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Information professionnelle sur Tysabri® 300 mg:Biogen Switzerland AG
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Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
L'utilisation de Tysabri est associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste provoquée par le virus John Cunningham (virus JC), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner de graves handicaps. En raison du risque élevé de développement d'une LEMP, les risques et bénéfices d'un traitement par Tysabri devront être reconsidérés régulièrement par le spécialiste avec le patient dans le cadre des examens cliniques de contrôle. Les patients ainsi que leurs soignants doivent recevoir des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP.
Le virus JC (JCV) peut également provoquer une neuropathie des cellules granulaires (NCG) qui a été observée chez des patients traités par Tysabri. Les symptômes de la NCG due au virus JC ressemblent à ceux d'une LEMP (c.-à-d. syndrome cérébelleux) et le diagnostic ainsi que la prise en charge de la NCG due au virus JC doivent s'aligner sur les directives en vigueur relatives à la LEMP.
Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de développement d'une LEMP.
·Présence d'anticorps anti-JCV. Les tests de détection des anticorps anti-JCV ne doivent être réalisés qu'avec l'essai STRATIFY JCV.
·Durée du traitement, en particulier plus de deux ans.
·Traitement par un immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri.
Après deux ans, tous les patients doivent être nouvellement informés du risque de LEMP associé à Tysabri.
Un algorithme d'évaluation du risque de LEMP résume le risque de LEMP selon les facteurs de risque susmentionnés et stratifie ce risque en fonction du taux d'anticorps anti-JCV mesuré (indice). Les médecins sont tenus de consulter les informations supplémentaires relatives à la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par Tysabri dans le «Guide de prescription pour la prise en charge des patients».
Les patients dont le test d’anticorps anti-JCV est positif présentent un risque accru de développement d’une LEMP comparativement aux patients dont le test d’anticorps anti-JCV est négatif. Les patients qui présentent les trois facteurs de risque de LEMP (c'est-à-dire chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été détectés et qui ont été traités par Tysabri pendant plus de deux ans et qui ont reçu un traitement immunosuppresseur au préalable) sont exposés à un risque significativement plus élevé de LEMP.
Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable et chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été mis en évidence, le taux d'anticorps anti-JCV (indice) peut être utilisé pour stratifier plus précisément le risque de LEMP. Dans l'état actuel des connaissances, le risque de LEMP est plutôt faible si l'indice est inférieur ou égal à 0,9. Le risque de LEMP augmente chez les patients présentant un indice supérieur à 1,5 et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans (voir «Guide de prescription pour la prise en charge des patients»).
Chez les patients ayant un risque élevé (p.ex. présentant les trois facteurs de risque ou n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable, mais présentant un indice supérieur à 1,5 et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans), le traitement par Tysabri ne doit être poursuivi seulement le bénéfice est supérieur aux risques.
Les estimations du risque de LEMP déduites des données cliniques et des données issues des études d'observation ont correspondu aux données de post-commercialisation.
Test de détection des anticorps anti-JVC
Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JVC est passé de négatif à positif chez environ 11% des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelectTM. Il est recommandé de répéter régulièrement ce test tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Le test d'anticorps anti-JCV (ELISA) n'est cependant pas approprié pour poser le diagnostic d'une LEMP.
Le recours à une plasmaphérèse (PLEX) ou à des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut compromettre la pertinence de l'interprétation des tests de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum. La recherche d'anticorps anti-JCV ne doit pas être réalisée pendant un échange plasmatique dans les 2 semaines suivant un tel échange en raison de l'élimination des anticorps du sérum ou dans les 6 mois suivant l'administration d'IgIV (c.-à-d. 6 mois = 5 demi-vies de l'immunoglobuline).
Pour de plus amples informations sur les tests de détection des anticorps anti-JVC, consulter le «Guide de prescription pour la prise en charge des patients»).
Dépistage de la LEMP par IRM
On doit disposer d'un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) – il servira de document de référence – avant d'instaurer le traitement par Tysabri. Cet examen sera répété au moins une fois par an de manière systématique, afin de toujours disposer d'un document de référence actualisé. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers.
