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Information professionnelle sur Sabril®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Vigabatrin.
Excipients
Comprimés filmés: polyvinylpyrrolidone, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, hydroxypropylméthylcellulose, colorant: dioxyde de titane, polyéthylène glycol 8000.
Sachets: polyvinylpyrrolidone.

Indications/Possibilités d’emploi

Indications reconnues
Traitement complémentaire en association avec d'autres antiépileptiques en cas d'épilepsie résistante avec crises focales (partielles), lorsque toutes les associations thérapeutiques appropriées se sont avérées insuffisantes ou mal tolérées.
Possibilités d'emploi
En monothérapie lors de spasmes infantiles (syndrome de West).
Chez les enfants de moins de 9 ans, de même que chez les patients handicapés mentaux, il faudra tenir compte, en cas d'indication, que des pertes éventuellement irréversibles du champ visuel peuvent ne pas être reconnues ou seulement tardivement.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Sabril ne devrait être instauré que par un spécialiste en épileptologie, neurologie ou neurologie pédiatrique. Le suivi doit être assuré sous la surveillance d'un spécialiste en épileptologie, neurologie ou neurologie pédiatrique.
Posologie usuelle
Prise des comprimés pelliculés ou des sachets une ou deux fois par jour.
Si les crises ne s'améliorent pas de manière cliniquement significative après une durée thérapeutique appropriée, le traitement par le vigabatrin ne doit pas être poursuivi. Le vigabatrin devra être arrêté progressivement sous étroite surveillance médicale.
Chez l'adulte
En raison des effets indésirables possibles, le vigabatrin doit être introduit progressivement, en commençant par une dose initiale de 1 g par jour qui s'ajoute au traitement existant. Augmenter ensuite la dose quotidienne de 0,5 g par semaine, en fonction de l'efficacité et de la tolérance. L'efficacité maximale est obtenue avec des doses de 2-3 g/jour. La dose maximale recommandée est de 3 g/jour.
Instructions posologiques particulières
Prudence chez les patients âgés et les insuffisants rénaux, en particulier si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, étant donné que le vigabatrin est éliminé par voie rénale. Un ajustement de la dose ou de la fréquence d'administration doit être envisagé. Ces patients devront recevoir une posologie initiale plus faible. Ils sont susceptibles de répondre à une dose d'entretien plus faible et devront être surveillés soigneusement étant donné qu'on peut observer des effets indésirables tels qu'une sédation et un état confusionnel.
Enfants et adolescents
La dose initiale recommandée chez l'enfant est de 40 mg/kg/jour. Dose d'entretien recommandée en fonction du poids corporel:
10-15 kg pc: 1-2 compr. (sachets)/jour (0,5-1 g/jour).
15-30 kg pc: 2-3 compr. (sachets)/jour (1-1,5 g/jour).
30-50 kg pc: 3-6 compr. (sachets)/jour (1,5-3 g/jour).
>50 kg pc: 4-6 compr. (sachets)/jour (2-3 g/jour).
La dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée.
Enfants en bas âge
Monothérapie des spasmes infantiles (syndrome de West):
La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour. Cette posologie peut être ajustée si nécessaire en l'espace d'une semaine. Des posologies allant jusqu'à 150 mg/kg/jour ont été administrées en conservant une bonne tolérance.
Mode d'administration
Avaler les comprimés de Sabril avec un peu d'eau.
Les comprimés et le contenu des sachets peuvent être pris avant ou après les repas.
Dissoudre le contenu des sachets de Sabril dans une boisson juste au moment de leur absorption (p.ex. dans de l'eau, du jus de fruits ou du lait).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients. Epilepsie généralisée primaire, idiopathique.

