des études de toxicité chronique n'ont montré aucun potentiel carcinogène.
Chez les souris et les lapins, la carbidopa n'a montré, à doses de 120 mg/kg/jour, aucun effet tératogène. La lévodopa a provoqué des malformations des parties molles et du squelette chez des lapins à des doses de 125 et de 250 mg/kg/jour, alors qu'une dose de 75 mg/kg/jour a été considérée comme NOEL; aucune toxicité sur la reproduction jusqu'à la dose de 250 mg/kg/jour n'a été observée chez des souris. Lorsque l'association de carbidopa et de lévodopa a été administrée à des doses de 100/500 mg/kg/jour (souris) et de 12,5/125 mg/kg/jour (rats), il n'a pas non plus été constaté de tératogénicité. Chez le lapin, des malformations des parties molles et du squelette, comparables à celles induites par la lévodopa seule, ont été observées.
L'administration d'associations de doses de carbidopa et de lévodopa de 10/20, 10/50 et 10/100 mg/kg/jour n'a eu aucune influence ni sur la fertilité totale, ni sur les capacités de reproduction de rats du sexe masculin et du sexe féminin, et n'a pas influencé la croissance ou la survie des nouveau-nés.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
On a observé valeurs de laboratoire pathologiques passagères, sans aucune manifestation cliniquement patente: augmentation du taux sanguin d'urée, de SGOT, de SGPT, de LDH, de bilirubine, de phosphatase alcaline.
On a rapporté des baisses de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une hausse de la glycémie, de même que la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines.
En règle générale, les taux sanguins d'urée, de créatinine et d'acide urique sont plus bas sous traitement par Sinemet ou Sinemet CR que sous traitement par la lévodopa. On a décrit, tant sous Sinemet ou Sinemet CR que sous la lévodopa en monothérapie, des tests de Coombs positifs; cependant, les anémies hémolytiques sont exceptionnelles.
Sous traitement par Sinemet ou Sinemet CR, la recherche de corps cétoniques dans les urines peut donner des résultats faussement positifs si l'on utilise des bandelettes pour la détermination de la cétonurie. Cette réaction ne disparaît pas à l'ébullition des échantillons d'urine. Lors de la recherche d'une glycosurie, des résultats faussement négatifs sont possibles si l'on utilise la méthode à la glucose-oxydase.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé après la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Sinemet CR comprimés: Conserver à 15-30 °C dans l'emballage d'origine.
Sinemet comprimés: Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
Tenir le médicament hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

38099, 50931 (Swissmedic).

Présentation

Sinemet:
Comprimés à 25/250 mg, avec l'inscription «654», avec sillon de sécabilité.
Emballages à 30 et 100 comprimés.
Comprimés à 25/100 mg, avec l'inscription «650», avec sillon de sécabilité.
Emballages à 30 et 100 comprimés.
Sinemet CR:
Comprimés à 25/100 mg, avec l'inscription «601»:
Emballages à 30 et 100 comprimés.
Comprimés à 50/200 mg, avec l'inscription «521»:
Emballages à 30 et 100 comprimés.
Catégorie de vente B

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.
IPC082013/MK0295B-CHE-2019-020267

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