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Information professionnelle sur Rifinah® 150:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Composition

Principes actifs: Rifampicinum, Isoniazidum.
Excipients: Color. E 127, Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 dragée contient 150 mg de rifampicinum, 100 mg d'isoniazidum.

Indications/Possibilités d’emploi

Toutes les formes de tuberculose, pulmonaires et extrapulmonaires, causées par des souches de Mycobacterium tuberculosis sensibles à la rifampicine et à l'isoniazide.
Avant le début d'un traitement, les possibilités d'utilisation de la préparation devraient être contrôlées au moyen de la dernière version des directives correspondantes des sociétés spécialisées, en particulier pour tenir compte du développement actuel de résistances.
Les directives sont p.ex. disponibles sur Internet sous
http://www.tbinfo.ch/ (recommandation conjointe de la Ligue pulmonaire suisse et de l'Office fédéral de la santé publique).
http://www.who.int/topics/tuberculosis/fr (Organisation mondiale de la santé, OMS) ou
http://www.stoptb.org/resources

Posologie/Mode d’emploi

Seuls les dosages standards pour les cas non compliqués seront indiqués ci-dessous, en présence de facteurs de complication (entre autres participation du système nerveux central, tuberculose disséminée, traitement répété, insuffisance hépatique et/ou rénale), il faut toujours tenir compte des informations les plus circonstanciées des dernières directives.
Posologie usuelle
Ce médicament doit se prendre à jeun (au moins ½ h avant ou 2 h après un repas).
Les patients de moins de 50 kg recevront 3 dragées 1× par jour.
Les patients de plus de 50 kg recevront 4 dragées 1× par jour.
Rifinah 150 peut être associé à d'autres antituberculeux (p.ex. à la phase initiale intensive, ou en attendant que la sensibilité du germe ait été précisée).
Posologies spéciales
Rifinah 150 n'est pas indiqué en pédiatrie.
Durée du traitement
Le traitement antituberculeux se subdivise en deux phases: une brève phase initiale intensive de deux mois, suivie d'une phase de quatre ou sept mois. La durée totale du traitement est fonction de l'association médicamenteuse choisie à la phase initiale.
Durée totale 9 mois
Phase initiale (2 mois): Rifinah 150, 3 ou 4 dragées par jour + év. éthambutol ou streptomycine.
D'après les recommandations actuelles (voir p.ex. la recommandation commune de la Ligue pulmonaire suisse et de l'Office fédéral de la santé publique) il faudrait utiliser au minimum 3 principes actifs dans la phase initiale mais le plus souvent on en utilise 4.
Avertissement:
Reprise du traitement après interruption
Quand le traitement, pour quelque raison que ce soit, y compris en raison d'une mauvaise compliance du patient, a été temporairement interrompu, les 2 composants rifampicine et isoniazide doivent être administrés séparément lors de la reprise du traitement, parce que la rifampicine doit alors être administrée à une posologie augmentant progressivement (voir «Effets indésirables» de la rifampicine). La posologie thérapeutique désirée doit être atteinte en 3-4 jours. Pendant cette période, la fonction rénale du patient doit être étroitement contrôlée. L'isoniazide doit être administré dès le premier jour à son dosage normal.
Phase d'entretien (7 mois): Rifinah 150, 3 ou 4 dragées par jour.
Durée totale 6 mois
Phase initiale (2 mois): Rifater, 3 à 6 dragées par jour (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide) + éthambutol ou streptomycine.
Phase d'entretien (4 mois): Rifinah 150, 3 ou 4 dragées par jour.

