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Information professionnelle sur Lodoz® 2,5/5/10:Merck (Schweiz) AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Bisoprololi fumaras (2:1); Hydrochlorothiazidum.
Excipients
Noyau des comprimés: Magnesii stearas, Maydis amylum, Amylum pregeleficatum (comprimés pelliculés de 2.5 mg), Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas, Crospovidonum (comprimés pelliculés de 2.5 mg), Silica colloidalis anhydrica (comprimés pelliculés de 5 mg, 10 mg).
Pellicule des comprimés: Polysorbatum 80, Macrogolum 400, Hypromellosum.
Comprimés pelliculés de 2.5 mg: colorant: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172).
Comprimés pelliculés de 5 mg: colorant: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
Comprimés pelliculés de 10 mg: colorant: Titanii dioxidum (E171).

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension essentielle.

Posologie/Mode d’emploi

Instructions générales de dosage
Le traitement par Lodoz doit être adapté individuellement à chaque patient, en commençant par une dose faible qui est augmentée lentement et progressivement. Lodoz devrait être pris le matin avant ou avec le petit-déjeuner. Les comprimés sont pris sans croquer avec un peu de liquide. Il faut veiller à un apport suffisant de liquide (>1.5 l/jour).
Posologie usuelle
En règle générale, le traitement commence par un comprimé pelliculé de Lodoz 2.5 par jour. En cas d'effet antihypertenseur insuffisant, la dose peut être augmentée progressivement à 1 comprimé pelliculé de Lodoz 5 ou de Lodoz 10 une fois par jour.
Durée du traitement
Le traitement par Lodoz est généralement de longue durée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (créatinine sérique <1.8 mg/100 ml ou clairance de la créatinine >30 ml/min), il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
Patients âgés
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
Enfants et adolescents
Il n'existe que peu d'expériences pédiatriques avec Lodoz. C'est pourquoi Lodoz n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

·Hypersensibilité au bisoprolol, à l'hydrochlorothiazide, d'autres thiazides, sulfamides ou à un des excipients;
·Asthme bronchique grave;
·Insuffisance cardiaque aiguë ainsi qu'épisodes d'insuffisance cardiaque décompensée, qui nécessitent une thérapie inotrope parentérale;
·Blocs auriculo-ventriculaires des 2e ou 3e degrés (non appareillés);
·Maladie du sinus;
·Bloc sino-auriculaire;
·Choc cardiogénique;
·Bradycardie symptomatique avec <50 battements par minute avant le début du traitement;
·Formes sévères d'artériopathie oblitérante périphérique ou de syndrome de Raynaud;
·Phéochromocytome non traité;
·Insuffisance rénale grave (créatinine sérique >1.8 mg/100 ml et/ou clairance de la créatinine <30 ml/min);
·Insuffisance hépatique grave;
·Acidose métabolique;
·Troubles graves du bilan hydro-électrolytique (p.ex. carence en potassium résistante au traitement);
·Goutte;
·Hypertension au cours de la grossesse associée à une pré-éclampsie ou une gestose EPH.

