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Information professionnelle sur Benylin® à la codéine N:Janssen-Cilag AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: phosphate de codéine hémihydraté, chlorhydrate de diphénhydramine.
Excipients: 1,0 g de saccharose, 3,5 g de sirop de glucose, glycérol, citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, eau purifiée, arômes: saccharine sodique, lévomenthol, vanilline et autre (framboise), colorants: 0,3 mg de rouge cochenille (E 124), caramel (E 150), conservateurs: 10 mg de benzoate de sodium (E 211), éthanol à 5% V/V pour 5 ml de sirop.
Ce médicament contient 3,7 g d'hydrates de carbone digestibles par dose simple (5 ml) (1,0 g de saccharose et 2,7 g de glucose).
Avec chaque dose (5 à 10 ml) de sirop Benylin à la codéine N, 0,2 à 0,4 g d'alcool sont absorbés.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de la toux sèche irritative d'étiologie diverse, p.ex. en cas d'infections grippales.
Sur prescription médicale dans les bronchites aiguës et chroniques, pour calmer les accès de toux en cas de coqueluche, même lorsque la maladie est terminée et que des accès de toux coquelucheuse persistent, ainsi que contre la toux d'origine allergique.

Posologie/Mode d’emploi

En général, les recommandations posologiques suivantes s'appliquent:
Adultes: prendre 5 à 10 ml de sirop (à l'aide du gobelet gradué) 3 à 4 fois par jour.
Il faut prendre la dose efficace minimale le moins longtemps possible.
Benylin à la codéine N ne convient pas aux enfants et aux adolescents ≤18 ans (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions).
Le risque d'effets secondaires est plus élevé chez les patients âgés, c'est pourquoi il convient d'administrer ce médicament par lente augmentation progressive et avec précaution sur cette tranche d'âge.
En cas d'insuffisance hépatique et/ou rénale, l'intervalle posologique doit être augmenté selon les résultats des examens hépatiques ou selon le taux de filtration glomérulaire. Il est recommandé de réduire la dose de moitié chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale, chez les dialysés ainsi que chez les personnes avec un déficit en CYP2D6. Le cas échéant, la dose peut être à nouveau augmentée selon la tolérance et les besoins.
Si la toux se prolonge au-delà d'une semaine ou si elle s'aggrave, le diagnostic doit être revu.

Contre-indications

Benylin à la codéine N est contre-indiqué lors d'exacerbations d'affections obstructives chroniques des voies respiratoires (p.ex. crise aiguë d'asthme), lors d'encéphalopathie hépatique, d'hypersensibilité à la codéine ou à d'autres dérivés morphiniques, à la diphénhydramine, aux colorants azoïques, ainsi qu'à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (en raison du colorant azoïque E 124) ou à l'un des excipients selon la composition. Le sirop est également contre-indiqué lors d'intolérance au fructose (p.ex. en cas de déficit héréditaire en fructose-1,6-diphosphatas; en raison du saccharose), pendant la grossesse et pendant la période d'allaitement.
En raison de la présence du principe actif codéine, Benylin à la codéine N ne doit pas être utilisé lors des affections ou états suivants: insuffisance respiratoire, emphysème pulmonaire, affections associées à une forte production de mucosités (toux grasse, syndrome d'hypersécrétion); insuffisance hépatique et/ou rénale sévère, troubles du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, après une intervention chirurgicale intestinale; dépendance aux opiacés; risque d'avortement.
La codéine est contre-indiquée chez les patients connus pour être des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6.
La codéine est transformée en son métabolite actif morphine par les isoenzymes hépatiques CYP2D6, dont il existe plusieurs polymorphismes génétiques. Les patients avec un phénotype « métaboliseur ultra-rapide du CYP2D6 » ont une activité élevée de CYP2D6, de sorte que des taux sériques toxiques de la morphine peuvent se développer, même à faible dose. Ces « métaboliseurs ultra-rapides » peuvent présenter des symptômes de surdosage, tels que vertiges, sédation profonde, essoufflement, nausées et vomissements, jusqu'à un arrêt respiratoire et cardiaque.
Chez les mères allaitantes qui sont des « métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 » et qui suivent un traitement à la codéine, il existe un danger important de surdosage et de décès du nouveau-né par une concentration sérique élevée en morphine. En cas de signes de toxicité aux opioïdes, une surveillance étroite du patient est d'une importance considérable.
En raison de la présence du principe actif diphénhydramine, Benylin à la codéine N ne doit pas être utilisé non plus en cas d'épilepsie, d'asthme bronchique aigu, de glaucome, d'hypertrophie de la prostate, d'obstruction pyloro-duodénale, de troubles de la miction, de troubles du rythme cardiaque (bradycardie, syndrome QT), de phéochromocytome, d'hyperthyroïdie, d'hypomagnésémie, d'hypokaliémie. Traitement concomitant et jusqu'à deux semaines après la fin du traitement par tout un éventail de classes de substances et de médicaments (cf. également Interactions): médicaments pouvant allonger l'intervalle QT, p.ex. anti-arythmiques des classes Ia et III, inhibiteurs de la MAO, sélégiline y compris; principes actifs dépresseurs du SNC, dont l'oxybate de sodium et abus d'alcool.
Le sirop Benylin à la codéine N pour le traitement de la toux et du refroidissement est contre-indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans au vu du risque élevé qu'il court de développer des effets indésirables graves et engageant son pronostic vital.

