Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été évaluées chez des volontaires adultes en bonne santé et des patients infectés par le VIH. Des différences significatives ont été observées entre les deux groupes.
Absorption
Chez les patients infectés par le VIH (n = 33; études combinées), des doses répétées de Reyataz/ritonavir 300/100 mg 1× par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un Tmax d'environ 2,5 h. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmin et de l'ASC pour l'atazanavir étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng × h/ml.
Chez les sujets infectés par le VIH (n=13), des doses répétées de Reyataz 400 mg sans ritonavir une fois par jour ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax pour l'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un tmax d'environ 2,0 heures. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmax pour l'atazanavir et l'ASC étaient respectivement de 10 (109) ng/ml et de 14874 (91) ng×h/ml.
Effet de la nourriture (Reyataz avec ritonavir): La co-administration de Reyataz/ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La co-administration d'une dose unique de 300 mg de Reyataz et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une élévation de 33% de l'ASC et une élévation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24 h, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n'a pas affecté l'ASC de l'atazanavir par rapport à la prise à jeun. La Cmax se situait à 11% (soit dans les limites considérées comme normales) des valeurs mesurées à jeun.
Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 h a été élevée d'environ 33% en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a été élevé de 2,0 à 5,0 h.
La co-administration de Reyataz/ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et la Cmax d'environ 25% par rapport à la prise à jeun.
Afin d'améliorer la biodisponibilité et de minimiser la variabilité, Reyataz devrait être administré avec un repas.
Effet de l'alimentation (Reyataz sans ritonavir): la co-administration d'une dose unique de 400 mg de Reyataz sans ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 70% de l'ASC et une augmentation de 57% de la Cmax par rapport à la prise à jeun.
La co-administration d'une dose unique de 400 mg de Reyataz sans ritonavir avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation moyenne de 35% de l'ASC et aucun changement de la Cmax, par rapport à la prise à jeun.
La co-administration de Reyataz avec un repas léger ou riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ la moitié par rapport à la prise à jeun.
Distribution
La liaison de l'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86% pour une concentration comprise entre 100 et 10'000 ng/ml. L'atazanavir se lie à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine (89% et 86%, respectivement, à la concentration de 1'000 ng/ml). Dans une étude chez des patients infectés par le VIH (administration de 400 mg de Reyataz 1× par jour, avec un repas léger, pendant 12 semaines) l'atazanavir a été détecté, en quantité très minime, dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme
Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4. En plus, l'atazanavir est un faible substrat de la glycoprotéine P. On a trouvé 16 métabolites chez l'homme. Les métabolites oxygénés formés sont excrétés dans la bile soit sous forme libre soit sous forme glucuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs de l'atazanavir ont été détectés dans le plasma; aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
Elimination
Après une dose unique de 400 mg d'atazanavir marquée au 14C (n = 3), 79% et 13% de la radioactivité totale ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans les urines. La substance inchangée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à environ 21% et 6% de la dose administrée, respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7% après 2 semaines d'administration de 800 mg 1× par jour.
Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33), la demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose de l'atazanavir était de 12 h (à l'état d'équilibre) après l'administration de Reyataz/ritonavir 300/100 mg 1× par jour avec un repas léger.
Cinétique chez des groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale: Chez les sujets en bonne santé, l'élimination rénale de substance inchangée était d'environ 7% de la dose administrée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur l'administration de Reyataz/ritonavir aux patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration de Reyataz (sans le ritonavir), aux doses répétées de 400 mg 1× par jour, a été étudiée chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 20), incluant des sujets sous hémodialyse. Bien que cette étude présente quelques limites (aucune analyse des concentrations de principe actif non lié), les résultats suggèrent une diminution des paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu. Voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Insuffisance hépatique: L'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Reyataz sans ritonavir a été étudié chez des adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (n = 14 avec un Child Pugh de Classe B et 2 avec un Child Pugh de Classe C) après administration d'une dose unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC(0-∞) était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les sujets insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'atazanavir après l'administration de 300 mg d'atazanavir associé au ritonavir n'ont pas été étudiés. Une élévation des concentrations de l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir) est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
Pédiatrie: Par rapport aux adultes, les patients pédiatriques montrent un taux d'absorption élevé. Chez les jeunes enfants, après ajustement en fonction du poids corporel, il y a une légère tendance en faveur d'une clairance élevée. Il en résulte une différence plus marquée entre la Cmax et la Cmin. Chez les patients pédiatriques traités aux doses recommandées, il est attendu que les valeurs géométriques moyennes de l'ASC soient similaires à celles observées chez les adultes, mais avec des moyennes géométriques élevées de la Cmax (13% à 17%) et des moyennes géométriques diminuées de la Cmin (jusqu'à 30%). La variabilité des paramètres pharmacocinétiques est plus élevée chez les jeunes enfants.
Grossesse: Le tableau ci-dessous présente les données pharmacocinétiques se référant aux patientes infectées par le VIH et traitées par des gélules Reyataz et le ritonavir durant la grossesse.

a La Cmax et l'ASC de l'atazanavir, après l'accouchement (4 à 12 semaines) ont été élevées d'environ 26% à 40% par rapport aux patientes non enceintes infectées par le VIH. La Cmin de l'atazanavir, après l'accouchement, a été environ 2× plus élevée par rapport aux patientes non enceintes infectées par le VIH.
b La Cmin a été mesurée 24 heures après l'administration.
Age/sexe: Une étude de la pharmacocinétique a été réalisée sur 59 sujets sains (hommes et femmes, 29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée.
Origine ethnique: Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'études cliniques de phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique de l'atazanavir.