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Information professionnelle sur Procoralan:Servier (Suisse) SA
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Composition

Principe actif: Ivabradine sous forme de chlorhydrate d'ivabradine.
Excipients:
Noyau: lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, maltodextrine, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage: hypromellose, dioxide de titane (E 171), macrogol 6000, glycerol, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Procoralan 5 mg: comprimé pelliculé de couleur saumon, en forme de bâtonnet, sécable, portant l'inscription «5» gravée sur une face et

sur l'autre face. Un comprimé contient 5,390 mg de chlorhydrate d'ivabradine correspondant à 5 mg d'ivabradine base.
Procoralan 7,5 mg: comprimé pelliculé de couleur saumon, de forme triangulaire, portant l'inscription «7,5» gravée sur une face et

sur l'autre face. Un comprimé contient 8,085 mg de chlorhydrate d'ivabradine correspondant à 7,5 mg d'ivabradine base.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de l'angor stable chronique
Ivabradine est indiqué dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez des patients coronariens en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. Procoralan est indiqué:
·chez les patients présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants,
·ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants.
Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique
Réduction des évènements cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque) chez des adultes en rythme sinusal présentant une insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35% et une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm en complément d'une thérapie standard optimale en accord avec les recommandations en vigueur.

Posologie/Mode d’emploi

Traitement symptomatique de l'angor stable chronique
Avant d'initier un traitement par ivabradine ou d'augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d'ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans. Après deux à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour.
Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l'angor ne s'améliorent pas après trois mois de traitement.
En cas d'amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative de la fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l'arrêt du traitement doit également être envisagé.
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu'une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique
Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque stable.
La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, cette posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou peut être diminuée à 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à une bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque se situe entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour doit être maintenue.
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos diminue de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à une bradycardie, la posologie doit être diminuée à la dose inférieure chez les patients recevant 7,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque au repos augmente de façon persistante au-dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour.
Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à une bradycardie persistent (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au cours des repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Utilisation chez le sujet âgé
Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l'augmenter si nécessaire.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Aucune donnée n'est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L'ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (voir rubrique «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
En l'absence d'études d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents, Procoralan est déconseillé dans ces populations.

Contre-indications

·Hypersensibilité connue à l'ivabradine ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»)
·Fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement
·Choc cardiogénique
·Infarctus aigu du myocarde
·Hypotension sévère (<90/50 mmHg)
·Insuffisance hépatique sévère
·Maladie du sinus («sick sinus syndrome»)
·Bloc sino-auriculaire
·Insuffisance cardiaque instable ou aiguë
·Patient pacemaker-dépendant
·Angor instable
·Bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré (BAV III)
·Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir), ou la néfazodone (voir rubriques «Interactions» et «Pharmacocinétique»)
·Association à vérapamil ou diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique «Interactions»)
·Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»)