Mises en garde et précautions

A l'exception du traitement des spasmes infantiles, Sabril ne devrait pas être utilisé en monothérapie.
Des anomalies du champ visuel ont été rapportées avec une prévalence élevée chez les patients traités par le vigabatrin (environ un tiers des patients). Ces anomalies se sont généralement manifestées après des mois voire des années de traitement par le vigabatrin. Une association possible du risque d'anomalie du champ visuel et de l'ampleur de l'exposition au vigabatrin, en fonction de la dose quotidienne (à partir de 1 g jusqu'à plus de 3 g) et de la durée de traitement a été démontrée dans une étude clinique ouverte. La revue systématique des participants aux études cliniques semble indiquer que le risque de développer une anomalie du champ visuel lors d'un traitement de longue durée est bas si le patient n'a pas présenté de problème après 3 ou 4 ans de traitement.
Le degré de rétrécissement du champ visuel peut être important, ce qui peut avoir des conséquences dramatiques pour le patient. La plupart des patients présentant des anomalies confirmées à la périmétrie étaient asymptomatiques. Cet effet indésirable ne peut donc être détecté de manière fiable que par la réalisation systématique d'une périmétrie, celle-ci n'étant généralement réalisable que chez les patients âgés de plus de 9 ans d'âge mental. Une méthode spécialement mise au point pour évaluer la vision périphérique chez l'enfant âgé de 3 ans et plus, basée sur les Potentiels évoqués visuels (PEV) spécifiques du champ visuel, est disponible sur demande auprès du distributeur. Cette méthode n'a pas, à l'heure actuelle, été validée pour la détection des anomalies du champ visuel imputables au vigabatrin. L'électrorétinographie peut être utile mais elle ne doit être utilisée que chez les adultes incapables de coopérer lors de la périmétrie ou chez les très jeunes enfants (voir «Anomalies du champ visuel»).
Les données disponibles suggèrent que les anomalies du champ visuel sont irréversibles, y compris après l'arrêt du traitement par le vigabatrin. Le vigabatrin ne doit donc être utilisé qu'après une évaluation rigoureuse des bénéfices et des risques par rapport aux alternatives thérapeutiques disponibles.
Si les crises ne s'améliorent pas de manière cliniquement significative après une durée thérapeutique appropriée, le traitement par le vigabatrin ne doit pas être poursuivi. Le vigabatrin devra être arrêté progressivement sous étroite surveillance médicale.
Le vigabatrin n'est pas recommandé chez les patients présentant une anomalie du champ visuel préexistante cliniquement significative.
Les patients devront subir un examen de dépistage systématique dès le début du traitement par le vigabatrin, puis à intervalles réguliers, afin de détecter d'éventuelles anomalies du champ visuel (voir «Anomalies du champ visuel»).
Anomalies du champ visuel: précautions chez les adultes
Selon les données disponibles, les anomalies du champ visuel se présentent généralement sous la forme d'un rétrécissement concentrique bilatéral du champ visuel, qui est généralement plus prononcé du côté nasal que temporal. Une amputation nasale annulaire est fréquemment observée dans le champ visuel central (dans une limite de 30 degrés d'excentricité). Les anomalies du champ visuel rapportées chez les patients traités par le vigabatrin ont cependant été d'intensité légère à sévère. Les cas sévères sont potentiellement invalidants. Ils peuvent se caractériser par une perte de la vision périphérique. La cécité a également été signalée dans des cas graves.
La plupart des patients qui présentent des anomalies confirmées à la périmétrie n'avaient pas auparavant spontanément remarqué de symptômes, y compris dans les cas où une anomalie sévère a été mise en évidence à la périmétrie. Les éléments disponibles semblent indiquer que les anomalies du champ visuel sont irréversibles, y compris après l'arrêt du traitement par le vigabatrin. Une aggravation des anomalies du champ visuel après arrêt du traitement ne peut pas être exclue.
Le regroupement des données issues des enquêtes de prévalence suggère qu'un tiers des patients traités par le vigabatrin présente des anomalies du champ visuel. Les hommes seraient plus à risque que les femmes.
Avant le début du traitement par le vigabatrin, tous les patients doivent être adressés à un ophtalmologiste pour une exploration du champ visuel.
Dans la mesure du possible, une exploration appropriée du champ visuel (périmétrie) à l'aide d'une méthode de périmétrie standard statique (Humphrey ou Octopus) ou cinétique (Goldmann) devra être réalisée avant la mise en route du traitement, puis après un, trois et six mois, puis tous les six mois après un résultat de test négatif. La périmétrie statique est la méthode de choix pour la détection des anomalies du champ visuel associées au vigabatrin.
L'électrorétinographie peut être utile mais elle ne doit être utilisée que chez les adultes incapables de coopérer lors de la périmétrie. Selon les données disponibles, il semble que les premières réponses du potentiel oscillatoire et du clignotement à 30 Hz qui apparaissent sur l'électrorétinogramme soient corrélées à des anomalies du champ visuel associées au vigabatrin. Ces réponses sont retardées et de plus faible amplitude que la normale. Ces modifications n'ont pas été observées chez les patients traités par le vigabatrin qui n'ont pas d'anomalies du champ visuel.
Le patient et/ou les proches doivent recevoir une information complète sur la fréquence et les conséquences du développement d'anomalies du champ visuel au cours du traitement par le vigabatrin. Il est recommandé aux patients de signaler l'apparition de tout nouveau problème ou symptôme visuel susceptible d'être associé à un rétrécissement du champ visuel.
