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Information professionnelle sur Valproat Chrono Desitin®:Desitin Pharma GmbH
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PrésentationsTitulaireMise à jourPhoto 

Composition

Principes actifs: acidum valproicum, natrii valproas
Excipients: excipiens pro compresso obducto

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

VALPROAT CHRONO DESITIN 300 mg, comprimés retard sécables: acidum valproicum 87 mg, natrii valproas 200 mg, ce qui correspond à 300 mg de valproate de sodium.
VALPROAT CHRONO DESITIN 500 mg, comprimés retard sécables: acidum valproicum 145 mg, natrii valproas 333 mg, ce qui correspond à 500 mg de valproate de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

VALPROAT CHRONO DESITIN est principalement indiqué, de préférence en monothérapie, dans les formes généralisées d’épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonies, épilepsie photosensible.
VALPROAT CHRONO DESITIN est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:
- Épilepsies généralisées secondaires, notamment syndrome de West et syndrome de Lennox-Gastaut.
- Épilepsies partielles à symptomatologie élémentaire ou complexe (formes psychosensorielles et psychomotrices).
- Épilepsies secondairement généralisées.
- Formes mixtes (généralisées et partielles).
Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires chez les patients adultes, en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium. La poursuite du traitement après un épisode maniaque peut être envisagée chez des patients adultes ayant répondu à l’acide valproïque lors du traitement de la manie aiguë.

Posologie/Mode d’emploi

Jeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse/Allaitement»).
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
1)En cas dépilepsie
Dose usuelle
La dose journalière est établie en fonction de l’âge et du poids du patient; mais il convient de tenir compte de la grande variabilité des sensibilités individuelles au valproate.
La posologie optimale sera déterminée par rapport à la réponse clinique obtenue; un dosage des taux plasmatiques peut être envisagé en complément de la surveillance clinique lorsque le contrôle des crises n’est pas satisfaisant ou que l’existence d’effets indésirables est suspectée.
Monothérapie orale sans prétraitement
L’utilisation de la forme à libération prolongée Chrono permet d’administrer une dose journalière en une seule prise, de préférence en début de repas, elle est le plus souvent de
25 mg/kg chez le nouveau-né et l’enfant,
20 à 25 mg/kg chez l’adolescent,
20 mg/kg chez l’adulte et
15 à 20 mg/kg chez la personne âgée.
VALPROAT CHRONO DESITIN est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l’on augmente par paliers successifs de 2 à 3 jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine. Un palier d’observation peut être pratiqué, lorsqu’est atteinte en monothérapie la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et chez l’adolescent, 25 mg/kg/jour chez l’enfant et chez le nourrisson. Si l’efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.
Des doses journalières supérieures à 25 mg/kg chez la personne âgée, à 30 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent, à 35 mg/kg chez l’enfant et le nourrisson ne sont que rarement nécessaires, notamment en monothérapie.
Lorsque le contrôle des crises n’est pas obtenu à ces doses, la titration posologique peut être poursuivie; lors de doses journalières de plus de 50 mg/kg, une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu’une surveillance clinique et biologique renforcée (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Association de VALPROAT CHRONO DESITIN avec dautres antiépileptiques
L’introduction du valproate de sodium associé à d’autres antiépileptiques s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La dose journalière moyenne est généralement du même ordre qu’en monothérapie. Dans certains cas, il peut cependant s’avérer nécessaire de la majorer de 5 à 10 mg/kg par rapport à cette dernière.
Il convient évidemment de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques (voir sous «Interactions»).
Passage dun traitement antiépileptique à VALPROAT CHRONO DESITIN
En cas de substitution progressive complète d’une monothérapie de VALPROAT CHRONO DESITIN à des antiépileptiques antérieurs, son introduction s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention par VALPROAT CHRONO DESITIN. La posologie des autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis le passage progressif est poursuivi et devrait se terminer en 2 à 8 semaines.
2)En cas dépisodes maniaques associés à des troubles bipolaires
La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Elle doit être augmentée graduellement le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique la plus faible permettant d’obtenir l’effet clinique désiré.
Un taux plasmatique de valproate entre 45 μg et 125 μg/ml permet en général d’obtenir l’effet clinique désiré.
La dose d’entretien recommandée pour le traitement de troubles bipolaires se situe entre 1000 mg et 2000 mg par jour. Dans des cas exceptionnels, elle peut être augmentée jusqu’à 3000 mg par jour au plus. Les doses doivent être adaptées à la réponse clinique individuelle.
Enfants et adolescents
Chez l’enfant et l’adolescent: l’efficacité et la sécurité de VALPROAT CHRONO DESITIN pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.
3)Prophylaxie de récidives de phases maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
La dose de prévention de récidives correspond à la plus faible dose ayant permis de contrôler adéquatement, chez ce même patient, les symptômes aigus de la manie. La dose journalière maximale de 3000 mg ne devrait pas être dépassée.
Instructions spéciales pour la posologie
Les comprimés retard sécables de VALPROAT CHRONO DESITIN sont à prendre avec un demi-verre d’eau du robinet, avec du lait ou une autre boisson non alcoolisée.