Des contrôles IRM plus fréquents (p.ex. tous les 3 à 6 mois) doivent être envisagés chez les patients présentant un risque accru de LEMP. Il s'agit des groupes de patients suivants:
·patients présentant les trois facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été détectés et ayant été traités par Tysabri pendant plus de deux ans et ayant reçu un traitement immunosuppresseur préalable),
ou
·patients qui présentant un indice d'anticorps anti-JCV supérieur à 1,5, n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans.
En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au JCV, l'administration de Tysabri doit être interrompue jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP ou de NCG due au JCV soit exclu.
Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, il devra établir si ces symptômes sont caractéristiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV. En cas de doute, des examens complémentaires, y compris une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant le début du traitement), des tests pour mettre en évidence l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés (voir «Conduite éducative - Guide de prescription pour la prise en charge des patients»). Le traitement par le natalizumab ne pourra être repris qu'après l'exclusion du diagnostic de LEMP ou de NCG due au JCV (le cas échéant après répétition des examens cliniques, de l'imagerie et/ou des examens de laboratoire au cas où les soupçons cliniques persistent).
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV que le patient pourrait ne pas remarquer (p.ex. symptômes cognitifs, psychiatriques ou signes d'un syndrome cérébelleux). Il faudra recommander aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
Des cas de LEMP asymptomatique ont également été rapportés. Une LEMP asymptomatique peut être dépistée par IRM et doit être confirmée par la présence d'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien ou par une biopsie cérébrale.
Par ailleurs, les membres du corps médical doivent être attentifs à tous les nouveaux signes (p.ex, à l'IRM) ou symptômes évocateurs d'une LEMP. Dans de tels cas, Tysabri doit être arrêté immédiatement. Si les premiers examens sont négatifs, mais que la suspicion clinique de LEMP subsiste, l'administration de Tysabri ne doit pas être poursuivie et les examens doivent être répétés.
Une LEMP est survenue aussi après l'arrêt de Tysabri chez des patients qui ne présentaient pas de signes d'une éventuelle LEMP au moment de l'arrêt du traitement. Après l'arrêt du traitement par Tysabri, les patients et les médecins doivent donc rester attentifs à tout nouveau signe ou symptôme d'une éventuelle LEMP pendant environ six mois et poursuivre les contrôles IRM pendant cette période.
En cas d'apparition d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV, le traitement par Tysabri devra être interrompu définitivement.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une amélioration de l'évolution.
LEMP et IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
Un IRIS apparaît chez presque tous les patients ayant développé une LEMP sous Tysabri, après l'arrêt ou l'élimination de Tysabri, par exemple par plasmaphérèse (voir «Pharmacocinétique»). Il est admis que l'IRIS est une conséquence de la reconstitution de la fonction immunitaire chez les patients atteints de LEMP. L'IRIS peut entraîner une aggravation rapide de l'état neurologique et de lourdes complications neurologiques et son évolution peut être fatale. Il faut alors aussi bien surveiller l'apparition d'un IRIS (entre quelques jours à quelques semaines après la plasmaphérèse chez les patients traités par Tysabri atteints de LEMP) qu'entreprendre un traitement adapté de l'inflammation qui y est liée pendant le rétablissement d'une LEMP.
Infections y compris autres infections opportunistes
D'autres infections opportunistes ont été décrites sous Tysabri, notamment chez des patients atteints de la maladie de Crohn (indication non homologuée) qui étaient immunodéprimés ou lorsque des co-morbidités significatives étaient présentes; toutefois, on ne peut pas exclure une augmentation du risque d'autres infections opportunistes sous Tysabri chez des patients ne présentant pas ces co-morbidités. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par Tysabri en monothérapie (voir «Effets indésirables»).
Tysabri augmente le risque d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona. Chez des patients atteints de SEP et traités par Tysabri, de graves cas d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie fatals, ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation. La durée du traitement par Tysabri avant l'apparition de l'encéphalite ou de la méningite était comprise entre quelques mois et plusieurs années. En cas de survenue d'une encéphalite ou d'une méningite herpétique, Tysabri doit être arrêté et un traitement approprié de l'encéphalite ou de la méningite herpétique doit être administré (voir «Effets indésirables post-commercialisation/Infections»).
