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Information professionnelle sur Leuproréline Sandoz® 3 mois, implant:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Leuprorelinum ut leuprorelini acetas.
Excipients: Acidum polylacticum pro praeparatione.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 seringue préremplie avec un implant contient 5 mg Leuprorelinum ut leuprorelini acetas.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des carcinomes prostatiques évolués, hormono-dépendants. A titre d'alternative, lorsqu'une orchidectomie ou l'administration d'oestrogènes n'est pas indiquée ou difficile à imposer au patient.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Il est recommandé d'administrer 5 mg de leuproréline en dose unique et ce, toutes les 3 mois.
Mode d'emploi
L'implant est injecté en sous-cutané dans la région abdominale. Changer le point d'injection – mais toujours au niveau de la région abdominale – à l'occasion de chaque application.
L'administration de Leuproréline Sandoz n'est autorisée que chez les hommes adultes et ne doit se faire que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en oncologie.
A la phase initiale du traitement, il convient d'envisager l'administration complémentaire d'un anti-androgène approprié afin d'atténuer les conséquences éventuelles de l'élévation initiale de la testostérone et l'aggravation temporaire des symptômes cliniques.
Il faut suivre la réponse à l'acétate de leuproréline en mesurant les taux sériques de testostérone et d'antigène prostatique spécifique.
Recommandations posologiques spéciales
Enfants/adolescents: L'efficacité et la sécurité d'emploi de Leuproréline Sandoz 3 mois n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.
Patients âgés: Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique et rénale: Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux nonapeptides ou décapeptides similaires ou à l'un des excipients selon composition.
Leuproréline Sandoz n'est pas indiqué si le carcinome s'avère non hormono-dépendant.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité:
Des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées lors de traitement par des agonistes de la GnRH. Celles-ci peuvent comprendre des réactions d'hypersensibilité au point d'injection ainsi que des symptômes systémiques.
Les réactions locales marquées peuvent amoindrir la résorption de la leuproréline à partir du dépôt. Dans un tel cas, il convient de déterminer le taux de testostérone.
Apoplexie hypophysaire:
Dans le cadre de la pharmacovigilance (surveillance post-commercialisation), de rares cas d'apoplexie hypophysaire (un syndrome clinique secondaire à un infarctus de l'hypophyse) ont été rapportés à la suite de l'administration d'agonistes de la gonadoréline (GnRH). Un adénome hypophysaire a été diagnostiqué dans la plupart de ces cas. La majorité de ces cas d'apoplexie hypophysaire se sont produits en l'espace de 2 semaines – et certains même en l'espace d'une heure – après l'administration de la première dose. Chez ces patients, l'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par des céphalées brutales, des vomissements, des anomalies visuelles, une ophtalmoplégie, un état mental altéré et parfois un collapsus cardio-vasculaire. Un traitement médical immédiat était nécessaire.
Par conséquent, les patients souffrant d'un adénome hypophysaire connu ne doivent pas être traités par un agoniste de la GnRH.
Dépression et risque suicidaire: Le risque de dépression (qui peut être sévère) est accru chez les patients traités par des agonistes de la GnRH.
Les patients souffrant de dépression préexistante peuvent présenter un risque suicidaire.
Densité osseuse/risque de fracture: Des modifications de la densité osseuse peuvent survenir pendant un état de déficit en œstrogènes. La diminution de la densité osseuse peut être réversible après l'arrêt de Leuproréline Sandoz 3 mois.
Le risque de fracture peut être accru chez l'homme, également en raison du déficit en androgènes résultant du traitement du carcinome de la prostate.
Convulsions: Dans le cadre de la pharmacovigilance, on a rapporté la survenue de convulsions. Il s'agissait à cet égard en partie de patients qui présentaient d'autres facteurs de risque de convulsions (comme par exemple, anamnèse d'épilepsie, tumeur intracrânienne, comédication avec des médicaments pour lesquels un risque de convulsions est connu). Toutefois, il existe également des rapports de patients qui ne présentent pas ces facteurs de risque.
Facteurs de risque cardio-vasculaire/maladies cardio-vasculaires:
Sous traitement par agonistes de la GnRH, on a rapporté un risque accru de diabète sucré et/ou d'événements cardio-vasculaires. En particulier, dans plusieurs études épidémiologiques importantes chez des patients présentant un cancer de la prostate, on a observé un risque accru de 20% environ d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral. Chez les patients chez lesquels d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire (par exemple, hypertension artérielle, hyperlipidémie) existent ou qui présentent des maladies cardio-vasculaires préexistantes, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée.
Avant l'instauration d'un traitement par la leuproréline, la pression artérielle, la glycémie et le profil lipidique doivent être déterminés. Pendant le traitement, une surveillance s'impose chez les patients pour lesquels ces facteurs de risque ainsi que les symptômes pouvant y être liés laissent présumer du développement d'une maladie cardio-vasculaire. Des facteurs de risque déjà présents (diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertension artérielle) doivent être traités de façon appropriée, c'est-à-dire selon chacune des directives correspondantes.
Effets sur l'intervalle QT:
La privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT. Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle QT ainsi que chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir «Interactions»), il faut évaluer le rapport bénéfice-risque en tenant compte du risque potentiel de torsades de pointe avant d'initier un traitement par acétate de leuproréline.
De plus, en relation avec l'utilisation d'agonistes de la GnRH, on a rapporté chez l'homme un risque accru de mort subite d'origine cardiaque. En cas de réaction locale prononcée, la résorption de la leuproréline à partir du dépôt peut être diminuée. Dans ce cas, le taux de testostérone doit être déterminé.
Cancer de la prostate
Un traitement par Leuproréline Sandoz 3 mois entraîne pendant les premières semaines de traitement une augmentation de courte durée du taux sérique de testostérone, qui peut être accompagnée par une intensification passagère de certains symptômes de la maladie, comme par exemple des douleurs osseuses (qui peuvent être traitées de façon symptomatique), une faiblesse musculaire dans les membres inférieurs ou un lymphœdème.
Dans des cas isolés, on a rapporté la survenue d'une obstruction des voies urinaires et d'une compression de la colonne vertébrale pouvant entraîner une paralysie, accompagnée éventuellement d'une issue fatale. Les patients qui présentent un risque de complications neurologiques, des métastases vertébrales ou une obstruction des voies urinaires doivent de ce fait, autant que possible, rester sous observation constante à l'hôpital pendant les premières semaines du traitement.
On peut envisager l'administration supplémentaire d'un anti-androgène adapté lors de la première phase du traitement pour atténuer les éventuelles manifestations consécutives à la hausse initiale du taux de testostérone et une aggravation des symptômes cliniques.
L'augmentation initiale des douleurs rétrocède spontanément généralement sans arrêt du traitement par Leuproréline Sandoz 3 mois. Par la suite, surviennent des symptômes liés au sevrage de la testostérone (cf. «Effets indésirables»).
Des évaluations périodiques du taux sérique de testostérone et de l'antigène prostatique spécifique sont conseillées pour exclure un échappement dans la deuxième moitié de l'intervalle de traitement, en particulier lorsque l'effet clinique et l'effet biochimique attendus ne semblent pas être atteints (par exemple en cas d'amélioration des effets indésirables de la castration ou signes d'une progression tumorale).
Après castration chirurgicale, Leuproréline Sandoz ne provoque pas de diminution supplémentaire du taux de testostérone.