Mises en garde et précautions

En cas de toux persistante, il est nécessaire de rechercher les facteurs déclenchants requérant un traitement spécifique, en particulier l'asthme bronchique, la bronchite chronique, les bronchiectasies, les encombrements endobronchiques, les infections broncho-pulmonaires, l'insuffisance cardiaque gauche de toute étiologie, l'embolie pulmonaire, l'épanchement pleural.
L'association des deux principes actifs, la codéine et la diphénhydramine, implique la prudence en cas d'affections obstructives chroniques des voies respiratoires (asthme bronchique, bronchite chronique), d'emphysème, de baisse du volume respiratoire de réserve, d'œdème pulmonaire, de dépression respiratoire aiguë, de surcharge pondérale, d'apnée obstructive du sommeil et d'insuffisance hépatique et/ou rénale (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aux premiers signes de douleurs abdominales ou de problèmes respiratoires, il faut immédiatement arrêter d'utiliser Benylin à la codéine N.
Les préparations à base de codéine ne doivent pas être prises à long terme par les patients souffrant de constipation sévère, de maladies intestinales obstructives et chez les patients présentant un risque de paralysie intestinale ou une diverticulite. La prudence est en outre de rigueur chez les patients courant un risque supplémentaire d'effets sur le système nerveux centrale (voir rubrique «Interactions») et ceux présentant une affection convulsive cérébrale, des traumatismes crâniens, une augmentation de la pression cérébrale, des troubles de la conscience ou une hypotension avec hypovolémie.
La codéine est un opiacé. Lors d'utilisation de longue durée et/ou à hautes doses, une tolérance à la codéine peut se développer entraînant une dépendance physiologique et psychique.
De plus, la prudence est de rigueur en cas d'hyperthyroïdie et de myasthénie grave du fait de la présence de diphénhydramine, un antihistaminique.
L'utilisation de la codéine pour le traitement de la toux et du refroidissement n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans dont les fonctions respiratoires sont altérées, ceci pouvant conduire à des symptômes de surdosage d'opiacés. Cependant, si Benylin à la codéine N est administré, il faut prêter une attention particulière aux symptômes de dépression respiratoire.
La prudence est par ailleurs de rigueur chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans souffrant d'affections pulmonaires sévères, d'obésité ou d'apnée obstructive du sommeil.
Risque de décès avec les métaboliseurs ultra-rapides de la codéine: Même en cas de posologie prédéfinie, une dépression respiratoire engageant le pronostic vital, voire mortelle ou des symptômes de surdosage peu(ven)t se produire chez ces personnes (p.ex. extrême fatigue, confusion ou faible respiration) (voir la rubrique «Contre-indications»).
Aux premiers signes de toxicité, dont font également partie une extrême fatigue, la confusion ou une faible respiration, lesquels peuvent engager le pronostic vital, il faut arrêter d'utiliser Benylin à la codéine et demander un avis médical.
Ce médicament est uniquement prévu pour la prise à court terme.
Ne pas prendre en continu sans surveillance médicale.
En cas de toux durable ou aggravée, ou bien de nouveaux symptômes, il faut arrêter la prise sans attendre et consulter un médecin.
La diphénhydramine et la codéine peuvent renforcer les effets sédatifs de l'alcool, des sédatifs et des calmants. Pendant la prise de ce médicament, ne pas boire d'alcool et ne prendre de médicaments à l'effet dépresseur sur le SNC qu'avec l'accord du médecin.
Ne pas utiliser avec d'autres préparations contenant de la diphénhydramine (pas non plus avec des préparations destinées à une application topique).
Peut provoquer de la somnolence.
Les patients ne doivent pas utiliser le produit contre une toux persistante ou chronique, comme en cas d'asthme, ou contre une toux productive avec importante production de mucus, sauf sur prescription d'un médecin.