La nécrose rétinienne aiguë (ARN) est une infection virale fulminante de la rétine provoquée par des virus herpès (p.ex. virus varicelle-zona). L'ARN a été observée chez les patients traités par Tysabri et peut potentiellement provoquer une cécité. Les patients présentant des symptômes tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur ou une douleur oculaire doivent faire l'objet d'un examen de la rétine aux fins de dépistage de l'ARN. En cas de diagnostic clinique d'une ARN, l'arrêt du traitement par Tysabri doit être envisagé (voir «Effets indésirables post-commercialisation/Infections»).
Les prescripteurs doivent donc être avertis que d'autres infections opportunistes peuvent apparaître sous Tysabri et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles infections survenant sous Tysabri. En cas de suspicion d'infection opportuniste, le traitement par Tysabri devra être suspendu jusqu'à ce que des examens complémentaires permettent d'exclure la présence d'une telle infection.
Hormis le risque de réactivation du virus JC Polyoma, aucune donnée sur la réactivation d'autres infections virales latentes (hépatite B ou C) n'est disponible.
La survenue d'une infection opportuniste sous Tysabri doit conduire à l'arrêt définitif du traitement.
Conduite éducative
Tous les médecins prescrivant Tysabri doivent avoir pris connaissance du «Guide de prescription pour la prise en charge des patients».
Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Tysabri et leur remettre l'information destinée aux patients ainsi que le passeport du patient. Les patients devront être informés qu'en cas d'apparition d'une quelconque infection, ils doivent prévenir leur médecin de leur traitement par Tysabri.
Les médecins doivent insister auprès de leurs patients sur l'importance de la prise ininterrompue de Tysabri, surtout durant les premiers mois du traitement (voir aussi «Hypersensibilité»).
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de Tysabri, y compris des réactions systémiques graves (voir «Effets indésirables»). Ces réactions sont généralement survenues pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été le plus important lors des premières perfusions. Les patients recevant de nouveau une perfusion de Tysabri après une période d'exposition très brève (une ou deux perfusions) et un intervalle sans traitement relativement long (trois mois ou plus) ont également présenté un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il importe toutefois d'envisager ce risque lors de chaque perfusion.
Les patients présentant des symptômes de réactions d'hypersensibilité, telles que de l'urticaire, doivent en informer immédiatement leur médecin.
Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci (voir «Effets indésirables»). Les ressources nécessaires à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devront être disponibles.
Avant chaque perfusion, il convient de vérifier si la perfusion précédente a été suivie de symptômes indésirables révélant éventuellement une réaction allergique/d'hypersensibilité, tels que des douleurs ou des troubles thoraciques, une détresse respiratoire, des variations significatives de la tension artérielle, un angio-œdème, des réactions cutanées et/ou un prurit.
Le traitement par Tysabri devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers signes ou symptômes d'hypersensibilité.
Les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par Tysabri.
Traitement associé par immunosuppresseurs
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Tysabri en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs ou anticancéreux n'ont pas été totalement établies. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec Tysabri est susceptible de majorer le risque d'infections, y compris les infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Au cours des études cliniques de phase III réalisées dans la SEP, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a pas été associé à une augmentation du taux d’infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être administrées en association avec Tysabri.
Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs présentent un risque accru de LEMP.
Il n’a pas été réalisé d’études évaluant l’efficacité et la tolérance de Tysabri administré en relais d’un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d’un de ces traitements à Tysabri; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c’est-à-dire de la même manière les patients passant d’un médicament immunosuppresseur à Tysabri), voir «Dépistage à l’IRM de la LEMP».
Chez ces patients, il faudra veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de débuter le traitement par Tysabri, les médecins devront évaluer chaque cas de façon individuelle afin de mettre en évidence une éventuelle immunosuppression (voir «Contre-indications»).
En cas de relais par Tysabri d’un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d’action de l’autre traitement doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une numération-formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l’instauration du traitement par Tysabri pour s’assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).