Contre-indications

Hypersensibilité avérée à l'égard de la rifampicine, de l'isoniazide ou de l'un des adjuvants, de même qu'anamnèse d'hépatite médicamenteuse; hépatopathie aiguë quelle qu'en soit l'étiologie; névrite périphérique, porphyrie.
Rifinah 150 ne doit pas être utilisé chez des patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml/min.
Lorsque le phénotype d'acétylation est connu, les patients avec capacité d'acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente doivent recevoir les deux composants séparément , de façon à faciliter l'ajustement de la dose d'isoniazide.
Traitement simultané avec voriconazole:
L'administration simultanée de voriconazole est contre-indiquée.
Traitement simultané avec des inhibiteurs de la protéase:
Le traitement simultané avec saquinavir/ritonavir est contre-indiqué.
Dans une étude expérimentale, le traitement simultané avec les 3 substances active rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. C'est pourquoi Rifinah 150 ne doit jamais être utilisé conjointement au saquinavir/ritonavir.
Traitement simultané avec halothane:
Si Rifinah 150 est administré conjointement à l'halothane, le potentiel d'hépatotoxicité est augmenté. C'est pourquoi le traitement simultané avec la rifampicine et l'halothane doit être évité.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Il faut immédiatement interrompre le traitement avec Rifinah 150 si des réactions aiguës sévères d'hypersensibilité surviennent (voir «Effets indésirables»), comme par exemple thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises asthmatiformes, état de choc ou insuffisance rénale (il s'agit d'effets secondaires que la rifampicine peut exceptionnellement provoquer). Les patients chez qui de telles complications surviennent ne doivent plus jamais être traités avec Rifinah.
Réactions immunologiques
Les patients doivent être prévenus de ne pas interrompre le traitement pour éviter les réactions immunologiques qui pourraient se produire avec des doses intermittentes (moins de 2 à 3 doses par semaine - voir «Effets indésirables»).
Interruption du traitement: Comme la reprise d'un traitement après une interruption ou une prise irrégulière de Rifinah peut entraîner de graves effets indésirables à cause de la rifampicine, il faudrait éviter autant que possible ces deux situations. Si une interruption du traitement est inévitable, il faudrait administrer les composants rifampicine, et isoniazide (INH) séparément lors de la reprise du traitement, car la rifampicine doit être dosée progressivement. On commence par exemple avec 150 mg de rifampicine le premier jour. Les doses thérapeutiques souhaitées devraient être atteintes au troisième ou au quatrième jour.
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères, telles que SJS/TEN (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell), AGEP (pustulose exanthémateuse aiguë généralisée) et DRESS (éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques), certains avec une issue fatale, ont été rapportés avec l'utilisation de l'isoniazide et de la rifampicine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement surveillés pour des réactions cutanées. Si des signes ou des symptômes de réactions médicamenteuses cutanées sévères se développent (par exemple éruption cutanée progressive souvent avec des cloques ou des lésions de la muqueuse), le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin. Il est important de noter que les premières manifestations d'hypersensibilité, tels que la fièvre, la lymphadénopathie ou des anomalies biologiques (y compris éosinophilie, anomalies du foie) peuvent être présents même si l'éruption n'est pas évidente. Rifinah 150 doit être définitivement arrêté si une étiologie alternative pour ces signes et ces symptômes ne peut être établie (voir la section «Effets indésirables»).
Hépatotoxicité
Chacun des deux principes actifs de Rifinah peut provoquer des troubles hépatiques, une inflammation ou des lésions graves du foie, dans des cas isolés avec issue fatale. En cas de prise concomitante des deux principes actifs (avec Rifinah), ces événements peuvent apparaître plus fréquemment. Les patients ne devraient recevoir du Rifinah qu'en cas de stricte nécessité, d'une manière extrêmement prudente et sous contrôle médical absolu. Chez ces patients, il convient de contrôler avec soin la fonction hépatique et de mesurer les taux de la transaminase sérique glutamopyruvique (SGPT) et de la transaminase sérique glutamooxalacétique (SGOT) avant le début du traitement, puis toutes les 2 à 4 semaines. Si des signes de lésion hépatocellulaire apparaissent, la prise de Rifinah 150 devrait être interrompue. Surtout les patients avec les facteurs de risque connus doivent être surveillés attentivement. Les facteurs de risque connus jusqu'à présent sont les suivants:
·L'âge (le risque est multiplié par quatre à partir de 35 ans, par 8 à partir de 50 ans par rapport à des patients plus jeunes)
·Une affection hépatique pré-existante
·La prise concomitante de médicaments hépatotoxiques
·Une insuffisance rénale
·La consommation quotidienne d'alcool/une consommation excessive d'alcool
·Une mauvaise alimentation
·Etre une femme noire ou latino-américaine
Dans des cas isolés, il peut survenir une hyperbilirubinémie suite à une compétition dans l'excrétion biliaire entre la bilirubine et la rifampicine (voir aussi «Effets indésirables»).
Une élévation isolée et modérée du taux de bilirubine et/ou des transaminases ne constitue pas en soi une indication pour interrompre le traitement, car après une première augmentation, ces valeurs se normalisent en général. Cependant les valeurs doivent être étroitement contrôlées. Une décision devrait donc seulement être prise après avoir fait des examens répétés, en tenant compte de l'évolution des taux et en relation avec l'état clinique du patient.
En cas d'apparition des premiers signes d'hépatite (tels que fatigue, faiblesse, malaise, manque d'appétit, nausées ou vomissements) voire de signes tardifs tels qu'ictère et décoloration des selles, les patients doivent immédiatement consulter leur médecin.
Coagulopathie
Une coagulopathie vitamine K-dépendante et des saignements sévères peuvent apparaître suite à la prise de rifampicine. Il est recommandé de surveiller la survenue d'une coagulopathie, particulièrement chez les patients à risque hémorragique. Le cas échéant, une supplémentation en vitamine K doit être envisagée (carence en vitamine K, hypothrombinémie).
Antibiotiques
Un traitement simultané de rifampicine et d'antibiotiques tels que la céfazoline (ou d'autres céphalosporines dotées d'une chaine methyl-thio-tetrazole) susceptibles de provoquer une coagulopathie vitamine K dépendante doit être évité. Cette association peut causer des troubles de coagulation sévères pouvant être fatals (particulièrement avec des dosages élevés) (voir «Interactions»).
Neuropathies périphériques et Vitamine B6
L'administration de pyridoxine (vitamine B6) peut prévenir ou faire régresser l'apparition de neuropathies provoquées par l'isoniazide, tout particulièrement chez les adolescents et les patients présentant une tendance aux neuropathies (par ex. diabète). La pyridoxine peut être administrée au dosage de 10 mg par jour dès le début du traitement.
Les patients malnutris ont également besoin d'un supplément en vitamine B6 car l'isoniazide à fortes doses peut créer une carence
Épilepsie
L'isoniazide peut provoquer des convulsions. Par conséquent, il faudra penser que chez les patients souffrant d'épilepsie les crises peuvent être plus fréquentes et une surveillance étroite est nécessaire.
Diabète
Rifinah 150 doit être administré avec prudence aux patients diabétiques car un contrôle correct du diabète peut s'avérer difficile. (voir «Interactions»).
Diarrhées sévères
L'apparition de diarrhées pendant ou après un traitement par Rifinah, surtout si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, peut être symptomatique d'une infection par Clostridium difficile. Sa forme à évolution la plus grave est la colite pseudomembraneuse.
En cas de diarrhées sévères, les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal sont contreindiqués.
Décoloration
De plus, la rifampicine peut provoquer une décoloration (jaune, orange, rouge, brune) des dents, de l'urine, des expectorations, de la transpiration, des larmes et par conséquent des lentilles de contact souples (de façon durable pour les lentilles).
Contraception
Pour prévenir la possibilité d'une grossesse pendant le traitement avec la rifampicine, des mesures contraceptives supplémentaires non hormonales doivent être appliquées (voir «Interactions»).
Alcool
Les patients traités avec Rifinah 150 doivent éviter l'alcool.
Examens de laboratoire
Au début du traitement, puis en cas de valeurs anormales, il faudrait contrôler régulièrement les taux d'enzymes hépatiques, la formule sanguine, le nombre de thrombocytes, la bilirubine et le taux sérique de créatinine. L'apparition d'une thrombocytopénie (avec ou sans purpura) est réversible pour autant que l'on interrompe le traitement dès l'apparition du purpura. Sinon, il faut s'attendre à des hémorragies cérébrales avec éventuelle issue fatale.

