InteractionsLe ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une forte affinité avec le CYP2C9.
En raison de ces caractéristiques, cette substance présente un important potentiel d'interactions et il n'est pas possible de désigner ici tous ses interacteurs potentiels. En cas d'administration concomitante d'un autre médicament, il convient donc de consulter son information professionnelle afin de se renseigner sur ses voies métaboliques et potentielles interactions de même que sur les risques et ajustements posologiques (ou autres mesures) nécessaires qui peuvent en résulter.
Le ritonavir présente une affinité élevée avec quelques isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l'ordre suivant: CYP3A >CYP2D6>CYP2C9. Les interactions connues (comédication avec substrats du CYP3A4, du CYP2D6 et du CYP2C9, des inducteurs du CYP3A4, des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 et des inhibiteurs du CYP2C9) ainsi que les interactions supposées avec le ritonavir sont décrites ci-dessous.
Impact de l'administration d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du ritonavir
Le métabolisme du ritonavir peut être influencé par l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 de même que de médicaments également métabolisés par le CYP3A4. L'efficacité du produit peut ainsi être réduite ou le risque d'événements indésirables augmenté.
Il convient d'observer, concernant les médicaments susceptibles d'influencer la pharmacocinétique du ritonavir, que leur propre pharmacocinétique peut également être influencée par l'administration concomitante de ritonavir. Voir à ce sujet "Impact du ritonavir sur la pharmacocinétique des autres médicaments" .
Inducteurs du CYP3A4
Mécanismes d'interaction: induction du métabolisme du ritonavir
Effets cliniques: l'administration concomitante de ritonavir et de puissants inducteurs du CYP3A est susceptible de réduire la biodisponibilité et l'efficacité du ritonavir.
Mesures nécessaires: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et de ritonavir n'est pas recommandée. Si l'on ne peut éviter cette administration concomitante, l'évolution clinique doit faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif durant la comédication.
Voici quelques exemples d'agents dont l'administration concomitante avec le ritonavir n'est pas recommandée: préparations à base de millepertuis (hypericum perforatum), rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine et dexaméthasone.
Le tableau suivant indique le ratio des moyennes géométriques ( "geometric mean ratio" (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 90 %
Médicament concomita Dose de ritonavir Impact sur le taux Commentaire clinique
mment administré (mg) de médicament
Principe actif Cmax ASC Cmin
Rifampicine 600 ou 500 mg toutes les Ritonavir ↓ 0,75 ↓ 0,65 - Non recommandé
300 mg par jour 12 heures pendant
pendant 10 jours 20 jours
Éfavirenz 600 mg 500 mg de ritonavir Ritonavir - ↑ 1,17 - Non recommandé
par jour deux fois par jour
Fluconazol 400 mg 200 mg toutes les 6 Ritonavir ↑ 1,15* (1,07, 1,22) ↑ 1,12* (1,05, 1,20) ↑ 1,14* (1,00, 1,26) Non recommandé
(jour 1) et 200 mg heures pendant 4
par jour durant les jours
4 jours suivants
Nelfinavir (non 400 mg deux fois Parmi les interactio Non recommandé
autorisé en Suisse) par jour ns du ritonavir et
du nelfinavir
figurent probablemen
t une inhibition de
même qu'une inductio
n du cytochrome
P450. L'administrati
on concomitante de
ritonavir 400 mg
deux fois par jour
augmente significati
vement la concentrat
ion de M8 (principal
métabolite actif
du nelfinavir) et
entraîne une moindre
augmentation des
concentrations de
nelfinavir. L'admini
stration de 750 mg
de nelfinavir et de
400 mg de ritonavir
deux fois par jour
entraîne une légère
augmentation des
valeurs d'ASC (160
%), Cmax (121 %) et
Ctrough (123 %) du
nelfinavir par
rapport aux donnés
historiques d'une
monothérapie par
nelfinavir 750 mg
trois fois par
jour. L'ASC du M8 a
augmenté de 347 %.
Millepertuis - Les valeurs sériques Contre-indiqué
du ritonavir
peuvent être réduite
s en cas d'administr
ation concomitante
de préparations à
base de plantes
contenant du millepe
rtuis (Hypericum
perforatum). Ceci
est dû à l'induction
des enzymes du
métabolisme du
médicament par le
millepertuis. Les
préparations à base
de plantes contenant
du millepertuis ne
doivent donc pas
être associées au
ritonavir. Si un
patient prend déjà
du millepertuis, il
convient de l'arrête
r et, le cas échéant
, d'évaluer la
charge virale. Le
taux de ritonavir
peut augmenter en
cas d'arrêt de la
prise de millepertui
s. Il peut s'avérer
nécessaire d'ajuster
la dose de ritonavi
r. L'effet d'inducti
on peut se prolonger
au moins deux
semaines après la
fin du traitement à
base de millepertuis
(voir "Contre-indic
ations" ).