Mises en garde et précautions

Lodoz ne doit être administré qu'avec prudence dans les cas suivants
·Insuffisance cardiaque concomitante;
·Jeûne strict;
·Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré;
·Angor de Prinzmetal: des cas de spasmes vasculaires coronaires ont été observés. Malgré la haute β1-sélectivité de bisoprolol, des crises d'angor ne peuvent être exclues complètement chez les patients présentant un angor de Prinzmetal. La plus grande prudence est donc de rigueur.
·Insuffisance hépatique légère à modérée;
·Artériopathie oblitérante périphérique. Les troubles peuvent s'aggraver en particulier au début du traitement.
Tumeur cutanée maligne non mélanocytaire
Au cours de deux études épidémiologiques menées sur la base du registre national danois des tumeurs, un risque accru de tumeur cutanée maligne non mélanocytaire (NMSC) de type carcinome basocellulaire et spinocellulaire (BCC et SCC) a été observé en cas d'exposition croissante cumulative à l'hydrochlorothiazide. L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué en tant que mécanisme potentiel dans le développement du NMSC.
Il convient d'informer les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide du risque de NMSC et de leur recommander de contrôler régulièrement l'apparition éventuelle de nouvelles lésions sur leur peau et de consulter immédiatement en présence de toute modification cutanée suspecte. Il convient également de recommander à ces patients le respect de mesures préventives telles qu'une exposition limitée à la lumière solaire/aux UV ainsi qu'une protection solaire adéquate lors de l'exposition, afin de minimiser le risque de cancer cutané. Toute modification cutanée suspecte doit immédiatement faire l'objet d'un examen, le cas échéant au moyen de l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation d'hydrochlorothiazide peut être remise en question (voir Effets indésirables).
Myopie aiguë et glaucôme à angle fermé secondaire
L'hydrochlorothiazide est un sulfamide qui peut provoquer des réactions idiosyncrasiques, lesquelles peuvent à leur tour entraîner une myopie transitoire aiguë ou un glaucôme à angle fermé aigu. Ce phénomène se caractérise par une perte d'acuité visuelle aiguë ou des douleurs oculaires qui surviennent habituellement dans les heures ou les premières semaines suivant le début de la prise du médicament. S'il n'est pas traité, le glaucôme à angle fermé aigu peut entraîner une perte de la vision définitive. Le traitement initial consiste à interrompre dès que possible la prise d'hydrochlorothiazide. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être prises en considération si les autres méthodes ne permettent pas de réduire la pression intraoculaire. Une allergie préexistante aux sulfamides ou à la pénicilline peut être un facteur de risque de survenue d'un glaucôme à angle fermé lors du traitement avec l'hydrochlorothiazide.
Maladies métaboliques
·Diabète sucré avec glycémie très fluctuante. Lors du traitement par des β1-bloquants sélectifs, le risque d'influer sur le métabolisme glucidique ou de masquer les symptômes d'une hypoglycémie (tachycardie, palpitations ou sudation) est moins marqué que lors de la thérapie par des β-bloquants non sélectifs. Il est néanmoins recommandé d'être prudent.
·Chez les patients hyperuricémiques, le risque d'une crise de goutte peut être majoré. Il faut veiller à un apport suffisant de liquide.
·Le bisoprolol peut masquer les symptômes d'une thyréotoxicose.
Troubles du bilan hydro-électrolytique