Interactions

Aucune interaction connue à ce jour.
On n'a pas étudié les interactions possibles avec Leuproréline Sandoz. Toutefois, compte tenu du métabolisme de l'acétate de leuropréline, on peut penser que les interactions sont rares, étant donné que la leuproréline est essentiellement métabolisée par des peptidases et non par le cytochrome P 450 et que son taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, env. 46%.
Cancer de la prostate
Puisqu'une privation androgénique peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT, il faut soigneusement évaluer le risque d'une administration concomitante d'acétate de leuproréline et de médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes comme les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. Voir «Mises en garde et précautions», effets sur l'intervalle QT.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas d'indication de Leuproréline Sandoz chez les femmes.
La leuproréline est contre-indiquée lors de la grossesse.
On ignore si la leuproréline est excrétée dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Leuproréline Sandoz 3 mois peut diminuer la capacité de réaction, le traitement peut entraver l'aptitude à la conduite automobile ou la manipulation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d'alcool.

Effets indésirables

En début de traitement par acétate de leuproréline, on observe une augmentation passagère du taux sérique de testostérone ou d'œstradiol, ce qui peut donner lieu à une majoration transitoire de certains symptômes (apparition ou accentuation des douleurs osseuses, obstruction des voies urinaires et leur conséquence, compression de la moelle dorsale, fatigue musculaire des membres inférieurs, lymphoedème). Cette accentuation des troubles régresse habituellement spontanément sans aucune nécessité d'arrêter Leuproréline Sandoz 3 mois.
Les effets indésirables les plus fréquents sous traitement par acétate de leuproréline sont la vasodilatation (57%) et les bouffées de chaleur (52%), l'hypersudation (42%), la baisse de la libido (47%), les signes d'incapacité sexuelle (45%) et la prise de poids (22%).
Les effets indésirables observés dans le cadre d'études cliniques et pendant la surveillance du marché sous traitement par des préparations dépôt à base d'acétate de leuproréline sont présentés ci-après par discipline médicale. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (de ≥1/100 à <1/10); peu fréquent (de ≥1/1000 à <1/100), rare (de ≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10000), fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Infections et infestations:
Fréquent: infections des voies aériennes, pharyngite, infection urinaire, bronchite.
Peu fréquent: candidose, mycose de la peau, rhinite.
Fréquence indéterminée: pneumonie.
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (incl. kystes et polypes):
Fréquence indéterminée: carcinomes de la peau/de l'oreille.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent: anémie.
Peu fréquent: augmentation des réticulocytes.
Fréquence indéterminée: augmentation ou baisse des valeurs leucocytaires, baisse de la numération thrombocytaire, prolongation des temps de prothrombine et de céphaline activée.
Affections du système immunitaire:
Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité (par ex. fièvre, prurit, éosinophilie, éruption cutanée).
Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques.
Affections endocriniennes:
Fréquence indéterminée: infarctus hypophysaire (voir «Mises en garde et précautions»), hypertrophie thyroïdienne.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Très fréquent: prise de poids (22%).
Fréquent: anorexie, augmentation de l'appétit, perte d'appétit, perte de poids, hyperglycémie, accentuation de la sensation de soif, hypercalcémie.
Peu fréquent: hypoglycémie, déshydratation.
Fréquence indéterminée: diabète, élévation de l'urée, hyperuricémie, hyperlipidémie (cholestérol global, cholestérol LDL, triglycérides), hyperphosphatémie, hypoprotéinémie, élévation de la créatinine, hypokaliémie, élévation de l'AUS.
Affections psychiatriques:
Très fréquent: baisse de la libido (47%), insomnie.
Fréquent: troubles du sommeil, angoisse, somnolence, changements d'humeur, dépression, nervosité, labilité émotionnelle.
Peu fréquent: pensées délirantes.
Fréquence indéterminée: augmentation de la libido, suicidalité.
Affections du système nerveux:
Fréquent: paresthésies, hyperesthésies, tremblements, céphalées, vertiges.
Peu fréquent: troubles du goût, troubles de la mémoire (amnésie), troubles de la marche