Toute plainte au sujet de troubles visuels doit faire immédiatement l'objet d'examens ophtalmologiques du champ visuel au moyen d'appareils et d'une ophtalmoscopie en mydriase. Selon les résultats obtenus, il peut être nécessaire de préciser le diagnostic neuro-ophtalmologique (ERG, EOG). Si des pertes du champ visuel sont confirmées, Sabril ne peut continuer à être administré que si le bénéfice thérapeutique est clairement supérieur aux risques encourus. Dans le cas contraire, le vigabatrin doit être arrêté progressivement. En optant pour la poursuite du traitement, des contrôles périmétriques doivent être effectués à intervalles plus rapprochés afin d'identifier une progression de la maladie ou des perturbations affectant l'acuité visuelle.
Le vigabatrin ne doit pas être administré simultanément à d'autres médicaments rétinotoxiques.
Anomalies du champ visuel: précautions chez les enfants
La périmétrie peut rarement être effectuée chez l'enfant âgé de moins de 9 ans d'âge mental. Le risque du traitement doit être très soigneusement évalué par rapport au bénéfice attendu chez l'enfant. A l'heure actuelle, aucune méthode établie n'est disponible pour diagnostiquer ou exclure des anomalies du champ visuel chez les enfants chez lesquels une périmétrie standard ne peut pas être réalisée. L'électrorétinographie peut être utile mais elle ne doit être utilisée que chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Acuité visuelle
Les troubles de la rétine, une vision floue, une atrophie optique ou une névrite optique peuvent entraîner une diminution de l'acuité visuelle (voir la section «Effets indésirables»). L'acuité visuelle doit être évaluée lors des consultations ophtalmologiques.Troubles neurologiques et psychiatriques
Les patients traités par Sabril devront bénéficier d'une surveillance soigneuse afin de vérifier l'absence d'effets indésirables neurologiques, du fait des résultats observés dans les études animales (voir «Propriétés/Effets»). Les études cliniques n'ont montré chez 300 patients, traités pendant au moins 12 mois, aucun signe de neurotoxicité lié à Sabril.
Une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de Sabril en présence d'épilepsie myoclonique, car ce médicament peut provoquer une augmentation du nombre de crises.
Comme avec d'autres antiépileptiques, la fréquence des crises peut augmenter chez quelques patients, y compris l'état de mal épileptique, ou de nouveaux types de crises peuvent apparaître sous vigabatrin. Dans de rares cas, il peut se produire une nouvelle crise myoclonique ou l'aggravation d'une myoclonie (voir «Effets indésirables»).
Comme avec d'autres antiépileptiques, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner l'apparition de crises de rebond. De ce fait, il convient de réduire la posologie de façon progressive pendant 2 à 4 semaines, s'il doit être mis fin au traitement.
Le vigabatrin doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de psychose, de dépression ou de troubles du comportement. Des troubles psychiatriques (p.ex. agitation, dépression, troubles de l'idéation, réactions paranoïdes) ont été rapportés au cours du traitement par le vigabatrin. Ces effets sont apparus chez des patients avec ou sans antécédents psychiatriques et ont généralement été réversibles après diminution de la dose ou arrêt progressif du vigabatrin.
Des cas d'image anormale lors d'examens IRM du cerveau ont été rapportés, en particulier chez des nourrissons et des jeunes enfants traités pour des spasmes infantiles avec des doses élevées de vigabatrin. L'importance clinique de ces résultats est actuellement inconnue. En outre, des cas d'œdème intramyélinique (EMI) ont été signalés, notamment chez des nourrissons traités pour des spasmes infantiles (voir «Effets indésirables»).
Des mouvements anormaux, incluant dystonie, dyskinésie et hypertonie ont été rapportés chez des patients traités pour des spasmes infantiles. Le rapport bénéfice/risque du vigabatrin devrait être évalué sur une base individuelle pour chaque patient. Si de nouveaux troubles des mouvements se produisent pendant le traitement par vigabatrin, il faut envisager une réduction de dose ou un arrêt progressif du traitement.
De rares cas de symptômes d'encéphalopathie comme sédation prononcée, stupeur ou confusion associés à la présence non spécifique d'ondes lentes sur l'EEG ont été décrits peu après l'introduction du traitement par le vigabatrin. Les facteurs de risque de développement de ces réactions sont notamment l'administration d'une dose initiale plus élevée, une augmentation des doses plus rapide et/ou par paliers plus importants que recommandé, et une insuffisance rénale. Ces événements se sont révélés réversibles après diminution de la dose ou arrêt du vigabatrin (voir «Effets indésirables»).
Patients âgés et insuffisants rénaux: voir «Posologies spéciales».
Idées et comportement suicidaires
Idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients sous traitement antiépileptique dans différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées concernant des médicaments antiépileptiques contrôlées par placébo a aussi montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu (voir «Effets indésirables»).
Par conséquent, il faut surveiller les signes d'idées et de comportement suicidaires et considérer le traitement approprié. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés qu'ils doivent demander immédiatement un avis médical en cas d'apparition de signes d'idées ou de comportement suicidaires.
L'utilisation concomitante du vigabatrin avec clonazépam peut exacerber l'effet sédatif ou conduire au coma. La nécessité d'un traitement concomitant doit être sérieusement évaluée.