·Un traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide peut perturber le bilan hydro-électrolytique, et entraîner notamment une hypokaliémie et une hyponatrémie, mais également une hypomagnésémie, hypochlorémie et une hypercalcémie. Une hypokaliémie favorise l'apparition d'arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes, dont l'issue peut être mortelle.
·Une hypovolémie suite à des pertes d'eau et de sodium induites par des diurétiques, peut, au début du traitement, réduire la filtration glomérulaire et augmenter ainsi le taux sérique d'urée et de créatinine. Chez les patients avec une fonction rénale normale, ces troubles momentanés de la fonction rénale sont sans conséquences. Cependant, ils risquent d'aggraver une insuffisance rénale préexistante.
·Au cours du traitement à long terme par Lodoz, une surveillance des électrolytes sériques (surtout potassium, sodium et calcium), des taux sériques de créatinine, d'urée, des lipides (cholestérol, triglycérides), d'acide urique et de la glycémie est recommandée.
Autres précautions
·Comme tous les β-bloquants, le bisoprolol peut accroître la sensibilité aux allergènes, ce qui risque de majorer les complications en cas de choc anaphylactique. En tenir compte également lors d'une thérapie de désensibilisation. Un traitement par adrénaline ne montre pas toujours l'effet thérapeutique souhaité.
·Si des réactions de photosensibilité se manifestent, il est recommandé de protéger les zones cutanées exposées au soleil et aux rayons UVA. Dans les cas sévères, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par Lodoz.
·Chez les patients présentant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis, les β-bloquants (p.ex. bisoprolol) ne devraient être utilisés qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
·En cas de phéochromocytome, utiliser le bisoprolol uniquement après l'administration d'un α-bloquant.
·Bronchopathie chronique obstructive (BPCO): en raison de sa sélectivité β1 relative, bisoprolol peut être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de BPCO si ceci est nécessaire du point de vue clinique. Dans ce cas, le traitement avec bisoprolol doit être instauré avec la dose la plus faible possible. Un traitement bronchodilatateur doit être co-administré.
·Asthme bronchique: un traitement bronchodilatateur doit être co-administré. Une augmentation de la résistance des voies respiratoires peut occasionnellement survenir chez les patients asthmatiques, rendant nécessaire une augmentation de la dose du sympathomimétique β2. Lodoz est contre-indiqué en cas d'asthme bronchique grave (voir Contre-indications).
·En cas d'anesthésie générale, l'anesthésiste sera informé du traitement par Lodoz, en raison des interactions potentielles avec d'autres médicaments. Si le traitement doit être interrompu, la dose sera réduite progressivement et Lodoz sera arrêté au plus tard 48 heures avant le début de l'anesthésie.
·Dépendance: des effets de dépendance n'ont pas été observés à ce jour.
Fin du traitement
Le traitement ne devrait pas être arrêté ou interrompu brutalement, notamment chez les patients souffrant de cardiopathie coronaire, car une aggravation aiguë de l'état du patient pourrait en résulter (arythmies sévères, infarctus du myocarde ou décès cardiaque subit). La dose doit être réduite progressivement sur une à deux semaines. En même temps, il faudrait, le cas échéant, instaurer la thérapie appropriée pour éviter une aggravation de l'angine de poitrine.