Fréquence indéterminée: léthargie, neuropathie périphérique, troubles neuromusculaires, étourdissements, neuromyopathie, perte de conscience, accident ischémique transitoire, apoplexie.
Très peu de cas de convulsions ont été déclarés.
Affections oculaires:
Fréquent: troubles de la vue (par ex. vision trouble), amblyopie.
Fréquence indéterminée: sécheresse oculaire, autres troubles ophtalmologiques.
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Fréquent: acouphènes, douleurs auriculaires.
Fréquence indéterminée: troubles auditifs, troubles de l'audition.
Affections cardiaques:
Fréquent: angine de poitrine, tachycardie, arythmies, extrasystoles ventriculaires.
Peu fréquent: insuffisance cardiaque, bradycardie.
Fréquence indéterminée: allongements de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), modifications de l'ECG (par ex. signes d'ischémie myocardique), souffle cardiaque, palpitations, infarctus du myocarde, bloc AV, mort subite d'origine cardiaque (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires:
Très fréquent: bouffées de chaleur (52%), vasodilatation (57%).
Fréquent: thrombophlébite, œdème lymphatique, hypertension, syncope.
Peu fréquent: trouble de la circulation périphérique.
Fréquence indéterminée: thrombose, embolie pulmonaire, hypotension, douleur variqueuse, accident vasculaire cérébral.
Par ailleurs, un seul cas de patient ayant développé une thrombose de l'artère centrale de la rétine a été signalé.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Fréquent: toux, dyspnée, épistaxis, hémoptysies, asthme bronchique, œdème pulmonaire aigu, emphysème pulmonaire.
Peu fréquent: bronchopneumopathie chronique obstructive.
Fréquence indéterminée: frottement pleural, infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire, obstruction des sinus, effusion pleurale, pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales:
Fréquent: sécheresse buccale, flatulences, constipation, diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, gastrite.
Fréquence indéterminée: ulcère gastroduodénal, dysphagie, hémorragie gastro-intestinale, polypes rectaux, ulcères peptiques, nodosités dures dans la gorge.
Affections hépatobiliaires:
Très fréquent: élévation des ASAT (20%), élévation du LDH dans le sérum (29%).
Fréquent: troubles de la fonction hépatique (par ex. élévation des ALAT, élévation des gamma-GT).
Peu fréquent: lésion hépatocellulaire, hépatite cholestatique.
Fréquence indéterminée: sévère lésion hépatique, hyperbilirubinémie, ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquent: sécheresse cutanée, éruption cutanée (y compris exanthème maculopapuleux), prurit, urticaire, modifications de la pilosité (en particulier augmentation ou diminution de la pilosité corporelle), alopécie, ecchymoses, troubles de la pigmentation.
Peu fréquent: réactions de photosensibilité, sécheresse muqueuse.
Fréquence indéterminée: dermatite, lésions cutanées, nodosités.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
Très fréquent: douleurs osseuses (14%).
Fréquent: douleurs articulaires (arthralgies), maux de dos, faiblesse musculaire, douleurs aux extrémités, myalgie, crampes musculaires.
Fréquence indéterminée: perte de densité osseuse, fibrose du bassin, troubles articulaires (arthropathie), paralysie, fracture spinale, spondylarthrite ankylosante, ténosynovite, gonflement osseux, douleurs dans les membres.
En outre, une ostéoporose a été signalée dans le cadre d'un traitement au long cours (6 à 12 mois) (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires:
Très fréquent: nycturie (17%).
Fréquent: dysurie, pollakiurie, hématurie.
Peu fréquent: incontinence urinaire, polyurie, troubles de la miction, rétention urinaire, protéinurie.
Fréquence indéterminée: miction impérieuse accrue, spasmes de la vessie, obstruction des voies urinaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: signes d'incapacité sexuelle (45%).
Fréquent: gynécomastie, atrophie testiculaire, élévation de l'ASP.
Très rare: douleurs/tension/hypersensibilité dans les seins, gonflement pénien.
Fréquence indéterminée: douleurs dans la région prostatique, douleur testiculaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquent: hypersudation (42%), réactions au point d'injection (13%), par ex. rougeurs, douleurs, œdèmes, démangeaisons, infections qui se résorbent également en général en cas de poursuite du traitement, fatigue/asthénie (13%), œdème périphérique (12%)
Fréquent: inflammations au point d'injection (dont des abcès), grelottements, douleurs généralisées, gonflement (os temporal), réactions d'hypersensibilité, fièvre, malaise, accès de transpiration, transpiration nocturne, frissons et symptômes pseudo-grippaux généraux.