Mises en garde et précautions

Mises en gardes spéciales
Absence de bénéfice sur la morbimortalité dans l'angor stable chronique
Dans son indication dans l'angor stable chronique, ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l'absence de bénéfice démontré sur les événements cardiovasculaires (ex: infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Mesures de la fréquence cardiaque
Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos:
·avant d'initier un traitement par ivabradine,
·lorsqu'une augmentation de la posologie est envisagée.
Cette mise en garde s'applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Arythmies cardiaques
L'ivabradine n'est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d'une tachyarythmie (ex: tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). L'ivabradine n'est donc pas conseillée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du nœud sinusal.
Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par ivabradine (voir rubrique «Effets indésirables»). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I.
Une surveillance clinique régulière des patients traités par l'ivabradine est recommandée en vue du dépistage d'une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels que, exacerbation de l'angor, palpitations, ou pouls irrégulier.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s'ils surviennent.
En cas de survenue d'une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré.
Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement.
Utilisation chez les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré
L'ivabradine est déconseillée chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré (BAV II).
Utilisation chez les patients présentant une bradycardie
L'ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Association avec les inhibiteurs calciques
L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
L'association de l'ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tel que l'amlodipine n'a pas posé de problème de tolérance.
L'association de l'ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyrine n'a pas montré de bénéfice supplémentaire.
Insuffisance cardiaque chronique
L'insuffisance cardiaque doit être stabilisée avec un traitement approprié avant d'envisager le traitement par l'ivabradine. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données dans cette population.
Anomalies des valves cardiaques, myocardite active, anomalies cardiaques congénitales
En l'absence de données, l'utilisation de l'ivabradine n'est pas recommandée en cas de sténose aortique sévère ou mitrale sévère, de régurgitation mitrale primaire sévère ou de myocardite active ou d'anomalie cardiaque congénitale.
Accident vasculaire cérébral (AVC)
En l'absence de données, l'utilisation de l'ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d'un AVC.
Fonction visuelle
L'ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n'existe pas d'élément en faveur d'un effet toxique du traitement par ivabradine au long cours sur la rétine (voir rubrique «Propriétés/Effets»). L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle.
L'administration de l'ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire.
Excipients
Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas être administré chez des patients présentant une galactosémie congénitale; un déficit en lactase (Lapp), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Précautions particulières d'emploi
Patients hypotendus
Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées.
Par conséquent, l'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) (voir rubrique «Contre-indications»).
Fibrillations auriculaires - Arythmies cardiaques
Lors du rétablissement d'un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n'a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l'ivabradine.
Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d'ivabradine.
Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT
L'utilisation de l'ivabradine doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT (voir rubrique «Interactions»). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.
La diminution de la fréquence cardiaque induite par l'ivabradine peut exacerber l'allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes.
Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur
Dans l'étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique «Effets indésirables»).
Utilisation chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée
L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Utilisation chez les patients avec une insuffisance rénale sévère
L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Associations déconseillées
Médicaments allongeant l'intervalle QT:
·Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex: quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
·Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex: pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine IV).
L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse): l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l'association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine congénitale ou iatrogène.
Interactions pharmacocinétiques
Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
L'ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome.
Il a été démontré que l'ivabradine n'influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu'ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d'interagir avec l'ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.
Les études d'interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d'ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent.
L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Associations contre-indiquées
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir), et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois. Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
Associations déconseillées
Jus de pamplemousse: l'exposition d'ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.
Associations nécessitant des précautions d'emploi
·Inhibiteurs modérés du CYP3A4: l'utilisation concomitante de l'ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex: fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque.
·Inducteurs du CYP3A4: les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l'exposition à l'ivabradine, et son efficacité. L'utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de l'ivabradine. Il a été démontré que l'association de 10 mg d'ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l'ASC de l'ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par l'ivabradine.
Autres associations
Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'aspirine.
Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l'ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi: inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, bêta-bloquants, diurétiques, antagonistes de l'aldostérone, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres traitements antiplaquettaires.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception appropriées pendant le traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation de l'ivabradine chez la femme enceinte.
Des études de toxicité de la reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, ivabradine est contre-indiqué durant la grossesse.
Allaitement
Des études chez l'animal montrent que l'ivabradine est excrétée dans le lait. En conséquence, ivabradine est contre-indiqué chez la femme qui allaite.
Les femmes nécessitant un traitement avec l'ivabradine doivent arrêter d'allaiter ou choisir un autre moyen de nourrir leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une étude spécifique destinée à évaluer l'influence de l'ivabradine sur la conduite automobile a été réalisée chez des volontaires sains; aucune altération de la conduite n'a été mise en évidence.
Néanmoins, sur la base des données post-AMM, des cas d'altération de l'aptitude à conduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés. L'ivabradine peut être responsable de phénomènes lumineux transitoires, principalement à type de phosphènes (voir rubrique «Effets indésirables»). L'apparition possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dans les situations où des modifications soudaines de luminosité sont susceptibles de se produire, spécialement lors de la conduite de nuit.

Effets indésirables

Procoralan a été étudié lors d'essais cliniques menés chez environ 45000 participants.
Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l'ivabradine sont dose-dépendants et liés à l'effet pharmacologique du médicament.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques:
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: Eosinophilie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: Hyperuricémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées: généralement pendant le premier mois de traitement.
Sensations vertigineuses, probablement liées à la bradycardie.
Occasionnels: Syncope, pouvant être liée à une bradycardie*.
Affections oculaires
Très fréquents: Phénomènes lumineux (phosphènes): rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaleidoscopique), des lumières vives colorées ou plusieurs images (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement. Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5% des cas) ou à l'arrêt du traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
Fréquent: Vision trouble.
Occasionnels: Diplopie, diminution de l'acuité visuelle.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: Vertiges.
Affections cardiaques
Fréquents: Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), Extrasystoles ventriculaires, Fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
Occasionnels: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
Rares*: Torsade de pointes.
Très rares: Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degré, maladie du sinus.
Les événements suivants rapportés au cours des essais cliniques l'ont été avec une incidence similaire à celle observée avec des comparateurs et/ou peuvent être liés à la pathologie sous-jacente: arythmie sinusale, angor instable, aggravation de l'angor, fibrillation auriculaire, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et tachycardie ventriculaire.
Affections vasculaires
Fréquents: Pression artérielle non contrôlée.
Occasionnels: Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: Dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: Nausées, Constipation, Diarrhée, Douleur abdominale*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: Angio œdème*, Rash*.
Rares: Erythème*, Prurit*, Urticaire*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: Crampes musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
Rares: Malaise, pouvant être lié à une bradycardie*.
Investigations
Occasionnels: Elévation de la créatinémie, Allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
* Evènement issu de notification spontanée: fréquence calculée à partir des données des études cliniques.
Ivabradine en association avec un bêta-bloquant
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez des patients déjà traités par bêtabloquant, le profil d'effets indésirables rapportés est similaire à celui qui a été décrit précédemment. Néanmoins, la fréquence d'effets indésirables liés au traitement pour l'association d'ivabradine à un bêta-bloquant a été de 9,1% versus 2,7% pour le bêta-bloquant associé au placebo, différence essentiellement due à une incidence augmentée des bradycardies (de 4,2% versus 0,5%) le plus souvent asymptomatiques (3,1% versus 0,5%).
Au cours de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40'000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
Au cours de l'étude SHIFT, une tachycardie ventriculaire a été reportée comme un effet indésirable fréquent avec une incidence de 1,86% dans le groupe ivabradine comparativement à 2,15% dans le groupe placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable grave ou nouveau au Centre de Pharmacovigilance de leur région.

