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Information professionnelle sur Tasigna®:Novartis Pharma Schweiz AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: Nilotinibum ut Nilotinibi hydrochloridum monohydricum.
Excipients: Excipiens pro capsula.
Capsules en gélatine dure à 50 mg
Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
Enveloppe de la capsule: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
Capsules en gélatine dure à 150 mg
Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
Enveloppe de la capsule: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
Capsules en gélatine dure à 200 mg
Contenu de la capsule: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
Enveloppe de la capsule: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); oxyde de fer jaune (E 172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules en gélatine dure à 50 mg
Poudre blanche à jaunâtre dans des capsules en gélatine dure, dont la tête est rouge opaque et le corps jaune clair opaque, de taille 4, portant l'inscription radiale noire «NVR/ABL» sur la tête.
Capsules à 150 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté):
poudre blanche à jaunâtre dans des capsules opaques en gélatine dure de couleur rouge de taille 1, portant l'inscription «NVR/BCR» imprimée en noir sur la longueur.
Capsules à 200 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté):
poudre blanche à jaunâtre dans des capsules opaques en gélatine dure de couleur jaune clair de taille 0, portant l'inscription «NVR/TKI» imprimée en rouge sur la longueur.

Indications/Possibilités d’emploi

·Traitement de première ligne des patients adultes et pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
·Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase accélérée ou en phase chronique lors de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur d'imatinib.
·Traitement des patients pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique lors de résistance ou d'intolérance au traitement par imatinib.

Posologie/Mode d’emploi

La thérapie devrait être initiée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec LMC.
Tasigna doit être pris deux fois par jour à intervalles d'env. 12 heures. Aucun repas ne doit être pris au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise d'une dose.
Les capsules sont à avaler entières avec de l'eau, sans les mâcher, ni les sucer. Elles ne doivent pas être ouvertes.
Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les capsules, le contenu d'une capsule peut être mélangé à une cuillère à café de compote (purée) de pommes et devra ensuite être consommé immédiatement. On n'utilisera pas plus qu'une cuillère à café, ni aucun autre aliment que la compote (purée) de pommes.
Il convient de se laver les mains après qu'elles soient entrées en contact avec les capsules. Les patients veilleront à ne pas inhaler la poudre contenue dans les capsules (p.ex. en cas de capsule endommagée) et à éviter tout contact de cette dernière avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, la région sera lavée à l'eau et au savon. En cas de contact oculaire, on rincera les yeux à l'eau. Si la poudre se répand hors de la capsule, on la ramassera avec des gants et une patte jetable humide, puis on l'éliminera selon les règles dans un récipient fermé.
Traitement de première ligne de patients adultes atteints de LMC Ph+-PC
La dose recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
Résistance ou intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib (LMC Ph+-PC et LMC-PA) chez les patients adultes
La dose recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits cliniques ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
Posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance.
Pour les patients pédiatriques, la posologie est définie de manière individuelle et est basée sur la surface corporelle (mg/m2). La dose de Tasigna recommandée s'élève à 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à la dose maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différentes concentrations de capsules en gélatine dure de Tasigna peuvent être combinées pour obtenir la dose souhaitée. Le traitement devrait être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte des bienfaits sur le plan d'ordre clinique ou jusqu'à atteindre une toxicité inacceptable.
On ne dispose d'aucune connaissance sur le traitement de patients pédiatriques de moins de 2 ans.
Tableau 1: Schéma posologique de Tasigna à 230 mg/m2 deux fois par jour

Surface corporelle

Dose en mg
(deux fois par jour)