Interactions

La rifampicine est un inducteur très puissant du système cytochrome P450 et peut élever le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité. Les médicaments éliminés par cette voie métabolique ne peuvent être administrés avec Rifinah 150 que si leur concentration plasmatique ou leurs réactions cliniques/effets indésirables peuvent être contrôlés et la posologie adaptée en conséquence (voir «Interactions»).
L’administration simultanée des médicaments spécifiés ci-dessous avec Rifinah 150 est à éviter:
·bloqueurs des canaux calciques, antimycotiques azolés, (à part le fluconazole; l’administration simultanée de voriconazole est contre-indiquée), triazolam, midazolam, atovaquone, névirapine, simvastatine (voir «Interactions».
Interaction avec le métabolisme de substances endogènes
La rifampicine étant un inducteur enzymatique, le métabolisme de substrats endogènes tels que les hormones de la surrénale, la thyroxine et la vitamine D peut être augmenté.
Warfarine
En cas d’administration simultanée de warfarine et de Rifinah 150, la valeur d’INR doit être étroitement contrôlée durant le traitement par Rifinah 150 et durant les 2-3 semaines suivantes. La posologie de la warfarine est à ajuster en conséquence. Après le traitement par Rifinah 150, il existe un risque d’hémorragies graves si la posologie de la warfarine n’est pas adaptée en conséquence (voir «Interactions»).
Lors de l’administration simultanée de rifampicine et de linézolide, la Cmax et l’AUC du linézolide ont été diminués respectivement de 21% et de 32% chez des sujets sains (voir «Interactions»). La portée clinique de cette interaction n’est pas connue.
Interactions
La rifampicine est un inducteur très puissant du système cytochrome P450 et peut élever le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité. L'isoniazide inhibe le métabolisme de quelques médicaments, ce qui a pour conséquence des concentrations plasmatiques augmentées. En outre, certains médicaments, p.ex. la phénytoïne, la warfarine et la théophylline subissent des influences opposées de la rifampicine et de l'isoniazide. L'effet utile ne peut pas être évalué à l'avance et peut changer au cours du temps. Les médicaments qui sont métabolisés par l'enzyme CYP 450 ne peuvent être administrés avec Rifinah 150 que si leur concentration plasmatique et/ou leurs réactions cliniques/effets indésirables peuvent être contrôlés et la posologie adaptée en conséquence. Durant le traitement avec Rifinah 150, la surveillance doit être fréquente et se poursuivre en outre durant les 2-3 semaines qui suivent la fin du traitement. Les effets d'induction enzymatique de la rifampicine diminuent progressivement au cours des 2 semaines, ou plus, suivant la fin du traitement avec la rifampicine. Ce facteur doit être pris en compte si la posologie d'autres médicaments a été augmentée durant le traitement avec Rifinah 150.
Un traitement simultané de rifampicine et d'antibiotiques tels que la céfazoline (ou d'autres céphalosporines dotées d'une chaine methyl-thio-tetrazole) est susceptible de provoquer une coagulopathie vitamine K dépendante. Cette association doit donc être évitée en raison de troubles de coagulation sévères pouvant être fatals (particulièrement avec des dosages élevés) (voir «Mises en garde et précautions»).
La rifampicine est un inducteur enzymatique; elle accélère le métabolisme de divers médicaments et perturbe donc leur efficacité: anticonvulsivants (par ex. phénytoïne), anti-arythmiques (par ex. disopyramide, mexilétine, quinidine, propafénone, tocaïnide), antioestrogènes (par ex. tamoxifène, torémifène), antipsychotiques (p.ex. halopéridol), anticoagulants oraux (par ex. warfarine), antimycotiques (par ex. fluconazole, kétoconazole, itraconazole, capsofungine), barbituriques, bêta-bloquants, antagonistes calciques (par ex. diltiazem, nifédipine, vérapamil), chloramphénicol, clarithromycine, doxycycline, dapsone, fluoroquinolones, télithromycine, corticostéroïdes, glycosides cardiotoniques, losartan, clofibrate, contraceptifs hormonaux systémiques, oestrogènes, gestrinone, benzodiazépines (par ex. diazépam), substances apparentées aux benzodiazépines comme zopiclone et zolpidem, antidiabétiques oraux, cimétidine, lévothyroxine, analgésiques narcotiques, méthadone, progestine, quinine, ciclosporine, substances immunosuppressives (par ex. azathioprine, tacrolimus), irinotécan, praziquantel, antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 (par ex. ondansétron), statines métabolisées par les CYP3D4, riluzole, thiazolidinédiones (par ex. rosiglitazone), théophylline, antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, nortriptyline), virostatiques (p.ex. zidovudine, saquinavir, indinavir, éfavirenz, névirapine).
Autres interactions: énalapril (diminution de la concentration plasmatique de l'énalaprilate), mycophénolate (diminution possible de la concentration plasmatique d'acide mycophénolique AMP), interaction réciproque: diminution de la concentration d'atovaquone et augmentation de la rifampicine, diminution de la concentration plasmatique de kétoconazole et de rifampicine.
La posologie de ces médicaments doit éventuellement être adaptée lors d'une administration simultanée à la rifampicine.
Les patientes sous contraceptifs oraux doivent avoir recours à des méthodes non-hormonales de contraception.
Le diabète peut parfois être plus difficile à contrôler.
