Mises en garde et précautions

Avant tout traitement hormonal de substitution (THS), un examen de l'état clinique général de la patiente ainsi qu'un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Ces examens incluent un examen général (y compris une mesure de la tension artérielle et des analyses de laboratoire pertinentes, si nécessaire) et un examen gynécologique (examen mammaire et des organes pelviens, y compris cytologie cervicale). Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Une évaluation minutieuse du risque et du bénéfice doit être réalisée avant chaque traitement et pour chaque patiente. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.
Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l'ostéoporose que si d'autres traitements ne sont pas applicables ou si la patiente souffre simultanément de symptômes dus à la ménopause et qui nécessitent un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfice-risque individuel est requise avant chaque traitement, puis régulièrement au cours du traitement.
Raisons pour l'arrêt immédiat du traitement
Si une contre-indication ou une des situations énumérées ci-dessous se manifeste durant le traitement, le THS doit être arrêté immédiatement:
·symptômes correspondants à un évènement thromboembolique veineux ou artériel (y compris thrombose rétinienne) ou suspicion d'un tel évènement, comprenant aussi:
·première apparition de maux de tête de type migraine ou apparition plus fréquente de maux de tête d'intensité inhabituellement forte,
·perte subite de l'acuité visuelle, partielle ou totale,
·troubles subits de l'audition;
·élévation cliniquement significative de la tension artérielle;
·ictère, hépatite ou détérioration de la fonction hépatique;
·croissance visible de myomes;
·augmentation des crises épileptiques;
·grossesse.
Circonstances qui nécessitent une surveillance particulière
La patiente doit être surveillée étroitement si l'une des situations suivantes existe, a existé et/ou s'est aggravée durant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur.
Il faut prendre en compte le fait que ces maladies pourraient survenir de nouveau ou s'aggraver au cours du traitement par Estalis.
·facteurs de risque de tumeurs hormonodépendantes (p.ex. cancer du sein chez un parent au premier degré);
·antécédent d'hyperplasie de l'endomètre;
·altérations bénignes du sein;
·léiomyome ou endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir aussi rubrique «Maladies thromboemboliques» ci-dessous);
·migraine;
·hypertension;
·diabète sucré;
·troubles du métabolisme des lipides;
·affections hépatiques et biliaires;
·ictère associé à la grossesse;
·asthme;
·épilepsie;
·lupus érythémateux disséminé;
·otosclérose.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui ont suivi un THS durant plusieurs années. Le risque est augmenté en particulier si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif (RR) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95% 1,21–1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée plus courte de traitement (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus importante sous un traitement associant œstrogènes et progestatifs que sous une monothérapie par œstrogènes.
C'est pourquoi, pour toutes les femmes, les seins feront l'objet d'un examen médical avant l'instauration du THS et une fois par an au cours du traitement, ainsi que d'un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. Les femmes traitées doivent être informées des anomalies mammaires qu'elles doivent signaler à leur médecin. Une mammographie peut également être indiquée en fonction de l'âge et des éventuels facteurs de risque supplémentaires.
Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de cancer du sein augmentait en fonction de la durée du THS et baissait après l'interruption du THS. Le délai de retour au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation antérieure du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque après arrêt du traitement peut être augmenté pendant 10 ans ou plus.
L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une étude prospective de grande envergure contrôlée par placebo et randomisée, a révélé après une durée de traitement moyenne de 5.6 ans une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe estrogène/progestatif (THS associé par estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone) par rapport au groupe placebo (RR 1.24 [IC à 95% 1.02–1.50]). Ce risque n'était en revanche pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (RR 0.77 [IC à 95% 0.59–1.01]).
L'étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu avant et/ou au moment de l'inclusion un THS, les autres femmes n'ont jamais suivi de THS. Après une durée d'observation moyenne de 2.6 ou de 4.1 ans, 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont montré un risque supérieur de morbidité (RR 1.66 [IC à 95% 1.58–1.75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (RR 1.22 [IC à 95% 1.00–1.48]) par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement par l'association estrogène/progestatif (2.00 [IC à 95% 1.88–2.12]). Dans le cas de la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [IC à 95% 1.21–1.40]. Les résultats ont été comparables, qu'il s'agisse des différents estrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d'administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d'utilisation. Un THS, en particulier un traitement associant œstrogènes et progestatifs, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut dans certains cas affecter la détection radiologique du cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
Chez les femmes non hystérectomisées, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par estrogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose des estrogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme. Après l'arrêt du THS, le risque pourrait rester élevé pendant au moins 10 ans.
Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif au traitement par estrogène entraîne une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, considérée comme étant le stade préliminaire du cancer de l'endomètre.
Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est nécessaire. En présence d'hémorragies persistantes ou récidivantes (y compris spottings), des méthodes diagnostiques adéquates (y compris la biopsie de l'endomètre, le cas échéant) sont à mettre en œuvre afin d'exclure une cause organique ou une éventuelle malignité.