Interactions

Des interactions avec d'autres médicaments sont peu vraisemblables, étant donné que Sabril n'est pas métabolisé, n'est pas lié aux protéines plasmatiques et n'est pas inducteur des cytochromes P 450 hépatiques.
Lors d'administration simultanée avec le vigabatrin, une diminution de concentration plasmatique de phénytoïne a été rapportée lors de certaines études. Cette diminution variait en moyenne de 16 à 33%. Le mécanisme de cette interaction n'est pas encore élucidé, mais ne semble pas jouer dans la plupart des cas un rôle clinique.
Les concentrations plasmatiques de carbamazépine, de phénobarbital, de primidone et d'acide valproïque ont été également déterminées; il n'existait aucune interaction significative.
L'utilisation concomitante du vigabatrin avec clonazépam peut exacerber les effets sédatifs ou conduire au coma (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose pas d'études appropriées et contrôlées chez des femmes enceintes. Dans ces conditions, il convient d'administrer le médicament uniquement si les avantages potentiels dépassent le risque foetal.
Le risque d'anomalies congénitales est de 2 à 3 fois supérieur chez les enfants nés de mères traitées par un antiépileptique. Les anomalies le plus fréquemment rapportées sont des fentes labiales, des anomalies cardiovasculaires et des anomalies du tube neural.
Une polythérapie antiépileptique peut être associée à un plus grand risque de malformations congénitales qu'une monothérapie.
On dispose de données en provenance d'un nombre limité (n = 192) de grossesses au cours desquelles a eu lieu une exposition au vigabatrin. Des anomalies congénitales ont été observées dans 14,5% des cas. Il s'est agit dans 64,3% des cas de malformations graves. On a observé un avortement spontané lors de 10,9% des grossesses au cours desquelles a eu lieu une exposition au vigabatrin. Du fait du nombre réduit de données disponibles, de la maladie épileptique elle-même et de la prise concomitante d'autres antiépileptiques dans tous les cas rapportés, il est impossible de déterminer avec certitude si le vigabatrin comporte un risque accru de malformations pendant la grossesse.
Toute femme désirant être enceinte ou en âge de procréer doit recevoir des conseils adaptés. La nécessité d'un traitement antiépileptique doit être réévalué lorsqu'une grossesse est envisagée.
Si une grossesse survient en cours de traitement, le traitement antiépileptique ne doit pas être arrêté brutalement à cause du risque de rechute qui pourrait avoir des conséquences sérieuses pour la mère et l'enfant.
Les études animales ont montré des effets indésirables chez les fœtus (voir «Données précliniques – Toxicité sur la reproduction et tératogénicité»).
Allaitement
Le vigabatrin est excrété dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé au cours du traitement par le vigabatrin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sabril a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
En règle générale, les patients dont l'épilepsie n'est pas contrôlée ne sont pas à même de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines potentiellement dangereuses. Compte tenu du fait que des cas de somnolence ont été observés au cours des essais cliniques avec Sabril, les patients doivent être informés de ce risque lors de la mise en route du traitement.
Des anomalies du champ visuel susceptibles d'affecter de manière significative l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines ont été fréquemment rapportées en association avec Sabril. Les patients doivent être examinés afin de dépister d'éventuelles anomalies du champ visuel (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients qui conduisent, qui utilisent des machines ou qui effectuent des tâches dangereuses doivent être particulièrement prudents.