Augmentation du risque de lésions hépatiques lors de l'administration simultanée d'halothane, d'isoniazide, de kétoconazole; idem en cas d'alcoolisme chronique. L'administration concomitante de rifampicine et d'halothane doit être évitée.
Dans une étude expérimentale, le traitement simultané avec les 3 composés rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. C'est pourquoi Rifinah 150 ne doit jamais être utilisé conjointement avec le saquinavir/ritonavir.
Rifinah 150 et l'acide para-aminosalicylique (APS) doivent être pris à 4 heures d'intervalle au moins. Sinon, les concentrations normales de rifampicine dans le sang ne sont pas atteintes et les taux sériques et la demi-vie de l'INH peuvent être augmentés.
Des cas de troubles de la coordination et d'épisodes psychotiques ont été relatés lors de la prise concomitante d'isoniazide et de disulfirame, troubles provenant éventuellement d'une augmentation du métabolisme de la dopamine. La prise simultanée de ces substances est par conséquent à éviter.
Les antiacides, les opiacés et les anticholinergiques peuvent diminuer l'absorption de la rifampicine. Les doses journalières de rifampicine devraient être prises au moins 1 heure avant l'administration d'antiacides.
L'isoniazide inhibe le métabolisme de la phénytoïne, de la carbamazépine, de la primidone et de l'acide valproïque. La posologie de ces substances devra donc être éventuellement réduite.
Aliments: l'INH possédant des effets inhibiteurs de la MAO, des interactions avec les aliments contenant de la tyramine (fromages, vin rouge) sont possibles. La diamine-oxydase peut également être inhibée, et entraîner des réactions excessives (céphalées, sueurs, palpitations, flush, hypotension) lors de la consommation d'aliments contenant de l'histamine (par ex. le thon, les poissons tropicaux). Les aliments contenant de la tyramine et de l'histamine doivent être évités durant la prise de Rifinah 150.
L'effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été évalué au cours d'une étude menée chez 16 adultes sains de sexe masculin qui ont reçu 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2.5 jours, seul ou en association avec 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. En moyenne, la rifampicine a respectivement diminué la Cmax et l'AUC du linézolide de 21% (IC à 90%: 15-27) et de 32% (IC à 90%: 27-37). Le mécanisme de cette interaction et sa portée clinique ne sont pas connus (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Il a été montré qu'à fortes doses, la rifampicine peut être tératogène chez les rongeurs.
Chez les rats et les lapins, un effet embryocide a été rapporté après administration d'isoniazide durant la gestation.
Chez l'homme, on ne connaît pas l'effet de la rifampicine, seule ou en association avec d'autres tuberculostatiques, sur le fœtus. Il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. On sait cependant que la rifampicine passe la barrière placentaire et peut être détectée dans le sang du cordon ombilical. Par conséquent, il faudrait exclure une grossesse avant de commencer un traitement et éviter toute grossesse durant le traitement. Si la femme est déjà enceinte, Rifinah 150 ne devrait pas être utilisé, sauf en cas de nécessité absolue. Pendant les dernières semaines de grossesse, la rifampicine peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et l'enfant. Dans ce cas, un traitement à la vitamine K est parfois indiqué.
La rifampicine et l'isoniazide passent dans le lait maternel. Une femme qui prend Rifinah ne devrait pas allaiter son enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rifinah 150 peut entraver les capacités de concentration et de réactions et ainsi réduire l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous selon la classification MedDRA. La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée d'après les données disponibles.
Rifampicine
Infections et infestations
Très fréquents: grippe, composée d'épisodes de fièvre, frissons, maux de tête, étourdissements et douleurs osseuses, apparaît le plus souvent entre le 3ème et le 6ème mois. La fréquence de ce syndrome est variable, mais il peut se rencontrer chez plus de 50% des patients traités une fois par semaine par des doses de 25 mg/kg de rifampicine ou davantage.
Rare: colite pseudomembraneuse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
On a rapporté chez l'homme quelques cas de croissance accélérée des cancers du poumon sans prouver qu'elle était due à la substance.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytopénie (avec ou sans purpura), la plupart du temps avec un traitement intermittent. Elle est réversible pour autant que l'on interrompe le traitement dès l'apparition du purpura.
Occasionnels: leucopénie.
Rares: éosinophilie, anémie hémolytique, coagulation intravasculaire disséminée.
Très rare: agranulocytose.
Cas isolés: trouble de la coagulation vitamine K dépendant.
Affections du système immunitaire
Rare: anaphylaxie.
D'autres réactions de nature probablement allergique pouvant survenir avec un traitement intermittent incluent dyspnée, respiration haletante, hypotension, choc, œdèmes, anémie hémolytique et insuffisance rénale aiguë, le plus souvent suite à une nécrose tubulaire, év. nécrose corticale ou néphrite interstitielle aiguë.
Affections endocriniennes
Rares: perturbations du cycle menstruel lors de traitements antituberculeux de longue durée par la rifampicine.
