Pharmacocinétique

Absorption
Estradiol et NETA sont libérés constamment par le patch durant l'intervalle de dosage.
Estradiol: après l'application d'un patch transdermique Estalis, les concentrations sériques d'estradiol et les rapports estrone/estradiol atteignent des valeurs équivalentes à celles observées pendant la phase folliculaire précoce ou médiane chez des femmes en phase pré-ménopausique (estradiol >40 pg/ml). Ces valeurs se maintiennent pendant toute la durée d'application continue, soit 84-96 h.
Après application répétée d'Estalis, les concentrations sériques moyennes d'estradiol à l'état d'équilibre s'élèvent à 52 pg/ml pour les patchs à 50/250 µg/24 h et à 46 pg/ml pour les patchs à 50/140 µg/24 h. Pendant la durée d'application, les concentrations sériques moyennes minimales se situaient respectivement à 46 pg/ml et 30 pg/ml.
Acétate de noréthistérone: après une application répétée d'Estalis (50/250 µg/jour et 50/140 µg/jour respectivement), les concentrations sériques moyennes de noréthistérone à l'état d'équilibre s'élevaient à 832 pg/ml et 492 pg/ml respectivement.
À la fin de la durée d'application, les concentrations sériques moyennes de noréthistérone étaient de 681 pg/ml et 393 pg/ml respectivement. Le NETA présente une cinétique d'absorption linéaire dans l'intervalle de dosage thérapeutique. Après le retrait du patch, les concentrations sériques de noréthistérone diminuent rapidement et sont inférieures à 50 pg/ml après 48h.
Distribution
Dans le sérum, l'estradiol se fixe aux globulines liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l'albumine.
Dans le plasma, l'acétate de noréthistérone est lié à environ 90% aux SHBG et à l'albumine. Aucune accumulation notable d'estradiol et de noréthistérone dans la circulation systémique n'a été observée après application répétée.
Métabolisme
Estradiol: le métabolisme de l'estradiol appliqué par voie transdermique équivaut à celui de l'hormone endogène. L'estradiol est essentiellement métabolisé dans le foie. Les principaux métabolites sont l'estriol et l'estrone, ainsi que leurs conjugués (glucuronides et sulfates). Ils sont nettement moins actifs que l'estradiol. Les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 du cytochrome 450 catalysent l'hydroxylation de l'estradiol en estrone. Chez l'humain, l'estriol est glucuronisé par l'UGT1A1 et l'UGT2B7. L'estradiol appliqué par voie transdermique ne subit qu'un faible métabolisme dans la peau et contourne l'effet de premier passage hépatique.
Acétate de noréthistérone: Le NETA est essentiellement métabolisée dans le foie par réduction du groupe de cétones alpha, bêta insaturées au niveau de l'anneau A de la molécule. Parmi les quatre stéréoisomères tétrahydroxystéroïdes possibles, le dérivé de la 5bêta, 3alpha hydroxy est le principal métabolite dans le plasma. Ces composés sont ensuite métabolisés en conjugués (glucuronides, sulfates).
Élimination
L'estradiol et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les urines. L'estradiol a une demi-vie d'élimination de 2-3 h. Les métabolites des estrogènes sont soumis à un cycle entérohépatique.
L'acétate de noréthistérone est éliminé sous forme conjuguée par les urines et les fèces avec une demi-vie de 6 à 8 h.