* IC 95 %
Inhibiteurs du CYP3A4
Mécanisme d'interaction: inhibition du métabolisme du ritonavir.
Effets cliniques: la biodisponibilité du ritonavir peut être augmentée.
Mesures nécessaires: il convient de se montrer prudent en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.
Voici quelques exemples de principes actifs qui ne doivent être administrés avec le ritonavir qu'avec prudence: clarithromycine, fluconazol et saquinavir.
Impact du ritonavir sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Substrats du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9 et/ou de la glycoprotéine p (P-gp)
Le ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une affinité avec le CYP2C9. Le métabolisme des médicaments auquel participe le CYP3A4 peut donc se voir considérablement ralenti en cas d'administration concomitante du ritonavir. Les concentrations plasmatiques de ces principes actifs peuvent ainsi augmenter et leurs effets désirables ou indésirables se voir renforcés et allongés. Les conséquences qui en résultent dépendent du produit concerné et de son index thérapeutique. L'inhibition du transporteur concerné peut également augmenter les concentrations plasmatiques correspondantes.
Concernant les médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que promédicament et transformé en principe actif en grande partie grâce au CYP3A4, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le ritonavir peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques du principe actif et donc une moindre efficacité.
Au terme du traitement, les concentrations plasmatiques de ritonavir chutent, selon la dose et la durée du traitement, en une journée pour parvenir à des concentrations à peine décelables. Par la suite, les valeurs plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés concomitamment diminuent également peu à peu. En cas d'administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller également leurs taux plasmatiques après l'arrêt du ritonavir et, le cas échéant, d'en ajuster la dose.
Les recommandations indiquées dans le tableau suivant sont (sauf indication explicite contraire) définies comme suit:
- "contre-indiqué" : le médicament ne doit en aucun cas être administré concomitamment au ritonavir.
- "non recommandé" : il convient de ne pas administrer le médicament en même temps ou dans les deux semaines qui suivent l'arrêt du traitement par ritonavir dans la mesure où les bénéfices ne sont pas supérieurs aux risques potentiellement accrus. Si une administration concomitante ne peut être évitée, il convient de surveiller le patient et, le cas échéant, d'ajuster la dose du médicament administré en même temps. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Ceci vaut pour les médicaments dont l'index thérapeutique est étroit.
- "à administrer avec précaution" : si un médicament est administré en même temps que le ritonavir, il est recommandé de suivre étroitement et attentivement le patient. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Le cas échéant, la dose du médicament administré en même temps doit être ajustée.
Le tableau ci-dessous indique le ratio des moyennes géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 95 %. L'orientation de la flèche indique, dans chaque cas, l'orientation de la modification de l'exposition (Cmax, ASC et Cmin) (↑ = augmentation supérieure à 25 %, ↓ = diminution supérieure à 20 %, ↔ = absence de modification (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation inférieure ou égale à 25 %)).
Médicament selon Dose de ritonavir(mg Impact sur le taux Commentaire clinique
indication thérapeut ) de médicament
ique/mécanisme
d'interaction
possible
Principe actif Cmax ASC Cmin
Antagoniste des
récepteurs alpha1
adrénergiques
Alfuzosine --- D'après les résultat Contre-indiqué
s d'une étude
d'interaction menée
sur le kétoconazol,
autre inhibiteur
puissant du CYP3A4,
et l'alfuzosine, on
attend, en présence
de ritonavir, une
augmentation signifi
cative de l'expositi
on à l'alfuzosine.
Antiarythmiques
Digoxine (dose de 300 mg toutes les ↑ Digoxine --- ↑ 1,86 --- À administrer avec
0,5 mg i.v.) 12 heures pendant 3 précaution
jours
Analgésiques
Fentanyl -- Non étudié. Étant À administrer avec
donné l'inhibition précaution
du CYP3A4 par le
ritonavir, on peut
s'attendre à une
augmentation des
concentrations
plasmatiques de
fentanyl.