Surdosage

Un surdosage peut provoquer une bradycardie mal tolérée (voir rubrique «Effets indésirables»).
Une bradycardie sévère doit faire l'objet d'un traitement symptomatique en milieu spécialisé. Dans le cas d'une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intraveineuse tel que l'isoprenaline pourra être envisagé. La mise en place d'une électrostimulation cardiaque temporaire pourra être envisagée si besoin.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01EB17 système cardiovasculaire – autre
Mécanisme d'action
L'ivabradine est un pur bradycardisant, agissant par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker cardiaque If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque.
Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaires, auriculo-ventriculaires ou infra-ventriculaires, la contractilité myocardique ou la repolarisation ventriculaire. Dans les modèles expérimentaux, l'adaptation de la contractilité myocardique, du débit cardiaque, du débit moyen coronaire et des résistances vasculaires observées à l'exercice est conservée.
Chez l'animal, dans des modèles d'ischémie à l'effort, qui est la cause de l'angor chez l'homme, l'ivabradine réduit de façon significative l'ischémie myocardique ainsi que les troubles de contractilité myocardique induits par sidération myocardique. La contractilité myocardique est restaurée plus rapidement avec l'ivabradine qu'avec les bêta-bloquants.
Pharmacodynamique
La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique de la fréquence cardiaque. Aux posologies habituellement recommandées, la fréquence cardiaque diminue d'environ 10 pulsations par minutes (ppm) au repos et à l'effort. Cela se traduit par une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
Une réduction moyenne d'environ 20 ppm a été obtenue avec 20 mg deux fois par jour, sans problème de tolérance apparent. L'analyse de la baisse de fréquence cardiaque indique une tendance vers un effet plateau à hautes doses. Le risque d'une bradycardie sévère ou mal tolérée est par conséquent très faible. L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire:
·Les études cliniques d'électrophysiologie n'ont pas révélé d'influence de l'ivabradine sur les temps de conduction auriculo-ventriculaires et intra-ventriculaires ou sur l'intervalle QT corrigé;
·Des études spécifiques menées sur plus de 100 patients atteints d'anomalie ventriculaire gauche ont montré que l'ivabradine préservait la contractilité myocardique.
Efficacité clinique
L'efficacité antiangoreuse et antiischémique de Procoralan a été démontrée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus atenolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteint d'angor chronique stable, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'ivabradine a démontré son efficacité sur tous les paramètres d'épreuve d'effort dans les 2 à 4 semaines suivant la mise en route du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Le bénéfice additionnel par rapport à 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude contre produit de référence (atenolol): la durée totale de l'effort au creux de la concentration plasmatique a augmenté d'environ 1 minute après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore prolongée de presque 25 secondes après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études pour tous les paramètres utilisés lors des tests d'efforts (durée totale de l'exercice, délai d'apparition de la douleur angineuse limitante, délai de survenue de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70% de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine deux fois par jour a permis un maintien d'efficacité tout au long du nycthémère.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 889 patients, l'association de l'ivabradine à l'atenolol a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres d'épreuve d'effort, au minimum de l'activité du médicament (12 heures après administration).
L'efficacité de l'ivabradine s'est maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études d'efficacité. Aucun phénomène de tolérance pharmacologique (baisse d'efficacité) durant le traitement, ni d'effet rebond après arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'efficacité au long cours de l'ivabradine sur les symptômes d'angor a été confirmée lors d'études d'une durée d'un an, incluant plus de 1000 patients traités par 5 ou 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour. L'activité antiangoreuse et antiischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit fréquence × pression (fréquence cardiaque × pression artérielle systolique) au repos et à l'effort. Aucun effet n'a été observé sur la pression artérielle.
Une étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG <40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants.
Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou une aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
Dans une analyse post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n=1507), aucun problème de sécurité d'emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n'a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).
Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG >40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9% des patients dans le groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1% des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
Contrairement à ce qu'il fut observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110), une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l'inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9%; risque relatif ivabradine/placebo 1,18; p=0,018). L'utilisation, au cours de l'étude, d'une posologie supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle n'explique pas totalement ces observations.
Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique, et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
SHIFT est une étude internationale multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée versus placebo.
La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7%), stable depuis au moins 4 semaines une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine;placebo: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
La réduction de survenue du critère principal a été observée de façon similaire quels que soient le sexe, la classe NYHA, la prise ou non de bêta-bloquants, l'étiologie ischémique ou non de l'insuffisance cardiaque et les antécédents de diabète ou d'hypertension.
Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes, et les critères secondaires