Surdosage

On n'a pas observé à ce jour de signes d'intoxication.
Dans les études cliniques avec des préparations dépôt de l'acétate leuproréline des doses allant jusqu'à 20 mg/jour pendant 2 ans ont été administrées. Les effets indésirables de ces doses ne sont pas différents de ceux notés lors d'une administration de 1 mg/jour.
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé. Le cas échéant, des mesures thérapeutiques symptomatiques et de soutien sont indiquées sous contrôle médical.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02AE02
Mécanisme d'action et Pharmacodynamie
L'acétate de leuproréline, le principe actif, est un analogue de synthèse de de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (Gonadotropin-Releasing-Hormon, GnRH) qui contrôle la libération de la LH et de la FSH, hormones gonadotropes, du lobe antérieur de l'hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse testiculaire des stéroïdes.
A l'opposé de la GnRH physiologique, libérée de façon pulsatile par l'hypothalamus, l'acétate de leuproréline, utilisé en thérapeutique de façon continue, bloque en permanence les récepteurs à la GnRH et provoque, après une stimulation initiale brève sa régulation négative. Chez les adultes, le résultat après trois à quatre semaines est une suppression réversible dans l'hypophyse de la libération des hormones gonadotrophines LH et FSH avec diminution subséquente des concentrations sériques de testostérone et de son métabolite dihydrotestostérone. La baisse du niveau de dihydrotestostérone conduit à une inhibition de la croissance du tissu prostatique modifié par le carcinome, qui est normalement stimulé par ce biais.
L'administration continuelle d'acétate de leuproréline conduit à une diminution du nombre et/ou de la sensibilité (appelée «régulation négative») des récepteurs présents dans l'hypophyse et donc à une diminution de la concentration en LH, FSH et DHT. La concentration en testostérone est ainsi réduite à des taux observés après castration.
Etudes de longue durée
Les données actuelles disponibles relatives à l'administration de 2 injections de Leuproréline Sandoz 3 mois sont limitées; on ne dispose pas de données relatives à plus de 2 injections.
L'efficacité thérapeutique de deux doses successives de Leuproréline Sandoz 3 mois a été évaluée dans le cadre de deux études de phase III chez des patients atteints d'un cancer de la prostate au stade avancé à un intervalle de 12 semaines (étude 005) resp. 16 semaines (étude 006).
Les études ont été menées sur un total de 34 patients (18 patients dans l'étude 005 et 16 patients dans l'étude 006). Les données de ces groupes de patients étaient disponibles pour une évaluation de la sécurité et de l'analyse ITT (intention to treat). 30 patients ont été associés à l'analyse PP (per protocol), respectivement 15 patients de l'étude 005 et 15 patients de l'étude 006.
Tableau 1: Population des études Leuproréline Sandoz 3 mois avec double administration