Péthidine (dose 500 mg toutes les ↓ Péthidine ↓ 0,41 (0,28, 0,58) ↓ 0,38 (0,35, 0,41) --- Contre-indiqué
unique orale de 50 12 heures pendant
mg) 10 jours
↑ Métabolite de la ↑ 1,88 (1,42, 2,47) ↑ 1,47 (0,76, 4,45) --
norpéthidine
Méthadone (dose 500 mg toutes les ↓ Méthadone ↓ 0,62 (0,54, 0,72) ↓ 0,64 (0,48, 0,84) --- À administrer avec
unique de 5 mg) 12 h précaution. En
fonction de la
réaction du patient,
il peut s'avérer
nécessaire d'augment
er la dose de
méthadone en cas
d'administration
concomitante avec
du ritonavir.
Morphine --- Non étudié. Étant À administrer avec
donné le métabolisme précaution
de la morphine
(glucuronoconjugaiso
n), on peut s'attend
re à de plus faibles
taux de morphine.
Antiasthmatiques
Théophylline 3 500 mg toutes les ↓ Théophylline ↓ 0,68 (0,66, 0,71) ↓ 0,57 (0,55, 0,58) ↓ 0,43 (0,41, 0,45) Une augmentation de
mg/kg toutes les 8 12 heures pendant la dose de théophyll
heures pendant 15 10 jours ine peut s'avérer
jours nécessaire. À
administrer avec
précaution
Anticancéreux
Abémaciclib --- Non étudié. Les Non recommandé
concentrations
sériques d'abémacicl
ib peuvent être
augmentées.
Afatinib 200 mg toutes les ↑ Afatinib (dose ↑ 1,39 ↑ 1,48 --- À administrer avec
12 h/1 heure avant unique de 20 mg) précaution
200 mg toutes les ↔ Afatinib (dose ↑ 1,04 ↑ 1,19 ---
12 h/ prise concomit unique de 40 mg)
ante
200 mg toutes les ↔ Afatinib (dose ↑ 1,05 ↑ 1,11 ---
12 h/6 heures après unique de 40 mg)
Les concentrations
sériques sont
susceptibles d'augme
nter à cause de la
protéine de résistan
ce du cancer du
sein (BCRP) ainsi
que de l'inhibition
aiguë de la P-gp
par le ritonavir.
La mesure de l'augme
ntation dépend du
moment de la prise
de ritonavir.
Apalutamide --- Non étudié. L'apalut Contre-indiqué
amide est un inducte
ur modéré à puissant
du CYP3A4, suscepti
ble d'entraîner une
moindre exposition
au ritonavir et
donc éventuellement
une perte de réponse
virologique.
L'apalutamide est
principalement
métabolisé par le
CYP3A4 et le CYP2C8.
L'administration
concomitante de
ritonavir peut donc
induire une augmenta
tion de l'exposition
à l'apalutamide et
ainsi des effets
indésirables graves,
tels que des
crises convulsives.
Céritinib --- Non étudié. Les À administrer avec
concentrations précaution
sériques sont
susceptibles d'augme
nter à cause de
l'inhibition du
CYP3A et de la P-gp
par le ritonavir.
Dasatinib --- Non étudié. Les Non recommandé
concentrations
sériques sont
susceptibles d'augme
nter si ces principe
s actifs sont
administrés en même
temps que le ritonav
ir. L'administration
concomitante
d'encorafénib ou
d'ivosidénib avec
le ritonavir peut
entraîner une
augmentation de
l'exposition à
l'encorafénib ou à
l'ivosidénib, voire
augmenter le risque
d'effets indésirable
s graves tels qu'un
allongement de
l'intervalle QT.
Encorafénib --- Non recommandé
Ibrutinib --- Non recommandé
Ivosidénib --- Non recommandé
Nératinib --- Contre-indiqué
Nilotinib --- Non recommandé
Vénétoclax --- Non recommandé
Vincristine --- Non recommandé
Vinblastine --- Non recommandé
Antidépresseurs
Trazodon (dose 200 mg toutes les ↑ Trazodon ↑1,34 ↑2,4 --- À administrer avec
unique de 50 mg) 12 heures, 4 doses précaution: risque
de nausées, somnolen
ce, hypotension ou
syncope
Anticoagulants
Dérivés de la --- Non étudié. Le À administrer avec
coumarine métabolisme d'antico précaution
agulants oraux
(dérivés de la
coumarine) peut-être
induit. Ceci
réduit souvent
l'anticoagulation,
il est donc recomman
dé de surveiller
les paramètres de
coagulation.