Interactions

Bisoprolol
·Prudence en cas d'antidiabétiques oraux et d'insuline: potentialisation de l'effet hypoglycémiant. Une étude en cross-over contrôlée contre placebo de 2 semaines chez des diabétiques non insulino-dépendants (sous antidiabétiques oraux) avec une hypertension essentielle a démontré que le bisoprolol administré à une dose thérapeutique n'a aucune influence sur le métabolisme glucidique et lipidique dans ce collectif de patients. Des données à long terme ne sont pas disponibles. Des contrôles réguliers de la glycémie sont nécessaires. Dans le cadre de ces contrôles, il faudra vérifier si le traitement antidiabétique doit être ajusté. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie, notamment la tachycardie, peuvent être masqués ou diminués par des β-bloquants. Lors du traitement par des β1-bloquants sélectifs tels que le bisoprolol, le risque d'influer sur le métabolisme glucidique ou de masquer une hypoglycémie est moins marqué que lors de la thérapie par des β-bloquants non sélectifs.
·Prudence en cas d'administration simultanée d'anesthésiques: diminution d'une tachycardie réflexe et augmentation du risque d'hypotension.
·Un traitement concomitant par des antagonistes du calcium du type vérapamil, et dans une moindre mesure, du type diltiazem n'est pas recommandé: influence négative sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil ou d'anti-arythmiques est déconseillée pendant le traitement par le bisoprolol, pour éviter une hypotension marquée et un bloc auriculo-ventriculaire. Lors de l'administration orale simultanée de bisoprolol et d'antagonistes du calcium du type vérapamil ou diltiazem ou d'autres anti-arythmiques, une surveillance étroite est nécessaire en raison des effets cardiodépresseurs.
·Prudence lors de l'administration d'anti-arythmiques de classe I (p.ex. quinidine): ils peuvent potentialiser l'effet sur le temps de conduction AV et accentuer l'effet inotrope négatif des β-bloquants. L'élimination de quinidine peut être réduite.
·Prudence lors de l'administration d'anti-arythmiques de classe III (p.ex. amiodarone): ils peuvent accentuer l'effet sur le temps de conduction AV.
·Prudence lors de l'administration d'antagonistes calciques de type dihydropyridine (p.ex. nifédipine, amlodipine): le risque d'hypotension peut augmenter et la fonction ventriculaire peut s'aggraver chez les patients insuffisants cardiaques.
·L'administration simultanée d'antihypertenseurs à action centrale (réserpine, α-méthyldopa, clonidine, moxonidine), n'est pas recommandée: l'effet antihypertenseur du bisoprolol est renforcé par la baisse plus forte de la fréquence cardiaque, de la capacité cardiaque et par une vasodilatation. Une interruption brusque d'un antihypertenseur à action centrale pendant le traitement par le bisoprolol peut augmenter le risque d'une hypertension de rebond («Rebound»).
·Prudence en cas d'administration simultanée d'autres antihypertenseurs ou de médicaments qui abaissent la pression artérielle (p.ex. antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines, alcool), y compris les collyres en cas de glaucome: il existe un risque élevé d'hypotension.
·Lors du traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (à l'exception des inhibiteurs MAO-B), il faut considérer le renforcement de l'effet hypotenseur des β-bloquants, mais également le risque de crise hypertensive.
·Prudence en cas d'administration simultanée de parasympathomimétiques: augmentation du temps de conduction AV et du risque de bradycardie possible.
·Prudence en cas d'administration simultanée d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, tels que les salicylés ou d'autres antirhumatismaux non stéroïdiens (p.ex. indométacine): l'effet antihypertenseur peut diminuer. Chez les patients hypovolémiques, le traitement concomitant par des antirhumatismaux non stéroïdiens peut provoquer une insuffisance rénale aiguë. En cas de traitement salicylé fortement dosé, la toxicité neurologique de ces composants peut être renforcée.
·La prise simultanée de dérivés de l'ergotamine et de β-bloquants peut augmenter les troubles vasculaires périphériques.
·Prudence en cas d'administration simultanée de β-sympathomimétiques: l'effet des deux substances peut être réduit. L'association de sympathomimétiques non spécifiques (p.ex. adrénaline) et de bisoprolol peut entraîner une hypertension ainsi qu'une aggravation de la claudication intermittente. Ces interactions surviennent surtout avec des β-bloquants non sélectifs.
·La prise simultanée de méfloquine augmente le risque d'une bradycardie.
Hydrochlorothiazide