Jusqu’à 0,32 m2

50 mg

0,33–0,54 m2

100 mg

0,55–0,76 m2

150 mg

0,77–0,97 m2

200 mg

0,98–1,19 m2

250 mg

1,20–1,41 m2

300 mg

1,42–1,63 m2

350 mg

≥1,64 m2

400 mg

Recommandations pour la surveillance
Avant d'instaurer le traitement par Tasigna, un ECG initial est recommandé. Celui-ci doit être répété au bout de 7 jours et en fonction de l'indication clinique. Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration de Tasigna. Les taux sanguins de potassium et de magnésium doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'anomalies de ces électrolytes (voir «Mises en garde et précautions»).
Adaptation des doses en cas de toxicité
Patients adultes en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <50× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour peut être envisagée.
Patients adultes en phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <0.5× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <10× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1.0× 109/l et/ou nombre de thrombocytes >20× 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 400 mg une fois par jour peut être envisagée.
Patients pédiatriques en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles <1× 109/l et/ou nombre des thrombocytes <50× 109/l), Tasigna sera interrompu temporairement et le traitement sera repris aux doses initiales après environ 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles >1,5× 109/l et/ou nombre de thrombocytes >75× 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec des doses réduites de 230 mg/m2 une fois par jour peut être envisagée. Si un événement survient à la suite de la réduction de la dose, l'arrêt du traitement devrait être envisagé.
En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, on interrompra le traitement et surveillera et traitera le patient en conséquence. Si la dose antérieure s'élevait à 300 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, respectivement à 400 mg deux fois par jour pour les patients adultes présentant une LMC-PA avec résistance ou intolérance, respectivement à 230 mg/m2 deux fois par jour pour les patients pédiatriques, le traitement peut, après diminution de la toxicité, être poursuivi à raison de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes, respectivement à raison de 230 mg/m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques. Si la dose antérieure s'élevait à 400 mg une fois par jour pour les patients adultes, respectivement à 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. En cas d'indication clinique, la dose administrée aux patients adultes doit être à nouveau augmentée à 300 mg (nouveau diagnostic de LMC Ph+-CP), respectivement à 400 mg (LMC Ph+-CP et LMC-PA avec résistance ou intolérance) deux fois par jour, et à 230 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques.
Augmentation de la lipase sérique: chez les patients présentant un taux élevé de lipase (grade 3 ou 4), on réduira la dose à 400 mg une fois par jour ou on interrompra le traitement. Chez les patients pédiatriques, le traitement devra être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à hauteur de 230 mg/m2 une fois par jour, si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour, le traitement devrait être arrêté. Les taux sériques de lipase devraient être contrôlés chaque mois ou en fonction des indications cliniques (voir «Mise en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Augmentations de la biliburine et des transaminases hépatiques: chez les patients dont le taux de biliburine ou de transaminases hépatiques a augmenté (grade 3 ou 4), le traitement devrait être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. En cas d'augmentation de la biliburine de grade ≥ 2 ou des transaminases hépatiques de grade ≥ 3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu'à revenir à un grade ≤ 1. Ensuite le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 une fois par jour et que le retour au grade ≤ 1 s'étend sur plus de 28 jours, le traitement devrait être interrompu. Les taux de biliburine et de transaminases hépatiques devraient être vérifiés chaque mois ou selon les indications cliniques (voir «Effets indésirables»).
Dosage chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une rémission moléculaire profonde durable (RM 4,5) sous Tasigna