Interactions

La prise simultanée de médicaments ayant un effet dépresseur sur le SNC tels que les narcotiques (p.ex. barbituriques), les somnifères (p.ex. hydrate de chloral), les sédatifs (p.ex. benzodiazépines), les neuroleptiques (p.ex. phénothiazines), les anxiolytiques, les analgésiques à action centrale, la clonidine, l'oxybate de sodium, les myorelaxants à action centrale et autres substances apparentées, les inhibiteurs de la MAO (voir la rubrique «Contre-indications»), d'autres antihistaminiques et l'alcool peut conduire à un renforcement réciproque et imprévisible des effets, à une dépression du SNC et à une accentuation de l'effet dépresseur sur la respiration de la codéine.
Analgésiques opioïdes: La prise concomitante avec d'autres agonistes des récepteurs opioïdes peut déclencher une dépression supplémentaire du SNC, une dépression respiratoire et des effets hypotenseurs. L'action anticholinergique de la diphénhydramine peut en outre être renforcée par l'administration simultanée d'autres médicaments anticholinergiques tels que l'atropine, le bipéridène, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la MAO ou le linézolide (voir la rubrique «Contre-indications» !). Cela est susceptible de se traduire par une tachycardie, une sécheresse buccale et des céphalées, mais aussi par une augmentation aiguë de la pression intraoculaire, une rétention urinaire, des coliques et une atonie intestinale menaçant le pronostic vital.
La diphénhydramine peut renforcer les effets des médicaments entraînant une dépression du SNC, des sympathomimétiques et du métoprolol administrés simultanément.
Inhibiteurs du CYP2D6: On présuppose que l'analgésie de la codéine dépend de l'O-déméthylisation par l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450, à l'occasion de laquelle la morphine, métabolite actif, est formée, bien que d'autres mécanismes aient été décrits. On a établi une interaction avec la quinidine, la méthadone et la paroxétine (inhibiteurs du CYP2D6) qui ont pour conséquence une baisse des concentrations plasmatiques en morphine; cette interaction pourrait limiter l'analgésie de la codéine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Dans les études sur l'animal, il existe des indices de propriétés tératogènes de la codéine et de la diphénhydramine. Chez l'homme, on a constaté une association entre malformations du tractus respiratoire et utilisation de codéine dans les trois premiers mois de la grossesse. Il existe en outre des indications de symptômes de sevrage chez les nouveau-nés après utilisation répétée de codéine au cours du dernier trimestre de la grossesse.
En cas d'utilisation avant la naissance, il faut de plus penser à une dépression possible de la respiration. Pour les raisons indiquées, Benylin à la codéine N est contre-indiqué pendant la grossesse.
La codéine et la diphénhydramine traversent le placenta et peuvent provoquer des effets indésirables sévères chez le fœtus et le nouveau-né. Ainsi, il est possible que les nouveau-nés de mères ayant reçu vers la fin de la grossesse de hautes doses de codéine, même à court terme, souffrent de dépression respiratoire; la prise régulière de codéine par la femme enceinte pendant le troisième trimestre peut, indépendamment de la dose, provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (syndrome d'abstinence néonatale). Dans ce contexte, on a signalé un infarctus cérébral. La diphénhydramine peut déclencher des symptômes d'intoxication chez le nouveau-né.
Allaitement
La codéine comme la diphénhydramine passent dans le lait maternel et peuvent déclencher des effets indésirables sévères chez le nouveau-né (des cas d'hypotension et d'apnée ont été décrits). Par conséquent les mères traitées par Benylin à la codéine N ne doivent pas allaiter.
À la posologie recommandée, on détecte de la codéine et de ses métabolites actifs en très faibles concentrations dans le lait maternel.
Chez les femmes dont le métabolisme de la codéine est normal (activité normale du CYP2D6), la quantité de codéine émise dans le lait maternel est faible et dose-dépendante. Malgré le recours fréquent à des produits codéiniques dans le cadre du traitement antidouleur post-partum, de rares effets secondaires seulement ont été déclarés chez les nourrissons. Toutefois, certaines femmes métabolisent ultra-rapidement la codéine. Ces femmes atteignent un taux sérique élevé de morphine, métabolite actif de la codéine, sans qu'on s'y attende, ce qui engendre un taux de morphine plus élevé que prévu dans le lait maternel et un taux sérique de morphine élevé potentiellement dangereux chez les nourrissons allaités. On a relevé des cas de décès parmi les nourrissons allaités qui avaient été exposés à un taux élevé de morphine dans le lait maternel, parce que leurs mères ont métabolisé ultra-rapidement la codéine. La prise de codéine par les mères allaitantes peut déclencher chez les nourrissons allaités de sévères effets secondaires, parmi lesquels également le décès. De ce fait Benylin à la codéine N est contre-indiqué chez les mères allaitantes (voir les rubriques « Contre-indications », « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique».)