Effets indésirables

Le regroupement des données issues des enquêtes de prévalence suggère qu'un tiers des patients traités par le vigabatrin présente des anomalies du champ visuel (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables concernent généralement le système nerveux central, à type de sédation, somnolence, fatigue et troubles de la concentration. Chez l'enfant, en revanche, les cas d'excitation ou d'agitation sont fréquents. L'incidence de ces effets indésirables est généralement plus élevés au début du traitement et diminue ensuite.
Comme pour d'autres antiépileptiques, on peut observer sous Sabril un accroissement de la fréquence des crises convulsives, y compris de l'état de mal épileptique. Les patients souffrant de crises myocloniques y sont particulièrement sujets. Dans de rares cas se produit une nouvelle crise myoclonique ou l'aggravation d'une myoclonie présente.
Les effets indésirables, classés par fréquence, sont listés ci-dessous selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100; < 1/10), occasionnel (≥1/1000; < 1/100); rare (≥1/10000; < 1/1000), très rare (<1/10'000), pas connu (la fréquence ne peut pas être établie à partir d'études cliniques).
Affections hématologiques et du système lymphatique
·Fréquent: anémie.
Affections psychiatriques*
·Très fréquent: excitation et agitation chez les enfants (30%).
·Fréquent: agitation, agressivité, nervosité, irritabilité, dépression, troubles de l'idéation, réaction paranoïde, insomnie.
·Occasionnel: hypomanie, manie, psychose.
·Rare: tentative de suicide.
·Très rare: hallucinations.
Affections du système nerveux
·Très fréquent: somnolence.
·Fréquent: troubles du langage, céphalées, vertiges, paresthésies, troubles de l'attention et de la mémoire, troubles mentaux (troubles de la pensée), tremblements.
·Occasionnel: ataxie, trouble des mouvements, y compris dystonie, dyskinésie et hypertonie, seuls ou accompagnés d'anomalies de l'image de résonance magnétique nucléaire (voir «Mises en garde et précautions»).
·Rare: encéphalopathie**.
·Très rare: névrite optique.
·Des cas isolés d'image anormale lors d'examens IRM du cerveau, qui pourrait être révélatrice d'un œdème cytotoxique, ont été rapportés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Oedème intramyélinique (en particulier chez les nourrissons).
Affections oculaires
·Très fréquent: anomalie du champ visuel (33%; 1/3 des patients).
·Fréquent: vue trouble, diplopie, nystagmus.
·Rare: affections rétiniennes (principalement périphérique). Cette perte du champ visuel peut être grave, pouvant aller jusqu'à la vision tunnel ou la perte de vision.
·Très rare: névrite optique, atrophie du nerf optique.
Affections gastro-intestinales
·Fréquent: nausées, vomissements, douleur abdominale.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
·Fréquent: alopécie.
·Occasionnel: éruption.
·Rare: angio-œdème, urticaire.
Affections musculosquelettiques et systèmique
·Très fréquent: arthralgie.
Troubles généraux
·Très fréquent: somnolence, fatigue (27%).
·Fréquent: œdème, irritabilité.
Investigations
·Fréquent: prise de poids.
* On a observé sous vigabatrin des réactions psychiatriques. Elles sont apparues aussi bien chez des patients avec que sans antécédents psychiatriques, et elles étaient habituellement réversibles après réduction de la dose ou arrêt progressif. La dépression a constitué un effet indésirable psychiatrique fréquent du traitement à base de vigabatrin, mais elle n'a que rarement nécessité l'arrêt du traitement.
** De rares cas de symptômes d'encéphalopathie tels que sédation marquée, stupeur et confusion allant de pair avec un ralentissement non-spécifique de l'activité sur l'EEG, ont été décrits peu après l'introduction du traitement par le vigabatrin. Ces réactions se sont révélées réversibles après réduction de la dose ou arrêt de la médication.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosages de vigabatrin on été rapportés. Les quantités de substance ingérée étaient situées dans la plupart des cas entre 7,5 et 30 g; le surdosage est allé jusqu'à 90 g. Dans presque la moitié des cas, les patients avaient ingéré plusieurs médicaments. Les symptômes les plus fréquents étaient une somnolence ou un coma. Moins fréquemment cités étaient les symptômes suivants: vertiges, céphalées, psychoses, dépression respiratoire ou apnée, bradycardie, hypotension, agitation, irritabilité, confusion, comportement anormal et troubles du langage. Aucun des cas de surdosage n'a été mortel.
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Les mesures symptomatiques habituelles doivent être prises. Des mesures visant à éliminer le produit non encore absorbé doivent être envisagées. Une étude in vitro a montré que le vigabatrin n'est pas adsorbé de manière significative par le charbon actif. On ne connaît pas l'efficacité de l'hémodialyse pour le traitement d'un surdosage. Dans des cas isolés chez des patients insuffisants rénaux traités par des doses thérapeutiques de vigabatrin, l'hémodialyse a réduit les concentrations plasmatiques de vigabatrin de 40 à 60%.