·Prudence en cas d'administration simultanée d'un myorelaxant de type curare: les dérivés thiazidiques peuvent accentuer ou prolonger les effets des myorelaxants de type curare.
·Prudence lors d'un traitement simultané par méthyldopa: dans des cas isolés, une hémolyse est possible en raison de la formation d'anticorps dirigés contre l'hydrochlorothiazide.
·Prudence en cas d'hypokaliémie et/ou d'hypomagnésémie sous Lodoz: augmentation possible de la sensibilité du myocarde aux glucosides cardiotoniques, ce qui conduit à un renforcement de l'effet et à des effets secondaires plus marqués (p.ex. troubles du rythme cardiaque). Les β-bloquants en association avec des glucosides cardiotoniques peuvent prolonger le temps de conduction AV et accentuer une bradycardie.
·Prudence chez les patients avec une carence en sodium (notamment en cas de rétrécissement de l'artère rénale): il existe un risque d'une importante chute de la pression artérielle et/ou d'une insuffisance rénale aiguë au début du traitement par des inhibiteurs de l'ECA (p.ex. captopril, énalapril) ou par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. Si la carence en sodium est due à un diurétique, celui-ci doit être arrêté 3 jours avant le début du traitement par un inhibiteur de l'ECA ou la dose de ce dernier doit être augmentée très progressivement.
·Prudence avec les médicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointes (p.ex. les antiarythmiques tels que quinidine, amiodarone ou sotalol, mais aussi érythromycine, pentamidine, vincamine): une hypokaliémie peut favoriser l'apparition de torsades de pointes.
·Prudence en cas d'administration simultanée d'uricosuriques: Lodoz peut diminuer leur effet.
·Prudence en cas d'administration simultanée de glucocorticoïdes respectivement laxatifs ou certains antibiotiques (p.ex. amphotéricine B): ceci peut conduire à une carence en potassium et des troubles du rythme cardiaque.
·Un traitement concomitant par le lithium est déconseillé, car Lodoz peut accentuer l'effet cardiotoxique et neurotoxique du lithium en réduisant son élimination.
·Prudence en cas d'administration simultanée de coléstyramine ou de colestipol: en raison d'une absorption réduite d'hydrochlorothiazide, l'effet antihypertenseur de Lodoz peut diminuer.
·En cas d'administration simultanée de glucocorticoïdes, il faut noter que l'effet antihypertenseur de Lodoz peut diminuer.
·Prudence en cas de traitement concomitant par des cytostatiques (p.ex. cyclophosphamide, fluorouracil, méthotrexate): ceci peut augmenter la toxicité médullaire.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les β-bloquants réduisent la circulation placentaire, ce qui est associé à un ralentissement du développement fœtal, une mort intra-utérine, une fausse couche ou une naissance prématurée. Des effets indésirables (p.ex. hypoglycémie, bradycardie) peuvent se manifester chez le fœtus/le nouveau-né. Si un traitement par des β-bloquants est nécessaire, il faut administrer des β1-bloquants sélectifs.
L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire et peut réduire la circulation foeto-placentaire et provoquer une hypotrophie du fœtus. On suppose que l'hydrochlorothiazide peut provoquer une thrombopénie foetale.
Lodoz ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf si cela s'avère absolument nécessaire. Les thiazides ne permettent pas de prévenir une pré-éclampsie ou une gestose EPH (en anglais œdème, protéinurie, hypertension) et ne modifient pas leur évolution, ils ne doivent donc pas être utilisés dans ce cadre.
Allaitement
Le taux de bisoprolol présent dans le lait maternel n'a pas encore été quantifié chez la femme. Chez l'animal, il atteint au maximum 2% de la dose appliquée.
L'hydrochlorothizide est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une réduction de la sécrétion lactée, des effets indésirables (hypokaliémie) et des réactions d'hypersensibilité dues aux propriétés sulfamides chez le nouveau-né.
Les femmes qui allaitent devraient renoncer à prendre Lodoz.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines peut être affectée par des réactions individuelles aux antihypertenseurs. C'est tout particulièrement le cas en début de traitement ou lors d'un changement de médication, ainsi qu'avec l'action conjuguée de l'alcool. Cependant, des recherches menées dans ce contexte ont montré qu'il n'y a pas lieu de redouter d'effet direct du β1-bloquant sélectif bisoprolol sur les capacités de réaction.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l'administration de Lodoz sont énumérés ci-dessous. Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent ≥10%; fréquent ≥1%, <10%; occasionnel ≥0.1%, <1%; rare ≥0.01%, <0.1%; très rare <0.01%.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquence inconnue: tumeur cutanée maligne non mélanocytaire [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC]).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: leucopénie, thrombopénie.