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Par leurs effets dépresseurs sur le SNC, les deux principes actifs peuvent affecter la capacité de réaction, l'aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou machines. La consommation concomitante d'alcool renforce cet effet.

Effets indésirables

Les effets indésirables de Benylin à la codéine N sont énumérés ci-après. La description des effets indésirables repose sur l'expérience acquise auprès des métaboliseurs lents (ML), raison pour laquelle il est impossible d'indiquer les fréquences.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Diphénhydramine
Modifications de la formule sanguine, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Codéine
Graves réactions d'hypersensibilité généralisées.
Diphénhydramine
Réactions d'hypersensibilité (exanthème).
La diphénhydramine peut avoir un effet photosensibilisant, susceptible de se traduire par une hypersensibilité à la lumière solaire et aux rayons ultraviolets.
En cas d'hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients, des réactions allergiques (p.ex. éruptions cutanées) peuvent se produire. Le colorant E 124 contenu dans le sirop contre la toux Benylin à la codéine N peut déclencher des réactions allergiques au niveau de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme, d'urticaire chronique ou allergiques aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Affections psychiatriques
Codéine
Humeur euphorique.
Diphénhydramine
État de confusion, irritabilité, nervosité, hallucinations.
Affections du système nerveux
Codéine
Somnolence légère et (en particulier au début du traitement) céphalées légères, troubles du sommeil, sensation vertigineuse, sédation.
Diphénhydramine
Fatigue matinale, hébétude, vertiges, céphalées, agitation, excitation, convulsion, troubles de la coordination, paresthésie, tremblements, sédation.
Après une utilisation à long terme, des troubles transitoires du sommeil sont possibles si l'on interrompt soudainement le traitement.
Affections oculaires
Codéine
Troubles de la vision (à cause d'une atteinte de la coordination visuelle motrice, myosis).
Diphénhydramine
Troubles de l'accommodation, déclenchement d'un glaucome à angle fermé.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Codéine
Troubles auditifs (tinnitus).
Affections vasculaires
Diphénhydramine
Troubles cardio-vasculaires (hypotension, hypertension, tachycardie, arythmies), palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Codéine
Bronchospasme, dépression respiratoire.
Diphénhydramine
Effets anticholinergiques tels qu'augmentation de la viscosité des sécrétions bronchiques et sécheresse des muqueuses dans la sphère ORL, douleurs dans la cage thoracique.
Affections gastro-intestinales
Codéine
Constipation, nausées et vomissements, dyspepsie, augmentation du tonus de la musculature lisse de l'intestin, sécheresse buccale.
Diphénhydramine
Nausées, vomissements, constipation, diarrhée, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, dyspepsie.
Affections hépatobiliaires
Codéine
Augmentation du tonus de la musculature lisse des voies biliaires.
Diphénhydramine
Ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Codéine
Réactions allergiques cutanées (surtout prurit et urticaire), dermatite.
Diphénhydramine
Réactions d'hypersensibilité (exanthème).
Affections du rein et des voies urinaires
Codéine
Augmentation du tonus de la musculature de la vessie.
Diphénhydramine
Rétention urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Diphénhydramine
Asthénie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage aigu de Benylin à la codéine N renforce les effets indésirables des deux principes actifs et augmente les risques mentionnés sous «Mises en garde et précautions».
Codéine
Dépression respiratoire, souvent aussi vomissements, céphalées, rétention urinaire et constipation, ataxie, puis cyanose et collapsus circulatoire, coma avec aréflexie, arrêt cardiaque, œdème cérébral, confusion, convulsions, hypotension, hypoxie, iléus, myosis, insuffisance rénale, stupeur, symptômes de sevrage et paralysie respiratoire.
Diphénhydramine
Symptômes similaires à une intoxication atropinique (inhibition de la sécrétion salivaire et de la transpiration, sécheresse des muqueuses, troubles de l'accommodation, inhibition de la péristaltique intestinale, rétention urinaire, bronchectasie, troubles du rythme cardiaque), troubles du SNC (délires, hallucinations, anxiété et agitation), réflexes musculaires accrus, crises tonico-cloniques, hyperthermie, puis somnolence allant jusqu'à la perte de conscience.
À des doses plus élevées, en particulier chez l'enfant, peuvent survenir un collapsus cardio-vasculaire avec agitation initiale, puis paralysie terminale du centre respiratoire, collapsus circulatoire et coma.
Dans une étude avec surdosage de la diphénhydramine, des allongements du QT légers mais significatifs se sont produits.
Bien que Benylin à la codéine N ne convienne pas chez l'enfant et l'adolescent, le risque accru d'un surdosage chez l'enfant doit être mentionné par mesure de prudence. Le seuil toxique d'une dose unitaire de codéine chez l'enfant est de 2 mg/kg de poids corporel; les antihistaminiques sont particulièrement toxiques chez les enfants en bas âge. Des cas d'intoxications avec issue létale ont été décrits.
Traitement
Le traitement d'un surdosage est symptomatique: administration de charbon actif et d'un laxatif pour réduire la résorption entérale; mise en place d'un cathéter vésical, assistance respiratoire, le cas échéant réanimation. Traiter les crises convulsives par du diazépam.
La naloxone peut être administrée comme antidote contre la dépression respiratoire causée par la codéine. Penser à la courte durée d'action de cet antagoniste de la morphine. Se référer à la notice d'information des médicaments en question. Comme antidote contre les effets anticholinergiques centraux de la diphénhydramine, il est possible d'administrer de la physostigmine. En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (volume de distribution faible, forte liaison aux protéines, longue demi-vie plasmatique), il est peu probable que l'élimination de la diphénhydramine soit accélérée de manière significative par une hémodialyse, une hémoperfusion ou une transfusion d'échange.
Conserver hors de la portée des enfants. Néanmoins, en cas d'ingestion accidentelle de Benylin à la codéine N, il faut demander un avis médical sans attendre ou contacter le Centre Suisse d'Information Toxicologique (Tox Info Suisse).