Insuffisance surrénalienne chez les patients dont la fonction surrénale est diminuée.
La rifampicine et l'isoniazide peuvent influencer le métabolisme de la vitamine D. Les taux de calcium et de phosphate peuvent baisser, la sécrétion de la parathormone augmente.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: induction ou aggravation d'une porphyrie.
Fréquent: diminution de l'appétit.
Affections psychiatriques
Rares: psychoses.
Affections du système nerveux
Fréquents: fatigue, somnolence, céphalées, engourdissements et vertige.
Rares: ataxie et confusion.
Cas isolés: hémorragies cérébrales avec éventuelle issue fatale lorsque l'administration de la rifampicine a été poursuivie ou reprise après l'apparition de purpura.
Affections oculaires
Rare: conjonctivite exsudative.
Fréquence inconnue: décoloration des larmes.
Affections vasculaires
Rares: hypotension, état de choc, œdèmes et vascularite.
Cas isolés: saignement.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dyspnée, respiration haletante, voir aussi «Affections du système immunitaire».
Fréquence inconnue: expectoration décolorée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents:troubles gastro-intestinaux nausée, vomissement, météorisme, douleurs abdominales, inconfort abdominal.
Occasionnels: diarrhée.
Fréquence inconnue: décoloration dentaire (parfois permanente).
Affections hépato-biliaires
Rares: hépatite, ictère, hyperbilirubinémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: érythème facial et prurit avec ou sans éruption cutanée et rougeurs des yeux, qui sont de nature bénigne et autolimitée, et ne reposent vraisemblablement pas sur des réactions d'hypersensibilité.
Occasionnels: urticaire.
Rares: dermatite allergique, réactions pemphigoïdes, érythèmes multiformes, syndrome de Stevens Johnson (SJS), nécrolyses épidermiques toxiques (TEN).
Cas isolés: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir «Mises en garde et précautions»), rash, prurit.
Fréquence inconnue: pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rares: faiblesse musculaire et myopathie.
Cas isolés: douleurs osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: particulièrement en cas de traitement intermittent insuffisance rénale aiguë, le plus souvent suite à une nécrose tubulaire, év. nécrose corticale ou néphrite interstitielle aiguë (voir aussi «Affections du système immunitaire»).
La rifampicine peut mener à une coloration rougeâtre des sécrétions de l'organisme (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales:
Cas isolés: hémorragies Post partum, hémorragie foeto-maternelle.
Investigations
Très fréquents: augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques (jusqu'au 15%).
Fréquents: augmentation du taux de bilirubine, de l'aspartate aminotransférase et de l'alanine aminotransférase.
Au début, des taux de bilirubine sérique accrus de nature transitoire se manifestent ainsi qu'une activité accrue de la synthétase de l'acide δ-aminolévulinique.
Cas isolés: diminution de la pression sanguine, augmentation de la créatinine sanguine.
Isoniazide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Plusieurs anomalies hématologiques (éosinophilie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie) ont été rarement observées après la prise d'isoniazide.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques, syndrome rhumatismal, symptômes ressemblant à un lupus érythémateux.
Affections endocriniennes
Cas isolés: gynécomastie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: pellagre.
Affections psychiatriques
Rare: psychose toxique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: dans 20% des cas une polynévrite secondaire à la prise d'isoniazide sans adjonction de vitamine B6 (se manifestant par des paresthésies, une faiblesse musculaire, une abolition des réflexes ostéo-tendineux, des vertiges, une sensation d'engourdissement, des céphalées, etc.). La fréquence en est plus élevée chez les acétyleurs lents. D'autres réactions neurotoxiques, qui n'apparaissent normalement pas lors de posologies usuelles, sont: convulsions, encéphalopathie toxique, névrite et atrophie du nerf optique et troubles de la mémoire.
Affections vasculaires
Fréquence inconnue: vasculite.
Affections oculaires
Voir «système nerveux».
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausée, vomissement, gastralgies.
Rare: sécheresse de la bouche.
Très rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Une hépatite est rare lorsque le foie est intact. La fréquence augmente avec l'âge (0,8–1,9%) et en association à la rifampicine (2,7%). Des hépatites graves, à évolution parfois fatale, peuvent se présenter sous isoniazide, parfois même seulement après plusieurs mois de traitement. Prendre garde aux signes précurseurs d'une hépatite, tels que fatigue, faiblesse, anorexie nausée et vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées et acné,
Rares: syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dermatite exfoliative, pemphigoïde. Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), nécrose épidermique toxique (TEN).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Voir «système nerveux».
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: troubles de la miction.
Investigations
Très fréquents: augmentation des valeurs hépatiques (env. 10–20%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rare: fièvre.