Un arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients éligibles atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités au moins 3 ans par Tasigna et si une rémission moléculaire profonde (RM 4,5) a pu être maintenue depuis au moins un an avant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par Tasigna devrait être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LMC (voir «Mises en garde et précautions»; «Propriétés/Effets»).
Les patients qui sont éligibles à un arrêt de la thérapie par Tasigna doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL et leur formule sanguine complète, avec la formule sanguine différentielle, une fois par mois durant une année, puis toutes les 6 semaines pendant une deuxième année, et enfin toutes les 12 semaines.
La surveillance du taux de transcrit BCR-ABL est effectuée à l’aide d’un test quantitatif diagnostique, qui est validé selon l’échelle internationale (EI) pour la mesure de la rémission moléculaire avec une sensibilité d’au moins RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% EI).
Chez les patients pour lesquels, au cours de la phase sans traitement, aucune RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) ne peut plus être mesurée, mais qui présentent une MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI), les quantités de transcrit BCR-ABL doivent être déterminées toutes les 2 semaines, jusqu’à ce que le taux de BCR-ABL se situe à nouveau entre RM4 et RM4,5. Chez les patients pour lesquels on établit un taux de BCR-ABL situé entre MMR et RM 4,0 lors d’au moins 4 mesures successives, le plan de surveillance initial peut être réutilisé.
Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable sous Tasigna, utilisé comme traitement de première ligne par ITK, et chez lesquels une rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR resp. RM 3,0) n'est plus présente, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la rechute a été décelée. La thérapie par Tasigna doit être réinstaurée à 300 mg deux fois par jour ou avec une dose réduite de 400 mg une fois par jour, dans le cas où une réduction de dose avait été instaurée chez le patient avant l'arrêt de la thérapie.
Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable sous Tasigna, après une thérapie antérieure par imatinib, et chez lesquels une perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) ou la perte d'une rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR) est constatée, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la rechute a été décelée. La thérapie par Tasigna doit être reprise soit à 300 mg soit à 400 mg deux fois par jour.
Les patients chez lesquels la thérapie par Tasigna est réinstaurée doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL une fois par mois, jusqu'à ce que la rémission moléculaire majeure antérieure ou la RM 4,0 soit rétablie (voir «Mises en garde et précautions»; «Propriétés/Effets»).
Recommandations particulières pour le dosage
Enfants et adolescents:
La sécurité et l'efficacité de Tasigna ont été établies chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC âgés entre 2 et 18 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Aucune étude n'a été menée sur les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans et les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PA ou de crise blastique.
Patients âgés:
Dans les études cliniques (LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et LMC Ph+-PC ou LMC-PA en cas de résistance ou d'intolérance), environ 12% et 30% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune adaptation particulière des doses n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.
Patients avec insuffisance rénale:
Aucun essai clinique n'a été effectué chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Étant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont que peu éliminés par voie rénale, il n'y a pas lieu de s'attendre à une diminution de la clairance totale dans l'organisme chez les insuffisants rénaux. Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale.
Patients avec insuffisance hépatique:
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère, les paramètres pharmacocinétiques du nilotinib sont modérément modifiés. Une adaptation des doses n'est donc pas jugée nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Les patients devront cependant être traités avec prudence. Le traitement de patients présentant une augmentation des transaminases jusqu'à 2.5 fois la norme ou une augmentation du taux de bilirubine de 1.5 fois la norme, n'est pas recommandé.
Les taux sériques de lipase doivent être déterminés tous les mois ou en fonction de l'indication clinique.