Cancer des ovaires
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer épithélial des ovaires. Un risque plus élevé a été mis en évidence aussi bien pour un traitement par estrogènes seuls que pour un THS combiné. Alors que la plupart des études ont montré une augmentation du risque uniquement pour un traitement à long terme (c.-à-d. d'au moins 5 ans), une telle corrélation avec la durée du traitement n'a pas été montrée dans une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives).
L'étude WHI, une étude prospective randomisée et contrôlée par placebo, n'a pas révélé d'augmentation significative du risque (HR 1.41; IC à 95% 0.75–2.66).
Étant donné que le cancer ovarien est bien plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue des risques est minime chez les femmes qui suivent ou ont récemment suivi un THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des tumeurs bénignes, ou dans des cas encore plus rares, des tumeurs malignes ont été observées au foie suite au traitement par hormones sexuelles, et ont parfois conduit à des saignements intra-abdominaux pouvant entraîner la mort. Si une forte gêne dans l'abdomen supérieur, une augmentation de la taille du foie, ou des signes de saignement intra-abdominal surviennent, une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel et un traitement adéquat doit être instauré.
Maladies thromboemboliques
Cardiopathie coronaire et accident vasculaire cérébral
Un THS n'est pas indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires.
Des études cliniques de grande envergure n'ont pas révélé d'effet favorable dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a été conduite chez plus de 8000 femmes ménopausées (âge au moment de l'inclusion 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) recevant pendant 5.2 ans en moyenne un traitement hormonal de substitution (THS) par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP). Un risque accru d'événements cardiovasculaires a été constaté par rapport au placebo (RR 1.24 [IC à 95% 1.00–1.54], augmentation du risque absolu de 6 cas par 10 000 années-femmes). Le risque était maximal lors de la première année de THS, RR 1.81 (IC à 95% 1.09–3.01). Le risque a augmenté avec la croissance du délai écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71). Toujours dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement par l'association estrogène/progestatif était également accru (RR 1.31 [IC à 95% 1.02–1.68]).
Dans le bras de l'étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes conjugués d'origine équine (0.625 mg par jour), soit un placebo (n = 10 739). La durée d'observation moyenne a été de 6.8 ans. La monothérapie estrogénique n'a pas influencé de manière significative le risque cardiovasculaire (RR 0.91 [IC à 95% 0.75–1.12]). En revanche, le risque d'accident vasculaire cérébral était accru (RR 1.39 [IC à 95% 1.10–1.77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude randomisée prospective, contrôlée par placebo, a été conduite chez plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen au moment de l'inclusion 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant pendant 4.1 ans en moyenne (HERS) ou 2.7 ans en moyenne (HERS II) un THS par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'AMP. Aucune réduction du risque cardiovasculaire n'a été constatée. Le risque relatif était de 0.99 (IC à 95% 0.84–1.17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (RR 1.52 [IC à 95% 1.01–2.29]).
Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, le risque de base d'accident vasculaire cérébral dépendant fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes sous THS.
Bien que l'on ignore encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour l'apparition d'événements cérébro-/cardiovasculaires, d'autres traitements doivent si possible être envisagés.
Il n'existe qu'un nombre limité de données concernant un début de THS à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous THS chez les plus jeunes patientes avec un court intervalle de temps depuis la ménopause a pu être plus faible que dans la population étudiée dans les études mentionnées ci-dessus (généralement plus âgée). Ceci ne s'applique cependant pas aux événements cérébrovasculaires.
Maladies thromboemboliques veineuses
Un THS est associé à un risque plus élevé d'événements thromboemboliques veineux (TEV), par exemple de thromboses veineuses profondes ou d'embolies pulmonaires.
Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes qui ont suivi un THS que chez celles n'ayant jamais suivi un tel traitement.
L'étude WHI a mis en particulier en évidence une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue de risque chez les femmes sous THS combiné s'est élevé à 8 cas sur 10 000 années-patientes (15 contre 7), le risque relatif à 2.13 (IC à 95% 1.39–3.25).
Le risque plus élevé n'a été observé que chez les femmes sous THS et n'était pas présent chez les femmes qui avaient été traitées précédemment. Le risque semble plus élevé durant les premières années de traitement.
Dans le bras de l'étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse était également légèrement augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [IC à 95% 0.87–2.47] et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 [IC à 95% 0.70–2.55]. Pour les femmes non traitées, l'incidence des cas de TEV sur 5 ans est estimée à 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 50 à 59 ans, et à 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l'apparition est estimée à 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 50 à 59 ans, et à 5 à 15 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 60 à 69 ans.
En cas d'apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l'administration du médicament doit être immédiatement arrêtée. Les patientes présentant des facteurs de risque d'apparition d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué soigneusement chez ces femmes et d'autres traitements doivent si possible être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale adéquate traçant des événements thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité (indice de masse corporelle [IMC]: > 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et des maladies malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
Les avis divergent quant au rôle possible des varices dans l'évolution d'une thromboembolie veineuse.