Propriétés/Effets

Code ATC
N03AG04
Mécanisme d'action
Sabril est un antiépileptique qui présente un mécanisme d'action connu. Sabril inhibe la GABA-transaminase de façon sélective et irréversible et entraîne ainsi une élévation de la concentration de GABA (acide gamma-aminobutyrique), le neurotransmetteur cérébral inhibiteur le plus important. La GABA-transaminase est responsable de la dégradation du GABA.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Sabril constitue un traitement complémentaire efficace chez les patients dont l'épilepsie répond de façon insuffisante aux antiépileptiques classiques. Des études cliniques contrôlées au long cours ont montré que l'efficacité est particulièrement marquée dans les épilepsies partielles.

Pharmacocinétique

Le vigabatrin est hydrosoluble.
Absorption
Rapide et vraisemblablement complète (Cmax = 25,3 ± 6,3 µg/ml, Tmax = 1,6 ± 0,74 h), indépendante de la prise de nourriture.
Distribution
Volume de distribution: légèrement supérieur à la teneur totale en eau de l'organisme (Vd = 1,18 ± 0,21 l/kg). Les concentrations dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien présentent une relation linéaire avec la dose (pour la gamme des doses recommandées). Les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien correspondent à environ 10% des concentrations plasmatiques. Absence de liaison aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
On n'a pas identifié de métabolite.
Élimination
Demi-vie plasmatique: 5 à 8 heures. Environ 60 à 80% d'une dose unique administrée par voie orale sont éliminés en 24 heures sous une forme inchangée dans les urines.
On n'a pas pu mettre en évidence de corrélation directe entre les concentrations plasmatiques et l'efficacité. Ce résultat peut être expliqué par le mécanisme d'action: la durée de l'action dépend de la néosynthèse de la GABA-transaminase, une enzyme, et non pas des concentrations plasmatiques du principe actif.
Absence d'induction de l'enzyme cytochrome P 450 dans le foie.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Voir «Instructions posologiques particulières».
Patients âgés
Voir «Instructions posologiques particulières».
Enfants et adolescents
Les enfants semblent avoir besoin de posologies relativement plus élevées que les adultes (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Dans les études animales chez le rat, la souris, le chien et le singe, le vigabatrin n'a pas présenté d'effets indésirables hépatiques, rénaux, pulmonaires, cardiaques et gastro-intestinaux. On a observé à une posologie de 30-50 mg/kg/jour une microvacuolisation de la substance cérébrale blanche chez le rat, la souris et le chien. Ces lésions étaient minimes ou peu nettes chez le singe. Elles étaient dues à la formation de fentes au niveau des gaines de myéline externes, une anomalie caractéristique d'un oedème intramyélinique.
L'oedème intramyélinique était réversible après l'arrêt du traitement chez le rat et le chien et évoluait histologiquement vers une régression lors de la poursuite du traitement. Chez les rongeurs, on a toutefois observé des anomalies résiduelles minimes, à savoir un gonflement des axones et la présence de corps amyloïdes. Une étude électrophysiologique chez le chien a montré que l'oedème intramyélinique s'associe à une latence accrue des potentiels somato-sensoriels évoqués, perturbations réversibles après l'arrêt du traitement. Chez l'homme, on ne dispose pas de signes indiquant des oedèmes intramyéliniques. L'absence d'effets indésirables neurologiques significatifs a pu être confirmée par différentes méthodes: potentiels évoqués, tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique, études du liquide céphalorachidien et, chez un petit nombre de patients, étude neuropathologique de prélèvements cérébraux.