Rivaroxaban* (dose 600 mg toutes les ↑ Rivaroxaban ↑ 1,55 (1,41, 1,69) ↑ 2,53 (2,34, 2,74) --- Non recommandé
unique de 10 mg) 12 heures pendant 8
jours
Vorapaxar (non Non étudié. Les Non recommandé
autorisé en Suisse) concentrations
sériques sont
susceptibles d'augme
nter à cause de
l'inhibition du
CYP3A par le ritonav
ir.
Médicaments contre
la goutte
Colchicine (non En cas d'administrat Contre-indiqué
autorisé en Suisse) ion concomitante de
colchicine et de
ritonavir, les
concentrations de
colchicine devraient
augmenter. Des
interactions médicam
enteuses menaçant
le pronostic vital
voire mortelles ont
été décrites chez
des patients ayant
reçu de la colchicin
e et du ritonavir
(voir "Contre-indica
tions" et "Mises en
garde et précautions
" ).
Anti-infectieux
Clarithromycine 200 mg toutes les 8 ↑ Clarithromycine ↑ 1,31 (1,15, 1,51) ↑ 1,77 (1,56, 2,03) ↑ 2,81 (2,42, 3,33) À administrer avec
(500 mg toutes les heures pendant 4 précaution
12 heures pendant 4 jours
jours)
Bédaquiline* (dose Lopinavir/ ritonavir ↑ Bédaquiline ↔ 0,99 (0,89, 1,12) ↑ 1,22 (1,11, 1,34) --- À administrer avec
unique de 400 mg) 400/100 mg deux précaution
fois par jour
pendant 24 jours
Délamanide (non --- Non étudié. Lors À administrer avec
autorisé en Suisse) d'une étude clinique précaution
d'interaction, des
participants en
bonne santé ont
reçu du délamanide
(100 mg deux fois
par jour) ainsi que
l'association
lopinavir/ritonavir
(400/100 mg deux
fois par jour)
pendant 14 jours.
L'exposition au
délamanide et à son
métabolite DM-6705
s'est avérée légèrem
ent supérieure.
Étant donné le
risque d'allongement
de l'intervalle
QTc associé au
DM-6705, il est
recommandé, pendant
toute la durée du
traitement par
délamanide, de
procéder à des
contrôles ECG
réguliers s'il a
été jugé nécessaire
d'administrer le
délamanide en même
temps que du ritonav
ir.
Acide fusidique --- Non étudié. En cas Contre-indiqué
d'administration
concomitante de
ritonavir et d'acide
fusidique, on peut
s'attendre à une
augmentation signifi
cative des concentra
tions plasmatiques
d'acide fusidique
et de ritonavir.
Kétoconazol (200 mg 500 mg toutes les ↑ Kétoconazol ↑ 1,55 (1,40, 1,72) ↑ 3,44 (2,78, 4,27) --- Non recommandé
par jour pendant 7 12 heures pendant 7
jours) jours
Rifabutine (150 mg 500 mg toutes les ↑ Rifabutine ↑ 2,5 (1,9, 3,4) ↑ 4 (2,8, 6,1) ↑ 6 (3,5, 18,3) Contre-indiqué si
par jour pendant 16 12 heures pendant le ritonavir est
jours) 10 jours administré dans le
cadre d'un dosage
antirétroviral (600
mg deux fois par
jour).
100 mg deux fois Il convient de À administrer avec
par jour consulter les précautions si le
recommandations ritonavir est
particulières administré afin
figurant dans d'améliorer la
l'information pharmacocinétique.
professionnelle des
inhibiteurs de
protéase concomitamm
ent administrés.
Sulfaméthoxazol/trim 500 mg deux fois ↓/↑ Sulfaméthoxazol/ --- ↓ 0,80 (0,77, --- À administrer avec
éthoprime (dose par jour triméthoprime 0,84)/ ↑ 1,20 précaution
unique de 800 (1,03, 1,43)
mg/160 mg)
Voriconazol* (400 400 mg deux fois ↓ Voriconazol ↓ 0,32 (0,27, 0,38) ↓ 0,17 (0,14, 0,20) --- Contre-indiqué
mg deux fois par par jour pendant 9
jour pendant un jours
jour, puis 200 mg
deux fois par jour
pendant 8 jours)
Antipsychotiques
Quétiapine --- Non étudié. Étant Contre-indiqué
donné l'inhibition
du CYP3A par le
ritonavir, on peut
s'attendre à une
augmentation de la
concentration de
quétiapine.