Surdosage

Rifampicine
Peu de temps après la prise apparaissent des symptômes tels que nausée, vomissement, céphalées, douleurs abdominales, prurit et léthargie progressive; en cas d'hépatopathie grave, cela peut aller jusqu'à la perte de connaissance.
Une augmentation passagère des enzymes hépatiques et de la bilirubine est possible.
La peau, l'urine, la transpiration, la salive, les larmes ou les selles prennent une teinte brun-rouge ou orange, dont l'intensité est proportionnelle à la quantité absorbée.
Des oedèmes faciaux et périorbitaux ont été observés chez les enfants.
On rapporte quelques cas mortels d'hypotension, de tachycardie sinusale, d'arythmies ventriculaires, de convulsions et d'arrêt cardiaque.
En cas de surdosage grave, une hépatomégalie parfois accompagnée d'une sensibilité à la palpation peut apparaître quelques heures après l'administration; une jaunisse peut rapidement se manifester.
Une pathologie hépatique préexistante peut aggraver le cours de la maladie. Les autres fonctions corporelles restent en général inchangées.
Une hyperbilirubinémie peut rapidement se manifester en cas de surdosages graves. Les transaminases hépatiques peuvent être altérées surtout en cas de lésion hépatique préexistante.
Une action directe sur le système hématopoïétique, une perturbation de l'équilibre électrolytique ou acido-basique sont peu probables.
On a signalé des surdosages entraînant la mort après la prise de 14 à 60 g de rifampicine et n'entraînant pas la mort après la prise de 9 à 12 g de rifampicine chez des adultes.
Isoniazide
En cas de surdosage d'isoniazide, les symptômes apparaissent 30 minutes à 3 heures après l'administration. Les premiers signes du surdosage sont: nausée, vomissements, vertige, diction perturbée, vision trouble et hallucinations visuelles. En cas de surdosage massif, il faut s'attendre à un syndrome de détresse respiratoire et à une dépression du SNC qui évolue rapidement de la stupeur à un coma profond, ces deux phénomènes étant accompagnés de convulsions graves ne pouvant être traitées. Acidose métabolique sévère, acétonurie et hyperglycémie sont des modifications typiques des valeurs de laboratoire.
Mesures:
En cas d'intoxication au Rifinah 150, il faudrait pratiquer dès que possible un lavage gastrique, suivi de mesures d'assistance telles que le maintien de l'ouverture des voies respiratoires et le traitement des symptômes, par exemple administration de charbon actif, d'antiémétiques, dans les cas graves, hémodialyse ou dialyse péritonéale accompagnée de diurèse forcée au cas où l'hémodialyse ne soit pas disponible. Si l'on soupçonne un surdosage à l'isoniazide (INH), y compris chez les patients asymptomatiques, prendre en considération l'administration parentérale de pyridoxine. Les convulsions ne pouvant être contrôlées par la pyridoxine doivent être traitées par des anticonvulsivants. En cas d'acidose on devrait administrer du sodium bicarbonique.

Propriétés/Effets

Code ATC: J04AM02
Mécanismes d'action/pharmacodynamique
La rifampicine et l'isoniazide ont un effet bactéricide sur les organismes à multiplication rapide, extracellulaires surtout, mais aussi intracellulaires.
La rifampicine est également active contre les mycobactéries à multiplication lente et intermittente.
CMI (µg/ml) pour Mycobacterium tuberculosis

Rifampicine

Isoniazide

Middlebrook et Cohn 7H10 Agar

0,1-2

Löwenstein-Jensen Agar

0,02-0,2

4-32

La rifampicine bloque la RNA-polymérase DNA-dépendante des bactéries, mais pas des mammifères. Une résistance croisée n'a été observée qu'avec d'autres rifamycines.
L'isoniazide peut avoir un effet bactériostatique ou bactéricide, en fonction de sa concentration et de la sensibilité du germe. Le principal mécanisme d'action de l'isoniazide semble être l'inhibition de la synthèse de l'acide mycolique, avec comme résultat une disparition de la stabilité acide et une destruction de la membrane bactérienne.

Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques chez des sujets sains ont montré que la biodisponibilité des deux principes actifs de Rifinah 150 est comparable à celle de chacune des substances prises séparément.
Rifampicine
Absorption
La rifampicine est absorbée sans difficulté et presque à sa totalité dans le tube digestif.
Les concentrations sériques maximales varient considérablement d'une personne à l'autre. La concentration usuelle est de 4-32 µg/ml, 2-4 h après une prise unique de 10 mg/kg de poids corporel à jeun. La prise simultanée d'aliments entrave l'absorption.
Distribution
Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée à env. 80% aux protéines. La plus grande partie de la substance non liée se présente sous forme non ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et les liquides physiologiques (y compris le liquide céphalo-rachidien).
En cas d'inflammation des méninges, la concentration mesurée dans le liquide céphalo-rachidien atteint env. 10-20% du taux plasmatique momentané. La rifampicine traverse le placenta et est éliminée dans le lait maternel.
Métabolisme
Après l'absorption, la rifampicine est rapidement éliminée par la bile avant de suivre le cycle entérohépatique. Elle y est désacétylée, ce qui fait qu'après 6 heures, la totalité de la substance est trouvée sous cette forme. Ce métabolite est doué de la même activité antibactérienne. La réabsorption intestinale est diminuée par la désacétylation, ce qui facilite l'élimination.
Elimination
Chez le sujet en bonne santé, le temps de demi-vie sérique d'une dose unique de rifampicine est d'env. 3 h (600 mg) à 5 h (900 mg). L'administration répétée entraîne une diminution de 2-3 h du temps de demi-vie.
On retrouve dans l'urine jusqu'à 30% d'une dose, dont la moitié environ sous forme inchangée.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Pharmacocinétique chez les insuffisants rénaux: à condition que la fonction excrétrice du foie soit normale, les insuffisants rénaux ne nécessitent pas de réduction de la dose à moins de 600 mg/jour.
Pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques: chez l'insuffisant hépatique, les temps de demi-vie peuvent être plus longs. Une fonction hépatique très réduite peut dans certains cas nécessiter une diminution de la dose.
Pharmacocinétique chez les personnes âgées: chez les patients âgés, la clearance rénale est certainement diminuée, mais en raison de l'élimination intense par la voie hépatique, on mesure des taux plasmatiques comparables à ceux de jeunes patients.
Isoniazide
Absorption
L'isoniazide (INH) est bien absorbé par le tractus gastro-instestinal. Les pics de concentration plasmatique de 8 µg/ml env. sont mesurés 1 à 2 heures après l'administration orale d'une dose de 5 mg/kg poids corporel; ces pics s'abaissent jusqu'à 50% ou moins de la valeur maximale après 6 h.
Distribution
20-30% de l'isoniazide sont liés à des protéines plasmatiques.
Le volume de distribution est de 0.67±0.15 l/kg.
L'isoniazide diffuse facilement dans tous les liquides de l'organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural, ascite), tous les tissus, organes, sécrétions (sueur, salive, fèces). Sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien équivaut au 90-100% de la concentration plasmatique.
L'isoniazide passe la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.
Métabolisme
L'isoniazide est inactivé au niveau du foie par acétylation et déshydrogénation. La vitesse d'acétylation est déterminée génétiquement. Les Asiatiques sont dans l'ensemble des acétyleurs rapides, alors qu'environ 50% des Européens et des Noirs sont des acétyleurs lents.
Le temps de demi-élimination plasmatique est de 1.0-1.5 ou de 3-5 heures, selon le type d'acétyleur. Environ 20% des métabolites sont microbiologiquement actifs.
Elimination
50-70% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine en l'espace de 24 heures.
12 ou 27% d'INH non métabolisé se retrouvent dans l'urine des acétyleurs rapides ou lents, respectivement.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale: Chez les acétyleurs lents ayant une fonction rénale gravement perturbée, il peut se produire une certaine accumulation d'INH. Il est indiqué dans ces situations de contrôler la concentration sérique d'INH et d'en diminuer la dose le cas échéant.
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique: La demi-vie est prolongée dans l'insuffisance hépatique, ce qui fait qu'il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose pour éviter les effets indésirables.
Pharmacocinétique chez le vieillard: L'élimination n'est pas significativement diminuée chez le vieillard.

Données précliniques

Cancérogénicité
Rifampicine
Des souris blanches particulièrement sujettes aux hématomes ont reçu pendant 60 semaines des doses élevées. Elles ont été surveillées pendant 46 semaines supplémentaires au cours desquelles on a noté une fréquence accrue des hématomes.
Aucun signe de cancérogénicité n'a été noté chez les souris ou chez les rats dans les mêmes conditions expérimentales.
Il a été prouvé que la rifampicine possède in vitro une activité immunodépressive chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye, les lymphocytes humains et l'homme.
Mutagénicité
Aucune effet mutagène n'a pu être prouvé chez les bactéries, Drosophila melanogaster ou les souris; la rifampicine n'a provoqué aucune anomalie chromosomique des lymphocytes humains. On a cependant noté une multiplication des cassures chromosomique dans les cultures cellulaires de sang entier traitées par la rifampicine. On a observé une augmentation des anomalies chromosomiques in vitro dans les lymphocytes de patients traités avec l'association rifampicine/INH/pyrazinamide.
Toxicité de reproduction
La rifampicine s'est avérée embryotoxique chez les lapins et tératogène chez les rats et les souris.
Isoniazide
Cancérogénicité
On a rapporté que l'isoniazide provoquait des tumeurs pulmonaires chez certaines races de souris.

Remarques particulières

Interférence avec les examens de laboratoire
Rifampicine
Des concentrations thérapeutiques de rifampicine peuvent perturber les tests microbiologiques d'analyse standards de l'acide folique sérique et de la vitamine B12; c'est pourquoi il faudrait utiliser d'autres tests. On a observé une élévation transitoire de la bromosulfaléïne et de la bilirubine sérique. En se basant sur l'observation qu'une haute concentration de rifampicine inhibe la protéine de transport de l'anion organique (OATP 1) in vitro, il semble plausible que le Rifinah 150 puisse altérer l'excrétion biliaire de certains produits de contraste (par exemple le gadoxétate) utilisés pour représenter la vésicule biliaire. Ces tests doivent donc être effectués avant l'administration matinale de rifampicine. Des réactions croisées et des faux positifs des tests de screening urinaires pour les opiacés ont été rapportés lors de l'utilisation de la méthode KIMS.
Stabilité
Ce médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver Rifinah 150 à température ambiante (15-25 °C), au sec et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

38931 (Swissmedic).

Présentation

Rifinah 150 Dragées: 100 [A]

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.

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