Contre-indications

VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué dans les cas suivants:
Traitement de l’épilepsie
·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Traitement et prévention des troubles bipolaires
•VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
·Hépatite aiguë.
·Hépatite chronique.
·Antécédents personnels ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
·Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d’autres composants du médicament.
·Porphyrie hépatique.
·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
·Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Programme de prévention des grossesses
Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (voir «Grossesse/Allaitement»).

VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué dans les cas suivants:
Traitement de l’épilepsie

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).

Traitement et prévention des troubles bipolaires

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).


Conditions du programme de prévention des grossesses
:
Le prescripteur doit s’assurer que:
·la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques,
·le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes,
·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate,
·la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin,
·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré),
·la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement,
·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception,
·la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse,
·la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes,
·la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse.

Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que:
·la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu,
·les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse.

Jeunes filles

·Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate.
·Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate.
·Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez ces jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte.

Test de grossesse

Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telles qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu.

Planification de grossesse

Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse/Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
Dans le cas de l’indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.

En cas de grossesse

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir «Grossesse/Allaitement»).

Matériel éducationnel

Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate.

Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.

Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Valproat Chrono Desitin (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales (incidence de 10,73% chez les enfants exposés in utero au valproate).
Par ailleurs, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%).
Patients présentant un lupus érythémateux disséminé
Bien que le valproate de sodium n’entraîne qu’exceptionnellement des manifestations immunologiques, le rapport bénéfices/risques devra être évalué avant son utilisation chez des patients présentant un lupus érythémateux disséminé.
Troubles de la fonction hépatique
Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement (voir «Effets indésirables/ Troubles hépatobiliaires/ Hépatopathies: signes évocateurs et détection»), suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, surtout chez les patients à risque (voir «Effets indésirables/ Troubles hépatobiliaires/ Hépatopathies: conditions de survenue»). Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en tenant compte des paramètres d’analyse.
Pancréatite
Dans de très rares cas, des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale.
Une évaluation médicale rapide est nécessaire chez des patients présentant des douleurs abdominales aiguës. En cas de pancréatite, le valproate doit être interrompu.
Enfants
Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser VALPROAT CHRONO DESITIN qu’en monothérapie après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge.
Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les patients à cause du risque d’hépatotoxicité.
Insuffisance rénale
Chez l’insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques en acide valproïque libre et de diminuer la posologie en conséquence.
Examen hématologique
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, le temps de saignement et le bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/ Troubles du système sanguin et lymphatique»).
Trouble du cycle de l’urée
En cas de suspicion d’un déficit enzymatique affectant le cycle de l’urée, des investigations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement, car il existe un risque d’hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications»).
Il faut informer le patient du risque d’un gain de poids en début de traitement, des mesures appropriées sont à instaurer pour le réduire (voir «Effets indésirables/ Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
Déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II
Les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise de VALPROAT CHRONO DESITIN.
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Pensées et comportements suicidaires
Des pensées et comportements suicidaires ont été signalés chez des patients sous traitement antiépileptique de plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque de pensées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce phénomène est inconnu.
En conséquence, il importe de surveiller les signes de pensées et comportements suicidaires et d’envisager un traitement adéquat. Il convient dès lors de conseiller aux patients (et aux soignants) de solliciter immédiatement un avis médical dès l’apparition de tels signes.
Incidence du traitement de longue durée sur le métabolisme osseux
Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu’à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue période. Le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est toutefois pas connu (voir «Effets indésirables»).
Carbapénèmes
L’utilisation concomitante de carbapénèmes et de VALPROAT CHRONO DESITIN n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).
Aggravation des convulsions
Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique «Effets indésirables»).
Alcool
La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement par VALPROAT CHRONO DESITIN.