Agents antiviraux
Éfavirenz (600 mg 500 mg deux fois ↑ Éfavirenz --- ↑ 1,21 --- À administrer avec
par jour) par jour précaution.
Les patients recevan
t ce schéma posologi
que présentent un
taux d'effets
secondaires plus
élevé (par ex.
sensation vertigineu
se, nausées, 50 % à
60 % de paresthésies
) et une modificatio
n de leurs valeurs
biologiques (augment
ation des valeurs
hépatiques).
Glécaprévir/ Pibrent --- Non étudié. L'admini Non recommandé
asvir stration concomitant
e de ritonavir
n'est pas recommandé
e car une augmentati
on du risque d'éléva
tion des valeurs
ALT est associée à
une augmentation de
l'exposition au
glécaprevir.
Indinavir (non 400 mg toutes les Indinavir (400 mg ↓ 0,49 (0,39, 0,60) ↔ 1,06 (0,86, 1,29) ↑ 4 fois (2,8, On ne dispose que
autorisé en Suisse) 12 heures toutes les 12 ↓ 0,38 (0,30, 0,48) ↔ 1,07 (0,78, 1,28) 6,8x) ↑ 4 fois d'informations
heures) pendant un (2,5, 6,5x) limitées concernant
repas Jour 14 Jour la sécurité et
15 Comparaison avec l'efficacité de
l'Indinavir 800 mg cette association
trois fois par jour chez les patients.
à jeun Le risque de néphrol
ithiase peut être
augmenté en cas
d'administration
d'une dose d'indinav
ir 800 mg deux fois
par jour ou supérieu
re concomitante au
ritonavir. Il
convient de veiller
à un apport en
liquide suffisant
et de surveiller le
patient.
Le ritonavir inhibe
le métabolisme de
l'indinavir par le
CYP3A. L'administrat
ion de ritonavir
200 mg à 400 mg
deux fois par jour
en même temps
qu'une dose unique
de 400 mg à 600 mg
d'indinavir a
augmenté, chez des
participants en
bonne santé, l'ASC
de l'indinavir de
185 % à 475 %, la
valeur Cmax de 21 %
à 110 % et la
valeur Cmin de 11 à
33 fois par rapport
à la seule administr
ation d'une dose
unique de 400 mg à
600 mg d'indinavir.
Maraviroc* (100 mg 100 mg toutes les ↑ Maraviroc ↑ 1.28 (0,79, 2,09) ↑ 2,61 (1,92, 3,56) --- À administrer avec
deux fois par jour) 12 h précaution
Névirapine --- Non étudié. L'admini S/o
stration concomitant
e de ritonavir à
des doses thérapeuti
ques n'a pas entraîn
é de modification
cliniquement signifi
cative des valeurs
plasmatiques de
ritonavir et de
névirapine.
Raltégravir* (dose 100 mg deux fois ↔ Raltégravir ↓ 0,76 (0,55, 1,04) ↓ 0,84 (0,70, 1,01) ↓ 0,99 (0,70, 1,40) S/o
unique de 400 mg) par jour pendant 16
jours
Saquinavir (non 100 mg deux fois ↑ Saquinavir -- ↑ 15 ↑ 5 À administrer avec
autorisé en Suisse) par jour précaution
400 mg deux fois ↑ Saquinavir ↑ 14 ↑ 17 ---
par jour
Un dosage des deux
inhibiteurs de
protéase supérieur
à 400 mg deux fois
par jour a été
associé à une
augmentation de
l'incidence des
effets secondaires.
Siméprévir (non 100 mg deux fois Une étude pharmacoci Non recommandé
autorisé en Suisse) par jour nétique a montré
(200 mg une fois que l'administration
par jour) concomitante de
siméprévir 200 mg 1
fois par jour et de
ritonavir 100 mg 2
fois par jour
entraînait une
augmentation de la
concentration de
siméprévir.
Tipranavir (500 mg 200 mg toutes les ↑ Tipranavir ↑ 4 ↑ 11 ↑ 44 (Ctrough) À administrer avec
deux fois par jour 12 h précaution. Le
pendant 11 jours) tipranavir doit
être administré
avec une plus
faible dose de
ritonavir afin
d'assurer son effet
thérapeutique. Des
doses de ritonavir
inférieures à 200
mg deux fois par
jour ne doivent pas
être administrées
concomitamment avec
du tipranavir.