Contre-indications

Hypersensibilité au nilotinib ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Le traitement de Tasigna est souvent associé à une thrombocytopénie, une neutropénie et une anémie (NCI CTC de grade 3/4), plus souvent chez les patients en phase accélérée que chez ceux en phase chronique. On effectuera une numération formule sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou si la clinique l'exige. La myélosuppression se laisse maîtriser par l'interruption du traitement.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients traités par Tasigna. Il convient de veiller au maintien d'un apport hydrique suffisant et de contrôler le taux d'acide urique avant le traitement.
Foie et pancréas
Les taux de transaminases hépatiques, bilirubine, lipase sérique et amylase doivent être déterminés tous les mois ou plus fréquemment en cas d'indication clinique.
Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de pancréatite. Si des symptômes abdominaux accompagnent les élévations de la lipase sérique, il convient d'interrompre le traitement et d'envisager des mesures diagnostiques appropriées pour exclure une pancréatite.
Cardiopathies
Les patients atteints de cardiopathies non contrôlées ou cliniquement significatives (p.ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive, de bradycardie cliniquement significative ou ayant souffert d'un infarctus du myocarde récent) ont été exclus des études cliniques. On ne dispose donc d'aucune expérience chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathies sévères ne devront donc être traités par le nilotinib qu'après évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque.
Des événements cardiovasculaires ont été observés chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués dans une étude sur le nilotinib randomisée de phase III, ainsi que dans les études post-commercialisation. Lors d'une étude clinique d'une durée médiane de traitement de 60 mois, on a observé des événements cardiovasculaires de degré 3/4, dont des artériopathies occlusives périphériques (1.4% et 1.1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), des cardiopathies ischémiques (2.2% et 6.1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) et des événements cérébrovasculaires ischémiques (1.1% et 2.2% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour).
Les patients doivent être informés qu'en cas de signes aigus ou de symptômes d'événements cardiovasculaires, ils doivent consulter immédiatement un médecin. L'état cardiovasculaire du patient doit être évalué pendant le traitement par Tasigna et le facteur de risque cardiovasculaire doit être surveillé et contrôlé de manière active selon les directives standards (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Toxicité non hématologique»).
Les données in vitro suggèrent que le nilotinib est susceptible d'allonger l'intervalle QT. Chez les volontaires sains, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 7 msec. Dans les essais cliniques, on a observé chez les patients en phase chronique un allongement moyen de l'intervalle QTcF de 5 msec à 8 msec à l'état stationnaire par rapport à la valeur de base. Dans l'une des études de phase II sur la LMC en phase chronique et accélérée chez des patients intolérants et résistants à l'imatinib, ayant reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour, on a observé chez 4 patients un intervalle QTcF de >500 msec. Aucune torsade de pointes n'a été rapportée.
Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT peut survenir quand Tasigna est pris en même temps que des aliments et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il convient donc d'éviter la prise simultanée. La survenue d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie entraîne pour les patients un risque d'allongement de l'intervalle QT. Une éventuelle hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être traitée avant d'administrer Tasigna.
Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant déjà un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'un tel allongement. Les patients concernés sont ceux présentant un syndrome du QT long, des cardiopathies non contrôlées ou sévères y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie sévère. L'utilisation simultanée de médicaments antiarythmiques (tels qu'amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, etc.) et d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, moxifloxacine, méthadone, bépridil, pimozide, etc.) doit être évitée.
Mort subite d'origine cardiaque
Des cas occasionnels (0.1-1%) de mort subite ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients présentant des affections cardiologiques antérieures ou des facteurs de risque cardiaques significatifs. Des comorbidités associées à l'affection maligne proprement dite et des médicaments supplémentaires étaient aussi souvent présents. Des anomalies de la repolarisation ventriculaire pourraient être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite d'origine cardiaque n'a été rapporté lors de l'essai de phase III portant sur la LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée. Sur la base de l'expérience post-marketing, on peut estimer la fréquence des morts subites d'origine cardiaque à 0.02% par patient-année.
Rétention liquidienne