Très rare: agranulocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, glucosurie, hyperglycémie, hyperuricémie, troubles du bilan hydro-électrolytique (en particulier hypokaliémie et hyponatrémie, hypomagnésémie, hypochlorémie et hypercalcémie).
Très rare: alcalose métabolique.
Affections psychiatriques
Occasionnel: dépression, troubles du sommeil.
Rare: activité onirique accrue, hallucinations.
Affections du système nerveux
Fréquent: fatigue, vertige, céphalées, sudation. Ces manifestations surviennent surtout au début du traitement, sont généralement de nature légère et disparaissent dans la plupart des cas après 1 - 2 semaines de traitement.
Insensibilité et sensation de froid dans les extrémités.
Occasionnel: asthénie.
Rare: sécheresse buccale.
Affections oculaires
Rare: flux lacrymal réduit (à considérer chez les porteurs de lentilles de contact), troubles visuels.
Très rare: conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare: capacité auditive réduite.
Affections cardiaques et vasculaires
Occasionnel: baisse de la pression artérielle renforcée, bradycardie, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, aggravation d'une insuffisance cardiaque, hypotension orthostatique. Chez les patients présentant des artériopathies périphériques (claudication intermittente, syndrome de Raynaud), les troubles peuvent être aggravés.
Rare: syncope.
Très rare: douleurs thoraciques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: bronchospasmes chez les patients souffrant d'asthme ou d'affections respiratoires obstructives chroniques.
Rare: rhinite allergique.
Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales.
Occasionnel: perte d'appétit, troubles abdominaux, taux d'amylase majorés.
Très rare: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Rare: augmentation des enzymes hépatiques (GOT, GPT), hépatite, ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: réactions d'hypersensibilité (prurit, rougeur, éruption cutanée, exanthème photo-allergique, purpura, urticaire).
Très rare: alopécie, lupus érythémateux cutané.
Les β-bloquants peuvent favoriser la survenue ou l'aggravation d'un psoriasis ou d'éruptions de type psoriasis.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: faiblesse musculaire et crampes.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: augmentation réversible de la créatinine et de l'urée sériques.
Rare: impuissance.
Description de certains effets indésirables
Tumeur cutanée maligne non mélanocytaire (BCC et SCC): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement de NMSC, dépendante de doses cumulatives, a été observée (voir Mises en garde et précautions et Propriétés/effets).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage d'un bêtabloquant peut entraîner une chute de la pression artérielle, une bradycardie, des bronchospasmes, une insuffisance cardiaque aiguë et une hypoglycémie. Après la prise d'une dose unique élevée de bisoprolol, on a constaté d'importantes différences interindividuelles, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque étant probablement particulièrement sensibles. Le tableau clinique d'un surdosage aigu ou chronique d'hydrochlorothiazide est basé sur la perte hydro-électrolytique. Les symptômes les plus fréquents sont les suivants: obnubilation, nausées, somnolence, hypovolémie, hypotension et hypokaliémie. Après un surdosage aigu, interrompre le traitement par Lodoz et instaurer des mesures symptomatiques et de soutien. Les données restreintes disponibles suggèrent que le bisoprolol n'est que très difficilement dialysable. Aucune donnée n'est disponible sur l'hémodialyse de l'hydrochlorothiazide.
Traitement
Comme antidote, les médicaments suivants peuvent être administrés par voie intraveineuse
·atropine: 1 - 2 mg en bolus
·glucagon: 10 mg lentement en bolus, puis 1 - 10 mg/h sous forme de perfusion continue
·puis, si nécessaire: dobutamine 2.5 - 10 µg/kg/min.
Si d'autres troubles devaient se manifester, ils sont à traiter de manière symptomatique en fonction du degré de gravité.
En cas de décompensation cardiaque chez des nouveaux-nés de mères traitées par des bêtabloquants
·glucagon 0.3 mg/kg
·soins intensifs
·dobutamine: la posologie élevée habituellement nécessaire et la durée du traitement doivent faire l'objet d'une surveillance particulière dans des services spécialisés compétents.