Propriétés/Effets

Code ATC: R05DA20
La codéine est un agoniste des opiacés doté de propriétés antitussives et analgésiques. La codéine agit principalement au niveau des récepteurs opiacés μ par l'intermédiaire de son métabolite actif, la morphine, formée presque exclusivement de l'enzyme génétiquement polymorphique 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). De plus, la codéine se fixe faiblement aux récepteurs κ, qui annulent l'analgésie, le myosis et la sédation.
La codéine agit essentiellement sur le système nerveux central. Elle présente une faible affinité pour les récepteurs opiacés et elle est inefficace contre les fortes douleurs. Elle est semblable à la morphine, principe actif, sur le plan de l'effet analgésique, antitussif et antidiarrhéique. La codéine s'est avérée particulièrement efficace en association avec d'autres analgésiques tels que le paracétamol en cas de douleurs nociceptives aiguës.
Par l'inhibition du centre bulbaire de la toux, la fréquence et l'intensité des accès de toux diminuent. L'action analgésique de la codéine est beaucoup moins marquée que celle de la morphine; elle repose essentiellement sur la transformation métabolique de la codéine en morphine (déméthylation), puisque la codéine elle-même n'a qu'une faible affinité pour les récepteurs opioïdes.
La diphénhydramine est un antihistaminique H1; elle inhibe de ce fait divers effets physiologiques et pathologiques de l'histamine, p.ex. la constriction de la musculature lisse des bronches et de la paroi intestinale. La diphénhydramine exerce une forte action sédative et est dotée de propriétés anticholinergiques et antitussives. Du fait de ces propriétés, la diphénhydramine contenue dans Benylin à la codéine N contribue à réduire l'intensité et la fréquence des accès de toux. En outre, de par les effets anticholinergiques de la diphénhydramine, la sécrétion excessive de mucosités nasales et le larmoiement sont inhibés. Cela conduit au soulagement des symptômes associés aux refroidissements et au rhume.
La durée d'action d'une dose unitaire de Benylin à la codéine N est de 4 à 8 heures.