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des formes sévères de rétention liquidienne telles qu'épanchement pleural, œdème pulmonaire et épanchement péricardique ont occasionnellement (0.1 à 1%) été observées. Des événements similaires ont été rapportés après la commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement éclaircie. En cas d'apparition de signes de rétention liquidienne sévère pendant le traitement par nilotinib, il convient d'en déterminer la cause et de traiter les patients en conséquence (voir «Dosage/Mode d'emploi, Ajustement de la dose en cas de toxicité».
Réactivation du virus de l'hépatite B
Chez des patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, une réactivation de ce virus survient après prise d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aigue ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent subir un examen avant le début du traitement par nilotimib pour rechercher une infection par l'hépatite B. Les patients actuellement en cours de traitement par nilotibib devraient passer un test de recherche d'infection par l'hépatite B de référence afin d'identifier les porteurs chroniques du virus. Des médecins spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B devraient être consultés avant le début du traitement pour les patients ayant une sérologie à l'hépatite B positive (y compris ceux atteints de la maladie active).
Ceci s'applique aussi aux patients ayant eu des résultats positifs à l'infection par l'hépatite B en cours de traitement. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par nilotinib doivent être étroitement surveillés pour rechercher tous signes et symptômes d'une infection par l'hépatite B au cours du traitement ainsi que durant plusieurs mois après la fin du traitement.
Surveillance particulière des patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une rémission moléculaire profonde durable
Qualification pour un arrêt du traitement
Chez les patients éligibles, chez lesquels l'expression des transcrits BCR-ABL caractéristiques e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 a été confirmée, un arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification des taux de BCR-ABL, l'évaluation du degré de la rémission moléculaire et la détermination d'une perte possible de rémission moléculaire à la suite de l'arrêt du traitement par Tasigna.
Suivi des patients qualifiés qui se trouvent en rémission sans traitement
Le taux de transcrit BCR-ABL chez les patients qui sont éligibles à un arrêt du traitement doit être suivi au moyen d'un test diagnostique quantitatif, qui a été validé avec une sensibilité d'au moins RM 4,5 concernant la mesure du degré de la rémission moléculaire. Le taux de transcrit BCR-ABL doit être évalué avant et pendant la rémission sans traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»).
La perte d'une rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response, MMR) ou la perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) entraîne la reprise du traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la rechute a été décelée. Un suivi fréquent du taux de transcrit BCR-ABL et de la formule sanguine complète, avec formule sanguine différentielle, est nécessaire afin de détecter une rechute éventuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»). Chez les patients pour lesquels aucune MMR n'est atteinte trois mois après la reprise du traitement, un test de mutation des domaines kinase BCR-ABL doit être effectué.
Glycémie
Des taux de glycémie élevés (degré 3/4) ont été observés lors du traitement par nilotinib. Il est recommandé de vérifier la glycémie avant l'instauration du traitement ainsi qu'en présence des symptômes cliniques.
Lipides sériques
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux sérique moyen de cholestérol a augmenté de 4.6 mmol/l au début de l'étude à 5.8 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 300 mg de Tasigna deux fois par jour. Le taux sérique de cholestérol a augmenté de 4.5 mmol/l au début de l'étude à 5.7 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 400 mg de Tasigna deux fois par jour. Environ 40% des patients ont présenté des taux de cholestérol >6.46 mmol/l (correspondant à >250 mg/dl) pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, indépendamment de la posologie du nilotinib.
Des taux sériques de cholestérol allant jusqu'à 11 mmol/l ont été observés chez des patients isolés.
Le profil lipidique doit être déterminé avant le début du traitement, puis surveillé au cours du traitement (en particulier pendant les premiers mois). Le cas échéant, les patients doivent être traités selon les directives thérapeutiques en vigueur relatives à l'hypercholestérolémie. Si un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un hypolipidémiant) s'avère nécessaire, il convient de lire le chapitre «Interactions» avant de débuter le traitement, car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont métabolisés par le CYP3A4.
Gastrectomie totale
La biodisponibilité du nilotinib pourrait être réduite chez les patients ayant subi une gastrectomie totale (voir «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, des consultations de contrôle plus fréquentes devront être envisagées.
Lactose
Comme les capsules contiennent du lactose, Tasigna n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'une déficience sévère de lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose.
Populations spécifiques
Patients pédiatriques
On ne connaît pas les effets à long terme d'un traitement par Tasigna pendant une plus longue durée chez les enfants.