Population

Nombre de patients

Etude 005

Etude 006

Totalité des patients traités = intention to treat (ITT)

18

16

Ecarts graves par rapport au protocole

3

1

Per protocol Population = Nombre de patients avec deux administrations (% ITT)

15 (83)

15 (94)

Fraction des patients avec suppression efficace de la testostérone après huit semaines
Il en résulte des taux d'efficacité comparables dans les deux études (005 et 006) avec un taux de suppression de 100% dans le groupe PP. Dans le groupe ITT, un seul patient dans l'étude 005 ne présentait pas de suppression.
Patients avec taux de testostérone de0,5 ng/ml durant la 12ème resp. 16ème semaine ainsi que durant la 24ème resp. 32ème semaine
Tableau 2: Patients avec taux de testostérone de0,5 ng/ml durant la 12ème resp. 16ème semaine ainsi que durant la 24ème resp. 32ème semaine (005 et 006)

Traitement

N

Nombre de patients

95% CI

efficace

Pas efficace

[%]

PP

N

%

N

%

Etude 005/semaine 12

15

14

93

1

7

68,1 à 99,8

Etude 005/semaine 24

15

14

93

1

7

68,1 à 99,8

Etude 006/semaine 16

15

15

100

0

0

78,2 à 100

Etude 006/semaine 32

15

15

100

0

0

78,2 à 100

ITT

N

%

N

%

Etude 005/semaine 12

18

15

83

3

17

58,6 à 96,4

Etude 005/semaine 24

18

14

78

4

22

52,4 à 93,6

Etude 006/semaine 16

16

15

94

1

6

69,8 à 99,8

Etude 006/semaine 32

16

15

94

1

6

69,8 à 99,8

Une étude postmarketing a été consacrée au déroulement thérapeutique de 3 injections de leuproréline sous forme de dépôt d'1 ou de 3 mois. La base de données de l'étude regroupait 818 documentations relatives à des patients, pouvant toutes être utilisées pour l'analyse statistique. Les documentations devaient satisfaire aux conditions suivantes pour être retenues: 1) présence d'un carcinome prostatique hormono-dépendant avancé et 2) traitement préalable par leuproréline ou autre agoniste de la GnRH.
L'évaluation de l'effet thérapeutique de la leuproréline a pris pour critère l'évolution des taux de testostérone et de PSA suite à 3 administrations de produit. La réponse au traitement a été définie comme suit: taux de testostérone sérique ≤0,5 ng/ml et taux de PSA ≤4 ng/ml.
Tableau 3: Nombre (%) de patients présentant des taux de PSA ≤4 ng/ml

Date de l'examen

Evaluation 1

Evaluation 2

N

n

%

N

n

%

U1

773

411

53,2

644

342

53,1

U2

644

512

79,5

644

512

79,5

U3

736

626

85,1

644

549

85,2

Tableau 4: Nombre (%) de patients présentant des taux de testostérone sérique ≤0,5 ng/ml