Propriétés/Effets

Code ATC
C07BB07
Mécanisme d'action
Le bisoprolol est un β1-bloquant sélectif et ne possède ni des propriétés stimulantes intrinsèques, ni d'importantes propriétés de stabilisation membranaire. Cette affinité élevée pour les récepteurs β1 s'oppose à la faible affinité pour les récepteurs β2 de la musculature lisse bronchique et vasculaire ainsi que les récepteurs β2 agissant dans la régulation métabolique. Il est donc improbable que le bisoprolol affecte la résistance bronchique ou le métabolisme β2-dépendant du moins aux faibles doses prescrites dans l'insuffisance cardiaque. La β1-sélectivité est assurée à toutes les doses thérapeutiques. Le bisoprolol n'exerce pas d'effet inotrope négatif à long terme.
En induisant un blocage sélectif des récepteurs β1 et du sympathique, le bisoprolol provoque une réduction du débit cardiaque et de la pression artérielle.
Le traitement à long terme abaisse la résistance périphérique augmentée au départ. Le blocage cardiosélectif des récepteurs β1 par le bisoprolol provoque une réduction de leur sensibilité aux stimulations adrénergiques.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique à effet antihypertenseur. L'effet diurétique repose sur une inhibition de l'absorption active de sodium dans le tube distal.
Des études cliniques ont révélé un effet antihypertenseur additif des deux substances. Même la plus faible dose utilisée, bisoprolol 2.5 mg plus hydrochlorothiazide 6.25 mg, s'est avérée significativement efficace dans la thérapie de l'hypertension légère à modérée.
Les effets indésirables pharmacodynamiques de chaque substance, y compris hypokaliémie (hydrochlorothiazide), bradycardie et épuisement (bisoprolol) sont dose-dépendants. L'association des deux principes actifs avec la moitié respectivement un quart des doses utilisées en monothérapie (2.5 mg/6.25 mg) devrait minimiser ces effets.
Tumeur cutanée maligne non mélanocytaire (NMSC): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement de NMSC, dépendante de doses cumulatives, a été observée. Une étude a inclus une population de 71'553 cas de BCC et 8'629 cas de SCC ainsi que les 1'430'883 et 172'462 témoins respectivement.
Une forte exposition à l'hydrochlorothiazide (dose cumulative ≥50'000 mg) était associée à un risque relatif ajusté (RR) de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour le BCC et de 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour le SCC. Une relation dose cumulative-effet nette a été observée tant pour le BCC que pour le SCC. Une autre étude a montré une relation possible entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés aux 63'067 témoins respectifs, au moyen de la stratégie «Risk Set Sampling». Une relation dose cumulative-effet a été démontrée avec une augmentation du RR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7 – 2.6) à 3.9 (IC à 95%: 3.0 – 4.9) en cas de dose cumulative élevée (≥25'000 mg) et à 7.7 (IC à 95%: 5.7 – 10.5) en cas de dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg). (voir Mises en garde et précautions).
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Dans toutes les études cliniques citées ci-dessous, une phase de «pre-inclusion» ou «wash-out» d'une durée de 4 - 6 semaines sous placebo a été effectuée.
L'efficacité clinique et la sécurité d'emploi de Lodoz ont été analysées dans 2 études contrôlées contre placebo chez 1059 patients. L'association des deux principes actifs, bisoprolol et hydrochlorothiazide, a alors permis d'obtenir un effet antihypertenseur statistiquement significativement plus élevé que celui observé sous monothérapie avec chaque substance à dose équivalente ou avec le placebo.
Dans d'autres études cliniques, l'effet antihypertenseur de Lodoz a été comparé à celui de préparations de référence connues appartenant à d'autres classes thérapeutiques:
Dans une étude européenne, 150 patients ont reçu Lodoz 2.5 une fois par jour, tandis que 154 patients ont été traités par l'inhibiteur de l'ECA énalapril (20 mg/d) une fois par jour. Sous Lodoz 2.5, la baisse de la pression diastolique était statistiquement significativement supérieure (p = 0.005) à celle observée par le traitement de référence par énalapril.
Ces résultats ont été confirmés par 2 autres études cliniques (n = 541), menées en comparaison avec des préparations de référence. La thérapie par Lodoz s'est avérée aussi efficace qu'un traitement similaire par l'antagoniste du calcium amlodipine et a montré un effet antihypertenseur statistiquement significativement plus puissant que le traitement par énalapril (p <0.01).