Pharmacocinétique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée sur l'association de principes actifs présente dans le sirop Benylin à la codéine N. Voici les données disponibles relatives aux deux substances isolées, la codéine et la diphénhydramine:
Absorption
La diphénhydramine et la codéine sont rapidement et complètement absorbées à partir du tractus gastro-intestinal. Après une administration orale sous forme de comprimés et liquide avec une biodisponibilité de 50 à 80%, on peut déceler de la codéine 0,17 à 1 heure (h) dans le plasma. L'échéance de l'action analgésique maximale Tmax de la codéine administrée à raison de 30 mg et 60 mg est atteinte au bout de 0,75 à 1 h ou 0,61 à 1,3 h à la concentration plasmatique Cmax de 61 à 89,1 ng/ml ou 122,8 à 214,2 ng/ml. L'ASC de la codéine à hauteur de 30 mg et 60 mg est de 216 à 354,6 ng·h·ml-1 ou 417 à 734 ng·h·ml-1. On peut prendre de la codéine pendant les repas ou à jeun.
Avec une dose orale de 50 mg de diphénhydramine, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 2 à 2,5 heures.
La biodisponibilité de la diphénhydramine et de la codéine montre une dispersion importante en raison de l'effet de premier passage et les taux plasmatiques sont en corrélation avec l'action sédative.
Distribution
La codéine est distribuée dans tout l'organisme, y compris au niveau du SNC et elle se concentre dans les reins, les poumons, le foie et la rate. La liaison de la codéine aux protéines est inférieure à 10% avec un volume de répartition entre 3 et 4 l/kg.
La codéine traverse le placenta et passe dans le lait maternel.
La diphénhydramine est distribuée dans tout l'organisme, y compris au niveau du SNC. Après l'administration orale de 50 mg de diphénhydramine, le volume de distribution est de 3,3 à 6,8 l/kg. La diphénhydramine est liée à raison de 78 à 98% aux protéines plasmatiques. Elle passe la barrière hémato-encéphalique, la barrière placentaire et se diffuse dans le lait maternel.
Métabolisme
La demi-vie plasmatique de la codéine est de 3 à 4 heures. La codéine est métabolisée dans le foie par O-déméthylation en morphine (env. 10%), par N-déméthylation en norcodéine et par conjugaison en glucuronide et en sulfate, aussi bien pour la substance inchangée que pour ses métabolites, p.ex. la normorphine et l'hydrocodone. Environ 50% sont métabolisés de manière présystémique dans l'intestin et le foie. L'excrétion a lieu essentiellement par voie rénale, surtout sous forme de conjugués de l'acide glucuronique. L'O-méthylation de la codéine est dépendante du phénotype CYP2D6 du patient; elle est donc soumise au même système de régulation génétique polymorphe que la 4-hydroxylation de la débrisoquine.
L'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450, lequel présente le polymorphisme génétique, assure la métabolisation en morphine. La plupart des gens peuvent soit rapidement, soit lentement métaboliser la codéine en fonction des différences de métabolisme génétique. Ils développent ainsi des effets ou effets secondaires analgésiques imprévisibles des opioïdes. L'origine ethnique joue un rôle dans la survenue de la variabilité du CYP2D6. Les patients qui métabolisent lentement le CYP2D6 (ML), présentent un déficit en cet enzyme ou n'en présentent pas du tout et ne peuvent pas obtenir d'effet mesuré. Environ 6 à 10% des Caucasiens, 0,5 à 1% des Chinois, des Japonais et des personnes d'origine hispanique, 1% des Arabes et 3% des Afro-américains sont des métaboliseurs lents.
Les métaboliseurs ultra-rapides convertissent la codéine plus vite et complètement en morphine. Chez les métaboliseurs ultra-rapides (MU), le risque est élevé de développer des effets secondaires impliquant une toxicité opioïde, même à de faibles posologies. Parmi les symptômes généraux de la toxicité opioïde, on trouve les dépressions, l'hypoventilation, le myosis et l'hypopéristaltisme (voir rubrique «Surdosage»). La fréquence de ce génotype CYP2D6 est variée; on estime qu'il apparaît chez 0,5 à 2% des personnes d'origine asiatique, 1 à 10% des personnes d'origine caucasienne, 3 à 6,5% des personnes d'origine afro-américaine et 16 à 29% des personnes d'origine nord-africaine, éthiopienne et arabe.
La diphénhydramine est essentiellement métabolisée dans le foie. Après deux déméthylations successives, le dérivé aminé est oxydé en acide diphénylméthoxyacétylique inactif.
Élimination
La codéine et ses métabolites actifs, comme la morphine, sont presque entièrement excrétés par les reins comme conjugué avec l'acide glucuronique. Seuls 3% à 16% de chaque dose de codéine sont excrétés à l'identique dans les urines quand ce principe actif est pris seul ou avec du paracétamol. La demi-vie T½ de la codéine à raison de 30 mg et 60 mg est de 1,5 à 2,2 h ou 2,1 à 4,5 h. Pour la codéine associée au paracétamol, la T½ est semblable à la codéine seule. Dans le cadre d'une étude menée auprès de patients hémodialysés, la demi-vie T½ moyenne a toutefois atteint 13 ± 3,3 h contre une T½ de 4,5 ± 0,8 h parmi les participants en bonne santé de l'étude. La posologie et le titrage doivent être établis avec prudence pour les patients en insuffisance rénale en raison de l'éventualité d'une accumulation de médicaments et de métabolites.
La codéine affiche une clairance systémique de 265 à 850 ml/min et la clairance de la codéine dans le cadre d'une prise concomitante de paracétamol atteint 291 ml/min. Il n'y a pas de recommandations spécifiques quant à la posologie pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, mais il faut envisager des doses réduites et des intervalles prolongés entre chaque administration pour éviter toute accumulation de médicament dans le foie.
La clairance plasmatique d'une dose orale de 50 mg de diphénhydramine est de 600 à 1 300 ml/min; la demi-vie est comprise entre 3,4 et 9,3 heures. Les métabolites sont essentiellement excrétés dans les urines, le principe actif inchangé toutefois à raison seulement de 1 à 2%.