Le ritonavir augment
e les valeurs
sériques du tipranav
ir en raison de
l'inhibition du
CYP3A4. L'administra
tion concomitante
de tipranavir et de
200 mg de ritonavir
a été associée à
des cas cliniquement
significatifs
d'hépatite et de
lésions hépatiques
rapportés, dont
certains d'évolution
mortelle. Il
convient de se
montrer particulière
ment prudent avec
les patients qui
souffrent d'une
co-infection chroniq
ue par l'hépatite B
ou C car ils présent
ent un risque accru
d'hépatotoxicité.
Pour obtenir des
informations complém
entaires, veuillez
vous reporter à
l'information
professionnelle du
tipranavir.
Zidovudine (200 mg 300 mg toutes les 6 ↓ Zidovudine --- ↓ 0,75 (0,66, 0,85) --- À administrer avec
toutes les 8 h) h précaution
Antagonistes de
l'endothéline
Bosentan --- Non étudié. L'admini À administrer avec
stration concomitant précaution
e de bosentan et de
ritonavir est
susceptible d'augmen
ter les concentratio
ns stables de
bosentan (Cmax)
ainsi que l'ASC.
Riociguat --- Non étudié. Les Non recommandé
concentrations
sériques sont
susceptibles d'augme
nter à cause de
l'inhibition du
CYP3A et de la P-gp
par le ritonavir.
Antagonistes de la
GnRH
Elagolix (non --- L'administration Non recommandé
autorisé en Suisse) concomitante d'elago
lix et de ritonavir
peut augmenter
l'exposition à
l'elagolix du fait
de l'inhibition du
CYP3A et de la
P-gp. On compte
parmi les effets
indésirables graves
connus de l'elagolix
des idées suicidair
es ou l'élévation
des transaminases
hépatiques. L'elagol
ix est, en outre,
un inducteur faible/
modéré du CYP3A.
Ceci peut réduire
l'exposition au
ritonavir.
Inhibiteurs de la
HMG-CoA réductase
Simvastatine, --- Non étudié. Concerna Simvastatine:
atorvastatine, nt les inhibiteurs contre-indiquée
rosuvastatine, de la HMG-CoA Rosuvastatine et
pravastatine, réductase, tels que atorvastatine: à
fluvastatine la simvastatine, administrer avec
dont le métabolisme précaution
dépend en grande
partie du CYP3A, on
s'attend à des
concentrations
plasmatiques signifi
cativement accrues
en cas d'administrat
ion concomitante de
ritonavir. Étant
donné que des
concentrations
accrues d'inhibiteur
s de la HMG-CoA
réductase sont
susceptibles d'entra
îner des myopathies
et notamment la
rhabdomyolyse,
l'association de
ces médicaments
avec le ritonavir
est contre-indiquée
(voir "Contre-indica
tions" ). Le métabol
isme de l'atorvastat
ine dépend en
moindre partie du
CYP3A. En cas
d'administration
avec le ritonavir,
il convient d'admini
strer la plus
faible dose possible
d'atorvastatine.
Bien que la rosuvast
atine soit mal
métabolisée par le
CYP3A4, on a observé
une multiplication
par cinq et deux
des valeurs Cmax et
ASC de la rosuvastat
ine. Le mécanisme
de cette interaction
peut résulter de
l'inhibition des
protéines de transpo
rt. Le métabolisme
de la pravastatine
et de la fluvastatin
e ne dépend pas du
CYP3A et on ne
s'attend à aucune
interaction avec le
ritonavir.
Contraceptifs
hormonaux
Éthinylœstradiol 500 mg deux fois ↓ Éthinylœstradiol ↓ 0,68 (0,61, 0,76) ↓ 0,60 (0,51, 0,69) --- Non recommandé
(dose unique de 50 par jour pendant 16
µg) jours
En cas d'administrat
ion de ritonavir,
des méthodes contrac
eptives barrière ou
autres méthodes non
hormonales doivent
être utilisées à
des doses thérapeuti
ques ou faibles.
Inhibiteurs de la
kinase
Fostamatinib --- Non étudié. L'admini Non recommandé
stration concomitant
e de fostamatinib
et de ritonavir
peut augmenter
l'exposition au
métabolite du
fostamatinib R406,
ce qui peut entraîne
r des effets indésir
ables dose-dépendant
s tels qu'une
hépatotoxicité ou
une neutropénie.
Médicaments modifica
teurs du métabolisme
lipidique
Lomitapide --- Non étudié. Le Contre-indiqué
lomitapide est un
substrat sensible
du métabolisme du
CYP3A4. Les inhibite
urs du CYP3A4
augmentent l'exposit
ion au lomitapide.