Interactions

Effets du valproate sur les autres médicaments
L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s’attendre peuvent être déduits des schémas à ce sujet. Les interactions suivantes sont particulièrement importantes.
Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines
Le valproate de sodium peut potentialiser l’effet d’autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines, nécessitant une surveillance clinique et une adaptation éventuelle du traitement.
Lithium
Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré que VALPROAT CHRONO DESITIN n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
Phénobarbital
Le valproate de sodium augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital par inhibition du catabolisme hépatique, entraînant une sédation, particulièrement chez les enfants. C’est pourquoi une surveillance clinique est recommandée durant les 15 premiers jours du traitement associé. Si une sédation survient, il faut diminuer immédiatement les doses de phénobarbital et doser si nécessaire les taux plasmatiques de phénobarbital.
Primidone
Le valproate de sodium augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets indésirables (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont recommandées, notamment au début de l’association thérapeutique.
Phénytoïne
Le valproate de sodium diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison protéique plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique). Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate de sodium/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée, particulièrement en début de traitement par l’association; la posologie sera éventuellement ajustée.
Lamotrigine
VALPROAT CHRONO DESITIN entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d’élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
Zidovudine
Le valproate de sodium/l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration des risques de toxicité de celle-ci.
Felbamate
VALPROAT CHRONO DESITIN peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
Olanzapine
L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.
Rufinamide
L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
Quétiapine
L’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
Propofol
L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
Nimodipine
L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
Effets dautres médicaments sur lacide valproïque
·Antiépileptiques: les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
·L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
La concentration en métabolites de l’acide valproïque peut être augmentée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être activement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
·Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
·Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration simultanée de valproate de sodium et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
·Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
·Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d’acide valproïque doit être effectué.
·Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.
·Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
·Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
·Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Autres interactions
Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).
En raison de l’absence d’induction enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus le taux plasmatique total des antivitamines K.
Par contre, le valproate de sodium peut accroître la fraction plasmatique libre de la warfarine par substitution aux sites de liaison à l’albumine. C’est pourquoi, en cas de traitement par des antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine est nécessaire.
L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide été associée à une encéphalopathie et/ou à une hyperammoniémie. Les patients traités par ces deux médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance attentive, à la recherche de signes et de symptômes d’une encéphalopathie hyperammoniémique.

Grossesse/Allaitement

Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.

Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.

Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Tératogénicité et effets sur le développement
Il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
Risque d’une exposition au valproate pendant la grossesse
Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie par le valproate seul.
L’expérimentation animale indique un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
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L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des
malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou une toxicité directe sur la fonction auditive.
Malformations congénitales
Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (IC à 95%: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d’environ 2 à 3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.
Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité.
Troubles du développement après exposition intra-utérine à VALPROAT CHRONO DESITIN (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
Les données ont montré que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement, tels que retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre), ainsi que des problèmes de mémoire.
Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
Les données concernant les effets à long terme sont limitées.
Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus ) par rapport à la population non exposée de l’étude.
Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1.5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l’étude.
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Si une grossesse est envisagée
Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
Dans le cas de l’indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.
Femmes enceintes
Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contre-indiqué pendant la grossesse.
Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voire fatales, pour la mère et l’enfant à naître.
Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
Risques chez le nouveau-né
Des cas isolés de syndrome hémorragique ont été signalés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/l’acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine Kdépendants que causent le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques.
Par conséquent, on devra pratiquer chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène plasmatique et des tests de coagulation avec dosage des facteurs de coagulation.
Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
Fécondité
Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.
Allaitement
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est de l’ordre de 1% à 10% du taux sérique maternel.
Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d’allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