Un examen s'impose en cas d'antécédents de fausses couches spontanées répétées afin d'exclure une prédisposition à la thrombose (thrombophilie). La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu'un THS est contre-indiqué.
Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risques ou un degré de gravité plus élevé d'un seul facteur de risque, il faut tenir compte du fait que le risque peut être fortement augmenté. Il peut dans certaines circonstances en résulter une contre-indication pour un traitement hormonal de substitution.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération. En cas d'intervention élective, cela doit être fait 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé son entière mobilité.
Chez les patientes qui suivent déjà un traitement par des anticoagulants, un THS ne doit être instauré qu'après une évaluation soignée du rapport bénéfice-risque.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée contre placebo de l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de > 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des estrogènes oraux conjugués d'origine équine et de l'AMP et surveillées pendant 4 ans en moyenne. De plus, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans et traitées par voie orale uniquement par des estrogènes conjugués d'origine équine ont été suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné par estrogènes conjugués et AMP ni la monothérapie estrogénique n'ont révélé d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence présumée était même accru chez les femmes recevant un THS combiné (RR 2.05 [IC à 95% 1.21–3.48]). En chiffres absolus, cette augmentation représente 23 cas supplémentaires par année par 10 000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore encore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfice-risque du THS.
Autres précautions
Rétention liquidienne: Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C'est pourquoi les femmes présentant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale doivent être suivies étroitement.
Hypertriglycéridémie: Les patientes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier les formes héréditaires) doivent être étroitement surveillées pendant un traitement par des estrogènes, car de rares cas d'élévation marquée des triglycérides plasmatiques, associée à un risque plus élevé de pancréatite, ont été observés chez ces patientes lors d'un traitement estrogénique.
Tension artérielle: Il n'existe pas de relation sûre entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension cliniquement significative. Bien que des cas de légère augmentation de la tension artérielle aient été observés sous THS, il est rare que les valeurs de la tension artérielle soient augmentées de manière cliniquement significative. Le traitement doit être arrêté en cas d'augmentation cliniquement significative de la tension artérielle sous THS (lors d'une mesure répétée).
Diabète: Des études cliniques ont montré une influence d'un THS sur l'insulinorésistance périphérique et sur la tolérance au glucose. En général, un ajustement du traitement antidiabétique n'est cependant pas nécessaire. Le taux de glycémie doit être étroitement surveillé chez les femmes diabétiques, en particulier en début de traitement.
Insuffisance hépatique: La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement. En cas de détérioration du bilan hépatique, le THS doit être arrêté. Si un ictère ou un prurit généralisé se développent, Estalis doit être arrêté immédiatement.
Bile: Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. De ce fait, le risque de troubles de la vésicule biliaire (en particulier de lithiase biliaire) est augmenté chez certaines femmes sous traitement estrogénique. Les patientes souffrant de cholestase ou de calculs biliaires doivent être surveillées soigneusement.
Prolactinome: Chez les patientes ayant un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite est nécessaire (y compris une détermination régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille des prolactinomes sous traitement estrogénique a été rapportée dans des cas isolés.
Myome: La taille des myomes peut augmenter sous l'influence des estrogènes. Si cela est le cas, le THS doit être arrêté.
Endométriose: Si une endométriose récidive sous THS, l'arrêt du traitement est recommandé.
Fonction thyroïdienne: Un apport exogène d'estrogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (Thyroxin-binding globulin, TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, cela n'a pas d'importance sur le plan clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'un produit à base d'estrogènes (tel qu'Estalis) pourrait entraîner un besoin accru en thyroxine. Chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne doit par conséquent être régulièrement surveillée (dosage de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'un THS.
Tolérance locale: Selon les rapports des patientes, la tolérance locale a été bonne chez la majorité d'entre elles. L'érythème a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé alors que les autres réactions apparues au site d'application (rash, desquamation, papules, prurit, vésicules ou œdèmes) ont été plus rarement observées. Un érythème léger est habituellement survenu au site d'application, alors qu'un prurit léger et un rash sont le plus souvent apparus autour du site d'application.
Sensibilisation de contact: Comme pour toutes les préparations topiques, Estalis peut, dans des cas très rares, déclencher une sensibilisation de contact. Dans ce cas, la patiente concernée doit être avertie du risque de grave réaction d'hypersensibilité en cas de contact prolongé avec la substance causale.
Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères et angio-œdème: Chez les femmes souffrant d'angio-œdème héréditaire, un apport exogène d'estrogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Chloasma: Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmes avec un antécédent de chloasma. Les patientes avec une telle prédisposition ne doivent par conséquent pas s'exposer au soleil ou à d'autres rayons ultraviolets durant un THS.
Les femmes hystérectomisées ménopausées éligibles à un traitement hormonal recevront des estrogènes en monothérapie, pour autant qu'il n'y ait pas d'autre indication pour un progestatif (p.ex. lors d'une endométriose).
Estalis ne possède pas d'effet contraceptif.