Les puissants
inhibiteurs du
CYP3A4 augmentent
l'exposition près
de 27 fois.
Inhibiteurs du PDE5
Avanafil (dose 600 mg toutes les ↑ Avanafil ↑ 2,4 ↑ 13 --- Contre-indiqué
unique de 50 mg) 12 h
Sildénafil (dose 500 mg toutes les ↑ Sildénafil ↑ 3,9 (3,2, 4,9) ↑ 11 (9,0, 12,0) --- À administrer avec
unique de 100 mg) 12 heures pendant 8 précaution/ Contre-i
jours ndiqué chez les
patients souffrant
d'hypertension
artérielle pulmonair
e (HTAP). L'administ
ration de sildénafil
pour le traitement
des dysfonctions
érectiles en associa
tion avec du ritonav
ir doit faire
l'objet d'une
surveillance étroite
et en aucun cas la
dose de sildénafil
ne doit excéder 25
mg en 48 heures.
Tadalafil (dose 200 mg toutes les ↑ Tadalafil --- ↑ 2.24 --- À administrer avec
unique de 20 mg) 12 h précaution
Vardénafil (5 mg) 600 mg toutes les ↑ Vardénafil ↑ 13 ↑ 49 --- Contre-indiqué
12 h
Sédatif/calmants
Alprazolam (une Non étudié. Le À administrer avec
dose unique) métabolisme de précaution. Il
l'alprazolam a été convient d'être
inhibé après l'admin prudent en cas
istration de ritonav d'administration
ir. Après 10 jours concomitante d'alpra
d'administration de zolam durant les
ritonavir, aucun premiers jours
effet inhibiteur suivant l'instaurati
n'a plus été observé on du traitement
. par ritonavir et
avant l'induction
du métabolisme de
l'alprazolam.
200 mg toutes les ↑ Alprazolam - ↑ 2,5 ↔
12 heures pendant 2
jours
500 mg toutes les ↔ Alprazolam - ↔ 0,88 ↔ 0,84
12 heures pendant
10 jours
Buspiron (non Le ritonavir a été À administrer avec
autorisé en Suisse) associé à un risque précaution
accru d'événements
indésirables en cas
d'administration
concomitante avec
le buspiron (tels
que des troubles
neurologiques ou
psychiques). Cela
peut s'expliquer
par une augmentation
cliniquement
significative du
taux de buspiron en
raison d'une inhibit
ion de son métabolis
me dépendant du
CYP-3A due au
ritonavir.
Triazolam 200 mg, 4 doses ↑ Triazolam ↑ 1,87 ↑ 20,4 --- Contre-indiqué
Somnifères
Zolpidem 200 mg, 4 doses ↑ Zolpidem ↑ 1,22 ↑ 1,28 --- À administrer avec
précaution
Sevrage tabagique
Bupropion* (dose 100 mg deux fois ↓ Bupropion ↓ 0,79 (0,66, 0,96) ↓ 0,78 (0,68, 0,90) --- À administrer avec
unique de 150 mg) par jour précaution
600 mg deux fois ↓ 0,38 (0,35, 0,41) ↓ 0,34 (0,31, 0,36) ---
par jour
Stéroïdes
Fluticasone, budéson --- Non étudié. L'admini Non recommandé
ide, triamcinolone stration concomitant
inhalés, intranasals e de ritonavir et
ou administrés par d'autres glucocortic
injection oïdes métabolisés
par le CYP3A4 n'est
pas recommandée, à
moins que le bénéfic
e d'un traitement
surpasse le risque
d'éventuels effets
des corticostéroïdes
systémiques,
notamment d'un
syndrome de Cushing
ou d'inhibition de
la fonction surrénal
ienne. Il convient
d'envisager des
alternatives au
fluticason, au
budésonide ainsi
qu'à l'injection de
triamcinolone, en
particulier en cas
d'administration au
long cours.
Traitement de
substitution de
l'hormone thyroïdien
ne
Lévothyroxine --- Non étudié. On a À administrer avec
rapporté des cas, précaution
après la commerciali
sation du produit,
suggérant une
interaction potentie
lle entre les
médicaments contenan
t du ritonavir et
la lévothyroxine.
Chez les patients
traités par lévothyr
oxine, il convient
de contrôler la
thyréostimuline
(TSH), au moins
durant le mois qui
suit le début et/ou
la fin du traitement
par ritonavir.