VALPROAT CHRONO DESITIN a une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines, en raison de possibles effets secondaires.
Il convient aussi d’avertir le patient du risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).

Effets indésirables

En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, thrombocytopénie.
Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.
Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand de type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections de loreille et du labyrinthe
Fréquents: surdité (parfois irréversible).
Fréquence inconnue: acouphènes.
Affections endocriniennes
Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
Rares: hypothyroïdisme.
Affections gastro-intestinales
Pancréatites
Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
Nausées/troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Occasionnels: œdème périphérique non graves, hypothermie.
Affections hépatobiliaires
Hépatopathies
Conditions de survenue
Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait VALPROAT CHRONO DESITIN.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
··d’une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine, tels qu’asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
··d’autre part, une réapparition des crises épileptiques.
Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par VALPROAT CHRONO DESITIN.
Investigations
Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR).
L’administration de VALPROAT CHRONO DESITIN peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l’introduction de la médication de VALPRAT CHRONO DESITIN et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
Rares: carence en biotine/biotinidase.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement.
Fréquents: hyponatrémie.
Rares: hyperammoniémie, obésité.
Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: syndrome myélodysplasique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: tremblement.
Fréquents: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, vertiges, étourdissement.
Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l’enfant.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: diplopie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Fréquents: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l’attention.
Occasionnels: hallucinations.
Rares: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d’apprentissage.
Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: incontinence urinaire.
Occasionnels: insuffisance rénale.
Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysménorrhées.
Occasionnels: aménorrhées.
Rares: stérilité masculine, ovaires polykystiques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: épanchement pleural.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.
Occasionnels: angio-œdème, rash.
Rares: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
Affections vasculaires
Fréquents: hémorragie.
Occasionnels: vascularites.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le tableau de l’intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
Lors de surdosages massifs, des cas de décès se sont produits; le pronostic de ces intoxications est toutefois favorable.
Les symptômes peuvent cependant varier et la survenue de crises convulsives a été rapportée en présence de taux plasmatiques élevés.
Des cas d’hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été observés.
Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: lavage gastrique (peut être utile jusqu’à 10 ou 12 heures après l’ingestion) et surveillance cardiorespiratoire.
La présence de sodium dans la composition de VALPROAT CHRONO DESITIN peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.
La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
En cas de surdosage massif, l’hémodialyse et l’hémoperfusion se sont avérées efficaces.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AG01
Mécanisme daction et pharmacodynamie
Les études pharmacologiques animales sur diverses formes expérimentales d’épilepsies (généralisées et focales) ont montré que le valproate de sodium/l’acide valproïque possède des propriétés anti-convulsivantes dans toutes ces formes.
De même chez l’homme, l’activité antiépileptique du valproate de sodium/de l’acide valproïque a été mise en évidence dans des formes d’épilepsie très diverses.
Le valproate de sodium agit vraisemblablement en renforçant l’activité de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) qui empêche ou du moins limite la diffusion des décharges.
Dans certaines études in vitro, le valproate de sodium a eu un effet stimulant sur la réplication du virus VIH; cet effet in vitro est modeste et dépend des modèles expérimentaux utilisés et/ou de réactions cellulaires individuelles vis-à-vis du valproate de sodium. La portée clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, chez les patients VIH-positifs sous valproate de sodium, ces données devraient être prises en considération lors de l’interprétation des résultats du dosage de routine de la charge virale.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de VALPROAT CHRONO DESITIN est proche de 100%.
Dans le plasma, le valproate de sodium se trouve sous forme d’acide valproïque. L’absorption de la forme Chrono à libération prolongée suit immédiatement la prise de manière régulière et prolongée. Il en résulte l’absence de pics plasmatiques et un maintien prolongé des concentrations thérapeutiques d’acide valproïque.
Distribution
Le volume de distribution de l’acide valproïque se limite essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
L’acide valproïque se lie aux protéines, principalement à l’albumine. Cette liaison est saturable et donc dosedépendante.
Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l d’acide valproïque, la part de fraction libre se situe généralement entre 6 et 15%.
La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
L’acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
Transfert placentaire (voir la section «Grossesse»)
Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l'homme:
&#xF0B7;Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.
&#xF0B7;Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
L’administration de VALPROAT CHRONO DESITIN à des femmes en période d’allaitement entraîne la présence d’acide valproïque dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par VALPROAT CHRONO DESITIN, l’obtention d’une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque demande environ 3 à 4 jours, voire plus dans quelques cas.
Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d’acide valproïque (278 à 694 μmol/l). Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1040 μmol/l) permettent une diminution de la dose journalière.
Métabolisme
Le catabolisme du valproate de sodium est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n’accélère ni sa propre dégradation, ni celle d’autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété indique l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
En administration chronique, la demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est chez l’adulte en moyenne de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui permet deux prises seulement par 24 heures. De 20 à 30 heures chez le nouveau-né à terme, la demi-vie se rapproche au cours du développement de l’enfant toujours plus rapidement des valeurs observées chez l’adulte.
L’excrétion de l’acide valproïque est essentiellement rénale, en faible partie sous forme inchangée, en grande partie sous forme de métabolites.
Cinétique chez certains groupes de patients
Chez linsuffisant rénal, la liaison à l’albumine est diminuée. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction libre d’acide valproïque qui en résulte et de diminuer la posologie en conséquence.
Chez le sujet âgé, des modifications des paramètres pharmacocinétiques ont été observées mais elles sont peu significatives; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).