Pharmacocinétique

Absorption
Le bisoprolol est absorbé rapidement et presque complètement (>90%) par voie gastro-intestinale, et ne présente qu'un faible effet de premier passage (<10%). Les pics de concentration plasmatique sont atteints environ 2 - 3 heures après l'administration orale. La biodisponibilité est voisine de 90% et indépendante de la prise de nourriture. Dans une zone posologique comprise entre 5 et 20 mg, la cinétique est linéaire.
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé rapidement par voie gastro-intestinale (env. 80%). Les pics de concentration plasmatique sont atteints en moyenne 1 - 2.5 heures après l'administration orale.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du bisoprolol est d'environ 30%.
Le bisoprolol étant moyennement lipophile, coefficient de distribution de 4.8, son volume de distribution est moyennement élevé, malgré un taux de liaison aux protéines plasmatiques relativement faible. Le volume de distribution du bisoprolol est de 3.2 ± 0.2 l/kg de poids corporel après administration i.v. Sa pharmacocinétique est donc indépendante de son taux de liaison protéinique. Par conséquent, les interactions pharmacocinétiques médicamenteuses provenant d'une compétition pour le site protéinique du bisoprolol dans le plasma sont improbables.
Le bisoprolol passe dans le liquide céphalorachidien. Sa concentration dans le liquide céphalorachidien est approximativement celle de sa fraction libre plasmatique, non liée. Les données obtenues chez l'animal permettent d'établir que le bisoprolol ne s'accumule que faiblement dans le SNC (facteur 2) par rapport à la concentration plasmatique.
Chez l'animal, le bisoprolol ne traverse que faiblement la barrière placentaire: les concentrations fœtales sont donc plus faibles que les concentrations plasmatiques maternelles.
Le taux d'élimination du bisoprolol dans le lait maternel n'a pas encore été déterminé directement chez la femme. Chez l'animal, il n'a jamais excédé 2% de la dose administrée.
La liaison aux protéines plasmatiques de l'hydrochlorothiazide est d'env. 65% et le volume de distribution se situe à env. 0.8 l/kg de poids corporel. La biodisponibilité est voisine de 60%.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Le bisoprolol est éliminé du plasma à parts égales par le foie et les reins. Les 50% de la dose administrée sont transformés par le foie en métabolites inactifs qui sont ensuite excrétés par voie rénale.
Élimination
Les 50% de bisoprolol restants sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. La demi-vie plasmatique moyenne du bisoprolol est de 10 - 12 heures.
Plus de 95% de l'hydrochlorothiazide sont excrétés par voie rénale sous forme inchangée.
L'élimination de l'hydrochlorothiazide est biphasique. La demi-vie d'élimination se situe, au cours des 10 premières heures, à env. 1.7 et puis à 5.6 - 14.8 heures. Environ 70% de la dose administrée sont éliminés dans les urines en l'espace de 48 heures, plus de 95% sous forme inchangée. La clairance totale et rénale est d'env. 20 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques sur Lodoz concernant les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients avec cirrhose du foie à divers stades, la demi-vie d'élimination du bisoprolol est prolongée d'un facteur 2 au maximum.
Troubles de la fonction rénale
Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimination du bisoprolol est prolongée d'un facteur 2 au maximum.
L'hydrochlorothiazide est inefficace en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min et/ou créatinine sérique >1.8 mg/100 ml) (voir Contre-indications).

Données précliniques

Les études précliniques de toxicité effectuées conformément au standard actuel (tests de toxicité chronique, mutagénicité, génotoxicité et carcinogénicité) n'ont fourni aucun indice suggérant que le bisoprolol ou l'hydrochlorothiazide comporte un risque pour l'être humain. Comme d'autres bêtabloquants, des doses élevées de bisoprolol ont montré des effets toxiques dans l'expérimentation sur l'animal, aussi bien chez la mère (prise de nourriture réduite et augmentation pondérale réduite) que chez l'embryon/le fœtus (augmentation du nombre de résorptions tardives, plus faible poids à la naissance, développement retardé jusqu'à la fin de la lactation). Cependant, ni le bisoprolol, ni l'hydrochlorothiazide n'ont montré des effets tératogènes. Lors d'une comparaison entre l'association bisoprolol plus hydrochlorothiazide et les substances individuelles, aucune augmentation de la toxicité n'a été observée.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
La thérapie doit être suspendue avant de réaliser des tests fonctionnels des parathyroïdes.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56222 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.

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