Tysabri peut être initié immédiatement après l’arrêt de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie et une lymphopénie.
En relais du diméthyl fumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement par Tysabri.
Après l’arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales en un à deux mois après l’arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement par Tysabri.
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d’élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d’au moins 3,5 mois. Il convient d’être prudent lors du passage d’un traitement par tériflunomide à Tysabri, compte-tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
L’alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par TYSABRI après administration d’alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.
Vaccins et tests cutanés in vivo
Dans une étude d'immunisation ouverte randomisée chez des patients atteints de SEP récurrente, une comparaison entre les patients d'un groupe de contrôle non traité (n=23) et des patients traités pendant 6 mois par Tysabri (n=19) n'a montré aucune différence significative au niveau du doublement du taux d'anticorps contre un néoantigène (keyhole limpet hemocyanin, KLH) ou un antigène de rappel (toxoïde du tétanos). Les moyennes de chacun des taux d'anticorps étaient toutefois nettement plus basses sous Tysabri que dans le groupe de contrôle. Un patient sous Tysabri était non-répondeur au toxoïde du tétanos, deux patients sous Tysabri étaient non-répondeurs au KLH. Des vaccins vivants n'ont pas été testés.
On ne dispose d'aucune donnée sur la valeur significative des tests cutanés (p.ex. la tuberculine) pendant et après le traitement par Tysabri.
Immunogénicité
Une aggravation de la maladie ou la survenue d'évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans ces cas et chez les patients qui ont été exposés courtement au Tysabri puis n'ont plus reçu de traitement pendant un intervalle relativement long, on recherchera la présence d'anticorps. Les patients ayant reçu initialement peu de traitements, notamment 1 à 2 perfusions de Tysabri, puis ayant eu une période prolongée sans traitement, présentent un risque accru de développer des anticorps et/ou des réactions d'hypersensibilité lors de la reprise du traitement. En cas de résultat positif des anticorps confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté et ne sera pas repris, car la présence d'anticorps persistants est associée à une diminution de l'efficacité de Tysabri et à une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirables hépatiques
De rares cas d'effets indésirables graves spontanés faisant état d'une lésion hépatique ont été signalés après l'introduction sur le marché.
Les lésions hépatiques peuvent survenir à n'importe quel moment durant le traitement, même juste après la première dose. Dans certains cas, la réaction est réapparue après la reprise du traitement par Tysabri. Chez certains patients ayant précédemment présenté des tests hépatiques perturbés, les valeurs pathologiques des enzymes hépatiques se sont péjorées sous Tysabri.
Chez les patients avec insuffisance hépatique, on surveillera régulièrement la fonction hépatique. Ils devront en outre être informés qu'ils doivent contacter leur médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes indiquant une affection du foie, p.ex. ictère ou vomissements.
Tysabri sera interrompu en cas d'atteinte hépatique significative.
Arrêt du traitement par Tysabri
En cas de décision d'arrêt du traitement, le médecin doit être averti qu'en raison de sa demi vie de 16 ± 4 jours (voir «Pharmacocinétique»), le natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L'instauration d'autres traitements au cours de cette période sera donc nécessairement associée à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère durant cette période n'a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'exposition concomitante de Tysabri et d'immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu après l'arrêt du natalizumab peut alors se traduire par un effet immunosuppresseur additif. Cet élément devra être pris soigneusement en considération, au cas par cas, et l'instauration d'une période de washout (sans traitement) pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par corticothérapie sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation de la fréquence des infections.
Teneur en sodium de Tysabri
Tysabri contient 2,3 mmol (ou 52 mg) de sodium par flacon de médicament. Après la dilution avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), le médicament contient 17,7 mmol (ou 406 mg) de sodium par dose. Ceci doit être pris en considération par les patients devant suivre un régime pauvre en sel.
Population pédiatrique
La securité et l’efficacité de Tysabri chez les enfants et les adolescents jusqu’à l’âge de 18 ans n’ont pas été établis. Le bénéfice du traitement chez des enfants et adolescents par Tysabri doît être evalué contre le risque de developer une LEMP ou d’autres infections opportunistiques.

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