Date de l'examen

Evaluation 1

Evaluation 2

N

n

%

N

n

%

U1

288

145

50,3

225

113

50,2

U2

225

162

72,0

225

162

72,0

U3

257

203

79,0

225

180

80,0

Pharmacocinétique

Absorption
Après injection de l'implant, l'acétate de leuproréline est libéré de façon continue du polymère d'acide lactique, sur une durée jusqu'à 182 jours (26 semaines). Le polymère est résorbé comme un matériel de suture chirurgical.
Après l'application d'une dose sous-cutanée unique de Leuproréline Sandoz 3 mois chez des volontaires sains, une concentration sérique maximale de leuproréline de 5216 pg/ml (5,2 ng/ml) a été observée dans les deux heures. Cette concentration sérique après 24 h était égale à 20% de la Cmax et à 5 ou 6% de la Cmax après 21 jours.
L'ASC pendant le traitement de 3 mois par Leuproréline Sandoz 3 mois a été de 32,4 ng/ml*j. La concentration sérique a encore pu être détectée jusqu'à 182 jours (26 semaines) après l'administration.
Distribution/Métabolisme/Elimination
La distribution, le métabolisme et l'élimination de l'acétate de leuproréline chez l'homme ne sont pas parfaitement élucidés.
Lors d'une administration répétée, on observe une baisse persistante des taux de testostérone jusqu'à des taux équivalents à ceux observés après une castration, sans que ce taux ne s'élève transitoirement, comme après la première injection.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants/adolescents: On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique de Leuproréline Sandoz 3 mois chez l'enfant et l'adolescent.
Patients âgés: La pharmacocinétique chez le patient âgé ne diffère pas significativement de celle des jeunes adultes.
Insuffisances hépatiques et rénales: On a parfois mesuré des taux sériques plus élevés chez des patients présentant une insuffisance rénale, alors que les taux étaient abaissés chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La signification clinique de cette observation est inconnue.

Données précliniques

Mutagénicité
Les essais de mutagénicité (in vitro et in vivo) n'ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène de la leuproréline.
Carcinogénicité
Des souris et des rats ont été traités avec la leuproréline pendant deux ans au cours d'essais de carcinogénicité. Au bout de 24 mois, on a pu observer, chez les rats ayant reçu par voie sous-cutanée 0,6 à 4 mg/kg de leuproréline, une augmentation dépendante de la dose d'hyperplasies hypophysaires bénignes et d'adénomes. De plus, une augmentation indépendante de la dose d'adénomes des cellules testiculaires interstitielles chez des rats mâles a été constatée. Chez les souris, des doses de leuproréline allant jusqu'à 60 mg/kg, également administrées pendant deux ans, n'ont entraîné aucune tumeur ni anomalie hypophysaire.
Toxicité pour la reproduction
Des études portant sur l'administration sous-cutanée de doses de leuproréline allant jusqu'à 10 µg/kg à des rates et allant jusqu'à 1 µg/kg à des lapines n'ont pas mis en évidence de signes d'un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques/embryolétals ont été observés chez les rates à une dose de 10 µg/kg et chez les lapines à des doses supérieures à 0,1 µg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité connue à ce jour.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Anomalies aux tests de la fonction hépatique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, dans le sachet stérile fermé, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation

1.Désinfectez le site d'injection en dessous de la ligne du nombril (abdomen).

2.Prélevez l'applicateur du sachet stérile et vérifiez si l'implant est visible dans la formulation à libération prolongée (voir zone encadrée). Le cas échéant, pour ce faire, tenez l'applicateur à contre-jour ou secouez-le légèrement.

3.Tirez complètement le piston de l'applicateur jusqu'à ce que vous voyiez une ligne continue dans la deuxième fenêtre.
Remarque:
Le piston ne peut être poussé vers l'avant pour l'injection que lorsqu'il a été auparavant complètement tiré vers l'arrière!

4.Retirez ensuite le capuchon de protection de l'aiguille.

5.Maintenez le cylindre de l'applicateur avec une main. Avec l'autre main, pincez la peau en dessous de la ligne du nombril (voir figure). Introduisez l'intégralité de l'aiguille avec l'ouverture vers le haut, légèrement en diagonale, presque parallèlement à la peau, dans le tissu sous-cutané.

6.Retirez délicatement l'applicateur de 1 cm environ afin de créer le canal de piqûre pour l'implant.

7.Poussez ensuite complètement le piston vers l'avant jusqu'à ce que celui-ci s'enclenche et que vous entendiez un «clic» pour injecter l'implant dans le canal de piqûre.

8.Retirez l'aiguille. Pour vous assurer que l'implant a bien été injecté, vérifiez que la pointe bleutée du piston est visible à la pointe de l'aiguille.

Numéro d’autorisation

57141 (Swissmedic).

Présentation

1 × 1 seringue préremplie avec un implant. [A]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.

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