 

Ivabradine
(N=3241)
n (%)

Placebo
(N=3264)
n (%)

Risque relatif
[IC: 95%]

p-value

Critère principal combiné

793 (24.47)

937 (28.71)

0.82 [0.75;0.90]

<0.0001

Composantes du critère combiné:

 

 

 

 

·mortalité cardiovasculaire

449 (13.85)

491 (15.04)

0.91 [0.80;1.03]

0.128

·hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque

514 (15.86)

672 (20.59)

0.74 [0.66;0.83]

<0.0001

Autres critères secondaires:

 

 

 

 

·mortalité toutes causes

503 (15.52)

552 (16.91)

0.90 [0.80;1.02]

0.092

·décès par insuffisance cardiaque

113 (3.49)

151 (4.63)

0.74 [0.58;0.94]

0.014

·hospitalisation toutes causes

1231 (37.98)

1356 (41.54)

0.89 [0.82;0.96]

0.003

·hospitalisation pour raisons cardiovasculaires

977 (30.15)

1122 (34.38)

0.85 [0.78;0.92]

0.0002

Une amélioration de la classe NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients sous ivabradine ont présenté une amélioration; versus 776 (24%) dans le groupe placebo (p=0.001).
Le traitement par ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l'association de l'ivabradine à l'amlodipine n'a pas montré d'efficacité supplémentaire au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu'un supplément d'efficacité a été observé au pic (3-4 heures après la prise).
Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.

Pharmacocinétique

Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine, rapidement libérée des comprimés, est très soluble (>10 mg/ml). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo.
Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
Absorption
L'absorption de l'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1,5 heure environ. La biodisponibilité absolue des comprimés d'ivabradine est proche de 40%, en raison de l'effet de premier passage.
Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70% et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la posologie recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 20 ng/ml. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml.
Métabolisme
L'ivabradine est fortement métabolisée par le foie et l'intestin par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40% de ceux du composé principal, avec des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques similaires. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4.
Elle n'a pas d'action significative d'inhibition, ni d'induction enzymatique de ce cytochrome, et n'est par conséquent, pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. Inversement les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations d'ivabradine plasmatique de façon signifiante (voir rubrique «Interactions»).
Elimination
L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie principale de 2 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml/min et la clairance rénale d'environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites et celle de faibles quantités d'ivabradine inchangée se fait à parts égales dans les selles et dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
Les cinétiques de l'ivabradine sont linéaires et indépendantes du temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (>65 ans), ou très âgé (>75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PC/PD)
L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de 518982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Contre-indications» , «Mises en garde et précautions», «Interactions»).

Données précliniques

Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l'absence d'effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et quelques fetus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées, durant l'organogenèse, avec une exposition reflétant les doses thérapeutiques.
Aucune modification cliniquement pertinente n'a été observée dans d'autres études au long cours à doses répétées et dans les études de carcinogénèse.
Aucune évidence de mutagenicité ou d'activité clastogène significative n'a été observée après une revue et analyse exhaustive des données issues d'une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, conformément aux exigences réglementaires.

Remarques particulières

Stabilité
Durée de conservation: 3 ans.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver à plus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

57371 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 5 mg (sécable): 56, 112 comprimés (boîte calendaire) (B)
Comprimés pelliculés à 7.5 mg (non sécable): 56, 112 comprimés (boîte calendaire) (B)

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A., Satigny GE.

Mise à jour de l’information

Octobre 2018.

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