Données précliniques

Toxicologie générale
L'administration répétée de codéine à des rats et des souris a entraîné une dépendance physique et une perte de poids modérée après le sevrage.
Mutagénicité
Plusieurs études in vitro et in vivo ont démontré l'absence de toxicité génétique de la codéine, principe actif.
Dans la majorité des études in vitro portant sur l'hydrochlorure de diphénhydramine, aucune génotoxicité n'a été établie.
Cancérogénicité
Dans le cadre d'études de cancérogénicité, on n'a pas pu démontrer de signes d'activité cancérigène de la codéine, principe actif, chez des rats et souris mâles et femelles.
Le chlorhydrate de diphénhydramine n'était pas cancérigène chez les souris, mais a engendré une légère augmentation des tumeurs cérébrales et pulmonaires chez les rats mâles, raison pour laquelle le potentiel cancérigène a fait l'objet d'une évaluation étant donné son caractère discutable.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur l'animal indiquent un potentiel tératogène de la codéine.
Des études menées chez le rat au sujet de la toxicité sur son développement, impliquant l'administration orale de 100 mg/kg/jour de chlorhydrate de diphénhydramine n'ont pas révélé de signes incontestables de tératogénicité. Chez la souris, des doses orales élevées de 20 à 200 mg/kg/jour ont donné lieu à une embryo- et fœtotoxicité ainsi qu'à un retard du développement post-natal. Avec la souche de souris CD1, on a constaté une incidence élevée de fentes palatines. Des études réalisées sur des lapins n'ont pas permis de prouver de lésions du fœtus après l'administration d'une dose cinq fois plus élevée de diphénhydramine.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (entre 15 et 25 °C).
Un flacon intact de sirop Benylin à la codéine N contient 111 mg de codéine (base) et 308 mg de diphénhydramine (base). La prise involontaire ou abusive du contenu intégral d'un flacon peut provoquer des effets indésirables graves. Les enfants en bas âge étant particulièrement sensibles aux principes actifs (effets indésirables et symptômes d'intoxication), il est indispensable de conserver le médicament hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55818 (Swissmedic).

Présentation

Benylin à la codéine N sirop contre la toux 125 ml (avec gobelet gradué) (B)

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Octobre 2018.

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