Interactions

Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations sériques du nilotinib
Le nilotinib est métabolisé dans le foie par l'intermédiaire du CYP3A4. Il est également un substrat de la pompe «multidrug efflux» glycoprotéine P (Pgp).
Lorsque le nilotinib a été administré en association avec un substrat et inhibiteur de la Pgp et du CYP3A4, l'AUC du nilotinib a augmenté de 18 à 40%.
L'administration simultanée du puissant inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité du nilotinib d'un facteur 3. Un traitement concomitant de kétoconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir ou autres inhibiteurs de la protéase) devrait donc être évité. On préférera l'alternative constituée par la prescription de médicaments n'inhibant pas ou peu le CYP3A4. La prise de Tasigna avec du jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 60% de la Cmax et de 29% de l'AUC du nilotinib.
Médicaments susceptibles d'abaisser les concentrations sériques du nilotinib
L'administration simultanée de Tasigna et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) peut diminuer l'exposition au nilotinib. Lors de l'association avec la rifampicine, l'exposition systémique (AUC) du nilotinib a diminué d'un facteur 4.84 et la Cmax d'un facteur 2.86. Chez les patients recevant Tasigna et chez qui un traitement par un inducteur du CYP3A4 est indiqué, on choisira comme alternative la prescription de médicaments n'induisant que peu le CYP3A4.
Antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons
La solubilité du nilotinib est pH-dépendante; elle est plus faible lorsque le pH est élevé. Après administration d'ésoméprazole à raison de 40 mg 1x par jour pendant 5 jours, la biodisponibilité du nilotinib (AUC0-∞) était réduite de 34%. Tasigna peut être utilisé, en cas de nécessité, avec de l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Aucune modification significative de la pharmacocinétique du nilotinib n'a été observée lorsque Tasigna était administré 2 heures avant ou 10 heures après de la famotidine et 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide (hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium/siméthicone).
Médicaments dont la concentration sérique peut être modifiée par le nilotinib
In vitro, le nilotinib a été identifié comme étant l'inhibiteur compétitif du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l'UGT1A1 ayant la constante d'inhibition Ki la plus faible pour le CYP2C9, (Ki=0.13 µM). Chez des volontaires en bonne santé, aucun indice ne suggérait qu'à concentrations cliniquement pertinentes, le nilotinib modifiait la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'existe pas d'études portant sur la phenprocoumone ou l'acénocoumarol. En cas de traitement par une coumarine (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4), il convient de contrôler plus fréquemment l'INR.
Chez les patients avec LMC, l'exposition systémique au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) a été augmentée de 2.6 fois après l'administration de 400 mg de nilotinib deux fois par jour pendant 12 jours. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Par conséquent, l'exposition systémique peut être augmentée en cas d'administration simultanée de nilotinib et d'autres médicaments, surtout ceux qui sont métabolisés par le CYP3A4 (par ex. certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase). Une surveillance adaptée et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et présentent une marge thérapeutique étroite (notamment, mais sans s'y limiter, alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus et tacrolimus), lorsqu'ils sont administrés en même temps que le nilotinib.
Les éventuelles interactions avec d'autres substrats des enzymes du CYP (p.ex. inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) n'ont pas été étudiées.
Interaction avec l'alimentation
Aucun repas ne doit être pris au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise d'une dose.
La prise de Tasigna avec du jus de pamplemousse et des aliments similaires inhibant le CYP3A4 est à éviter.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
En cas d’administration à des femmes enceintes, TASIGNA peut nuire au fœtus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l’utilisation de Tasigna chez les femmes enceintes. Des études de reproduction effectuées sur des rats et des lapins ont montré que le nilotinib induit une embryotoxicité et/ou une fœtotoxicité (après exposition prénatale au nilotinib) à une exposition qui correspond à l’exposition humaine avec la dose la plus élevée admise de 800 mg/jour (administrée sous forme de deux prises de 400 mg par jour) (voir «Données précliniques»). Tasigna ne sera pas administré durant la grossesse, à moins d’une nécessité absolue. Si un tel traitement est indispensable pendant une grossesse, la patiente devra être informée des risques possibles pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer devront appliquer une contraception fiable durant le traitement de Tasigna ainsi que pendant les deux semaines suivant l’arrêt du traitement.
Si une femme traitée par TASIGNA envisage une grossesse, une interruption du traitement peut être examinée en fonction des critères pour l’arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées concernant la grossesse de patientes chez lesquelles une «rémission sans traitement» (treatment-free remission, TFR) est espérée. Si une grossesse est planifiée pendant la phase de TFR, la patiente doit être informée que le traitement par TASIGNA devra probablement être réinitié pendant la grossesse (voir «Posologie/Mode d’emploi»; «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
Les expérimentations animales ont montré qu’une excrétion dans le lait maternel prend place (voir «Données précliniques»). Les femmes traitées par Tasigna ne devraient pas allaiter et ne pas commencer à allaiter au cours des deux semaines qui suivent la dernière dose de Tasigna, car on ne peut exclure un risque pour l’enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'influence du nilotinib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été réalisée. Comme le traitement de nilotinib peut induire des effets indésirables tels que vertiges, nausées ou vomissements, la prudence est conseillée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée chez les patients adultes
Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (18%), neutropénie (15%) et anémie (7%).
Les effets indésirables non-hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient l'éruption cutanée, le prurit, les céphalées, les nausées, la fatigue, l'alopécie, les myalgies et les douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins souvent (<10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi d'intensité légère à modérée, répondaient bien à un traitement et n'exigeaient normalement pas de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques ont été rapportés chez <1% des patients traités par Tasigna, une insuffisance cardiaque congestive chez <1%. Des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 3% des patients.
Le traitement a été interrompu chez 10.4% des patients en raison des effets indésirables médicamenteux, indépendamment de leur rapport de causalité.
LMC Ph+ PC et LMC-PA lors de résistance ou d'intolérance chez les patients adultes
La sécurité d'emploi de Tasigna a été testée chez 458 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC (n=321) et LMC-PA (n=137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients PC et 10% des patients PA ont nécessité une interruption du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (31%), neutropénie (17%) et anémie (14%).
Les effets indésirables non-hématologiques très fréquents (≥10% dans les populations combinées de patients LMC-PC et LMC-PA) (>10% dans la population combinée de patients LMC-PC et LMC-PA) étaient l'éruption cutanée, le prurit, les nausées, les céphalées, la fatigue, la constipation, les diarrhées, les vomissements et les myalgies. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
Une alopécie, des crampes musculaires, une anorexie, des arthralgies, des douleurs osseuses, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques et une asthénie ont été observés moins souvent (<10% et ≥5%) et étaient d'un degré de sévérité léger à modéré (grade 1 ou 2). Des épanchements pleuraux et péricardiques ainsi que des complications d'une rétention hydrique, indépendamment du rapport de causalité, ont été rapportés chez <1% des patients traités par Tasigna. Une insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez <1% des patients. Des hémorragies gastro-intestinales et cérébrales ont été rapportées chez respectivement 1% et <1% des patients, indépendamment du rapport de causalité.
Patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de rémission moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 Log sous traitement par imatinib et qui sont passés à un traitement par Tasigna
Les effets indésirables du médicament, qui ont été rapportés chez au moins 20% des patients dans le groupe Tasigna et qui ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe imatinib, étaient des céphalées, un rash et un prurit. Comparé aux patients du groupe imatinib, une plus grande proportion de patients du groupe Tasigna a rapporté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement, et des effets indésirables qui ont nécessité un ajustement de la dose/une interruption du traitement. Des augmentations du taux de bilirubine et des transaminases ont été rapportées fréquemment après un traitement par Tasigna.
Jusqu'à la date de fin d'étude après 48 mois, trois cas de décès ont été observés sous traitement (deux dans le groupe Tasigna et un dans le groupe imatinib). Trois patients sont décédés plus de 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude (un dans le groupe Tasigna et deux dans le groupe imatinib).
Des intervalles QTc >450 ms ont été observés au 8e jour chez 4 patients qui ont reçu une thérapie par Tasigna. Aucun patient n'avait un intervalle QTc >480 ms. Des augmentations de l'intervalle QTc >30 ms par rapport au début de l'étude ont été rapportées chez 8 patients (7,9%). Aucun patient n'a présenté un allongement de l'intervalle QTc >60 ms dans le groupe Tasigna.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des essais cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100, <1/10); «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100); «rare» (≥1/10'000, <1/1'000); «très rare» (<1/10'000 et cas isolés)).
* non observés dans les études cliniques pivot
Infections et infestations
Fréquent: folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).
Occasionnel: pneumonie, bronchite, infection herpétique, candidose (y compris candidose orale), infections urinaires, gastro-entérite.
Très rare: septicémie, abcès sous-cutanés, abcès de la région anale, infections des voies respiratoires, nasopharyngite, rhinite, furoncle, Tinea pedis.
Inconnu: Réactivation de l'hépatite B
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
Fréquent: papillomes cutanés.
Très rare: papillomes buccaux, paraprotéinémie, syndrome de lyse tumorale*.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie, leucopénie, éosinophilie, diminution de l'hémoglobine, augmentation de la phosphatase alcaline et de la bilirubine sanguine.
Très rare: thrombocytémie, leucocytose.
Troubles du système immunitaire
Très rare: hypersensibilité.
Troubles endocriniens
Fréquent: baisse ou augmentation du poids corporel, augmentation de l'insuline.
Occasionnel: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
Très rare: hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite, augmentation de la troponine, diminution de l'insulinémie, diminution de l'insuline C-peptide, augmentation de la parathormone.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypophosphatémie (11.8%), y compris diminution des taux de phosphore dans le sang), augmentation de la lipoprotéine (y compris very low density et high density), augmentation du taux de cholestérol total, augmentation de l'hypertriglycéridémie.
Fréquent: déséquilibre électrolytique (y compris hypomagniésiémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, prise de poids, inappétence, augmentation de la créatine-phosphokinase, augmentation de la glycémie.
Occasionnel: déshydratation, augmentation de l'appétit, dyslipidémie, goutte, diminution de la glycémie.