Une rétinotoxicité liée au vigabatrin a été observée chez les rats albinos, mais pas chez les rats pigmentés, les chiens ou les singes. Les modifications rétiniennes des rats albinos étaient caractérisées par une désorganisation focale ou multifocale de la couche nucléaire externe avec déplacements des noyaux dans la zone des cellules à cônes et bâtonnets. Les autres couches de la rétine n'étaient pas touchées. Ces lésions sont apparues à la posologie de 300 mg/kg/jour chez 80 à 100% des animaux. Les caractéristiques histologiques de ces lésions étaient semblables à celles observées chez des rats albinos après une exposition excessive à la lumière. De telles modifications rétiniennes peuvent toutefois aussi résulter d'un effet direct induit par le médicament.
On a observé chez le rat, mais pas chez l'homme, après un traitement par le vigabatrin à doses élevées, des modifications des protéines dans le liquide céphalo-rachidien.
Mutagénicité
Les études n'ont mis en évidence aucun effet mutagène.
Carcinogénicité
Sabril n'a pas exercé d'activité carcinogène chez le rat et la souris et n'a eu aucune action sur l'espérance de vie.
Toxicité sur la reproduction
Les études chez l'animal ont montré que le vigabatrin n'a pas d'effet délétère sur la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez des rats traités par des doses orales allant jusqu'à 150 mg/kg (3 fois la dose humaine). Chez le lapin, une faible incidence des fentes palatines a été observée à des doses orales comprises entre 150 (2%) et 200 (9%) mg/kg (3-4 fois la dose humaine). Ces doses plus élevées étaient aussi toxiques pour les mères, au vu de la perte de poids et de la diminution de la prise de nourriture. Une diminution du poids corporel et des malformations squelettiques variées ont été observées chez les fœtus de souris ayant reçu une dose unique de 300 mg/kg de vigabatrin en injection ip (6 fois la dose humaine). Des effets supplémentaires sur l'embryon, tels que augmentation de la résorption et incidence d'hernie ombilicale (2%) ont été observés après l'administration d'une dose unique de 450 mg/kg en injection ip (9 fois la dose humaine). La dose de 600 mg/kg en injection ip a été observée comme étant létale pour la mère.

Remarques particulières

Incompatibilités
---
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les examens de laboratoire ont montré que Sabril ne présente pas de toxicité hématologique, rénale ou hépatique. Le vigabatrin peut entraîner une baisse de l'activité plasmatique de l'alanine-aminotransférase (ALAT) et, dans une moindre mesure, de l'aspartate-aminotransférase (ASAT). La variation de la diminution de l'ALAT s'est située entre 30 et 100%. Ces tests hépatiques peuvent donc ne pas être fiables du point de vue quantitatif chez les patients traités par le vigabatrin.
Le vigabatrin peut entraîner une augmentation des taux d'acides aminés dans les urines pouvant se traduire par des faux positifs lors des examens de dépistage de certaines affections métaboliques génétiques rares (par exemple acidurie alpha-aminoadipique).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les comprimés pelliculés et les sachets à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

50043, 51064 (Swissmedic).

Présentation

Sabril comprimés pelliculés à 500 mg: 100. A
Sabril sachets à 500 mg: 100. A

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.

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