Données précliniques

Mutagénicité
Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro. Le valproate n’était pas mutagène chez les bactéries (test d'Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n'a pas induit d'activité réparatrice de l'ADN dans la culture primaire d'hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d'effets létaux dominants chez la souris. Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l’ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d’ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d’administration intrapéritonéale est inconnue.
Il a été observé une incidence statistiquement significative plus élevée de l'échange de chromatide sœur (ECS) chez les patients exposés au valproate que chez les sujets sains non exposés au valproate. Toutefois, ces données peuvent avoir été influencées par des facteurs confondants. Deux études publiées portant sur la fréquence de l'ECS chez des patients épileptiques traités par le valproate par rapport à des patients épileptiques non traités ont donné des résultats contradictoires. La signification biologique d'une augmentation de la fréquence des ECS n'est pas connue.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité d'une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d'environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l'étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Développement embryo-fœtal et post-natal
Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe.
Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2ème et 3ème générations, bien que moins prononcés chez la 3ème génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.
Fertilité
Les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités par de hautes doses ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n’a été observé dans les études de fertilité chez le rat mâle.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le valproate de sodium est excrété partiellement dans l’urine sous forme de corps cétoniques pouvant donner lieu à des interprétations faussement positives lors de la recherche d’une cétonurie pour d’autres raisons.
Stabilité
Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Les comprimés retard VALPROAT CHRONO DESITIN doivent être conservés dans leur emballage d’origine à température ambiante (15-25 °C).
Remarques concernant la manipulation
Les comprimés retard VALPROAT CHRONO DESITIN sont à prendre avec un demi-verre d’eau du robinet, du lait ou avec une autre boisson non alcoolisée (voir aussi «Instructions spéciales pour ladministration» sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Numéro d’autorisation

57969 (Swissmedic)

Présentation

Valproat Chrono Desitin Comprimés retard sécables à 300 mg: 100 [B]
Valproat Chrono Desitin Comprimés retard sécables à 500 mg: 60 [B]

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma Sàrl, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Décembre 2019

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