* IC 90 %
Comédication avec d'autres molécules
En plus des médicaments mentionnés au paragraphe "Contre-indications" , il est certain ou du moins suspecté, compte tenu du métabolisme des médicaments énumérés ci-après, que les taux sériques des médicaments ou classes de médicaments ci-après peuvent être modifiés comme suit, d'interactions avec le ritonavir:
Analgésiques (narcotiques): alfentanil1, fentanyl1, hydrocodone2, hydromorphone5, codéine5, morphine5, oxycodone2, tramadol2.
Analgésiques (non stéroïdiens): diclofénac3, flurbiprofène3, ibuprofène3, indométacine3, kétoprofène5, kétorolac5, nabumétone4 (non autorisé en Suisse), naproxène5.
Anti-arythmiques: lidocaïne1.
Antibiotiques (macrolides): érythromycine1.
Antidépresseurs (tricycliques): amitriptyline2, clomipramine2, doxépine4*, imipramine2 (non autorisé en Suisse), maprotiline2 (non autorisé en Suisse), nortriptyline2 (non autorisé en Suisse), trimipramine2.
Antidépresseurs (autres): fluoxétine2, fluvoxamine4, paroxétine2, sertraline1, venlafaxine2.
Antidiabétiques: glimépiride3, glipizide3 (non autorisé en Suisse), glibenclamide3.
Antiémétiques/Procinétiques: métoclopramide5, ondansétron2, prométhazine4* (non autorisé en Suisse).
Antiépileptiques: carbamazépine1, clonazépam2, éthosuximide2, lamotrigine5, phénobarbital4, phénytoïne3.
Antihistaminiques: loratadine1.
Antihypertenseurs: bosentan¹, doxazosine4*, losartan3, térazosine4*.
Antifongiques: itraconazole1, miconazole1.
Agents antiviraux contre le VHC: glécaprévir/pibrentasvir1
Bêta-bloquants: bétaxolol4*, métoprolol2, pindolol2 (non autorisé en Suisse), propranolol3, timolol2.
Vasodilatateur: pentoxifylline4.
Alcaloïdes de l'ergot et leurs dérivés: bromocriptine1, ergométrine, méthylergométrine4*.
Immunosuppresseurs: ciclosporine1, tacrolimus1, sirolimus1.
Antagonistes du calcium: amlodipine1, diltiazem1, félodipine1, isradipine1, nifédipine1, nimodipine1, nitrendipine1, vérapamil1.
Corticoïdes: dexaméthasone1, prednisone2.
Hypolipémiants: fluvastatine1, gemfibrozil4, pravastatine2.
Antiparasitaires: albendazole4, atovaquone5, quinine1, chloroquine4, métronidazole4, proguanil3, pyriméthamine4.
Antidiarrhéiques: lopéramide5.
Anti-ulcéreux: lansoprazole3, oméprazole3.
Neuroleptiques: halopéridol2, perphénazine* (non autorisé en Suisse), rispéridone2.
Psychostimulants: amphétamines et dérivés des amphétamines2, méthylphénidate4.
Sédatifs: lorazépam5, oxazépam5, propofol5, temazépam5.
Cytostatiques: apalutamide4, cyclophosphamide3, daunorubicine4* (non autorisé en Suisse), doxorubicine4*, étoposide2, métabolite du fostamatinib R4062, ifosfamide3, paclitaxel2, abémaciclib1, encorafénib1, tamoxifène1, dasatinib¹, ivosidénib1, nilotinib¹, vinblastine2, vincristine2.
1 Multiplication de l'AUC par plus de 3
2 Multiplication de l'AUC par 1,5 à 3
3 Multiplication ou division de l'AUC par 1,5 à 3
4 Interaction possible, avec retentissement inconnu (* une augmentation de l'AUC est très vraisemblable)
5 Possible diminution de l'AUC
Comme les taux sériques de ces médicaments sont modifiés, il ne faut pas les utiliser en même temps que du ritonavir sans avoir préalablement soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque.
Si ces médicaments sont administrés en même temps que du ritonavir, il faut soigneusement surveiller leurs effets thérapeutiques et effets indésirables.
Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, il faut prendre en considération la possible augmentation de l'effet thérapeutique et toxique en raison du déplacement de la liaison aux protéines des médicaments administrés simultanément.
On a rapporté des événements neurologiques et cardiaques en cas de prise simultanée de ritonavir et de fluoxétine. La possibilité de la survenue d'une interaction n'est pas à exclure.
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