Très rare: hyperuricémie, hypoglycémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent: dépression, insomnie, anxiété.
Très rare: désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: céphalées (16%).
Fréquent: vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésies.
Occasionnel: hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, attaque ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de connaissance (y compris syncope), migraine, tremor, troubles de l'attention, hyperesthésie.
Très rare: œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.
Troubles oculaires
Fréquent: hémorragies intra-oculaires, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (y compris xérophtalmie).
Occasionnel: trouble de la vision, vision floue, diminution de l'acuité visuelle, œdème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire, hémorragie conjonctivale.
Très rare: œdème papillaire, diplopie, photophobie, yeux gonflés, blépharite, douleurs oculaires, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, affection de la surface oculaire.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Fréquent: vertiges.
Très rare: diminution de l'ouïe, otalgies, acouphènes.
Troubles cardiaques
Fréquent: angor, arythmie (y compris bloc AV, fibrillation ventriculaire, extrasystoles, fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie), palpitations, allongement du QT.
Occasionnel: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, maladie coronarienne, souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose.
Très rare: dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
Troubles vasculaires
Fréquent: hypertension artérielle, rougeurs.
Occasionnel: crises hypertensives, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, claudication intermittente, hématomes, artériosclérose.
Très rare: choc hémorragique, hypotension, thrombose veineuse.
Organes respiratoires
Fréquent: dyspnée, dyspnée à l'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
Occasionnel: œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, pleurodynies, pleurite, odynophagie, irritation pharyngée.
Très rare: hypertension pulmonaire, halètement.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées (25%), constipation (13%), vomissements (13%), augmentation de la lipase (11%), diarrhées (12%).
Fréquent: pancréatite, troubles abdominaux, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, troubles du goût, flatulences.
Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales, mélaena, troubles liés à un reflux gastro-oesophagien, stomatite, douleurs œsophagiennes, sécheresse buccale, gastrite, hypersensibilité des dents, ulcération buccale, augmentation de l'amylase.
Très rare: perforation d'un ulcère, hémorragies rétropéritonéales, hématémèse, ulcère gastrique, oesophagite ulcérante, subiléus, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquent: hyperbilirubinémie (16%), augmentation de l'alanine-aminotransférase (24%), augmentation de l'aspartate-aminotransférase (12%).
Fréquent: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la gammaglutamyltransférase.
Occasionnel: hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, diminution des globulines.
Très rare: cholestase, hépatomégalie, augmentation de la bilirubine indirecte.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquent: éruption cutanée (33%), prurit (26%), alopécie (10%), sécheresse cutanée (10%).
Fréquent: sudations nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhydrose, contusion, acné, dermatite (y compris allergique, exfoliative et acnéiforme).
Occasionnel: éruption exfoliative, exanthème médicamenteux, douleurs cutanées, ecchymoses, œdème du visage.
Très rare: érythème multiforme, érythème noueux, ulcération de la peau, syndrome érythrodysesthésique, pétéchies, photosensibilisation, phlyctènes, kystes cutanés, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, modifications de la couleur de la peau, exfoliation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, psoriasis, hyperkératose.
Troubles musculo-squelettiques
Très fréquent: myalgies (10%).
Fréquent: thoracodynies d'origine musculosquelettique, dorsalgies, douleurs nucales, douleur musculosquelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, faiblesse musculaire.
Occasionnel: raideur musculo-squelettique, tuméfactions articulaires.
Très rare: arthrite.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: pollakiurie.
Occasionnel: dysurie, symptômes d'urgences mictionnelles, nycturie.
Très rare: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Occasionnel: douleurs des seins, gynécomastie, dysfonction érectile.
Très rare: induration de la poitrine, ménorragie, tuméfaction des mamelons.
Troubles généraux
Très fréquent: fatigue (20%).
Fréquent: fièvre, douleurs thoraciques (y compris douleurs thoraciques d'origine non cardiaque), douleurs (y compris douleurs du dos et de la nuque), troubles thoraciques, malaise, œdèmes périphériques.
Occasionnel: œdème du visage, œdèmes des extrémités inférieures, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
Très rare: œdèmes locaux.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont atteint une rémission moléculaire profonde durable
Après l'arrêt de la thérapie par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (Treatment free Remission, TFR), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, comme par exemple une myalgie, des extrémités douloureuses, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
Dans une étude clinique de phase II avec des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (N = 190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 24,7% des patients sous traitement par Tasigna dans l'espace d'une année après l'arrêt de Tasigna, contre 16,3% au cours de l'année qui a précédé.
Dans une étude clinique de phase II avec des patients atteints de LMC Ph+-PC sous Tasigna qui ont été traités antérieurement par imatinib (N = 126), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 42,1% des patients sous traitement par Tasigna dans l'espace d'une année après l'arrêt de Tasigna, contre 14,3% au cours de l'année qui a précédé.
Réactivation de l'hépatite B
Des réactivations du virus de l'hépatite B ont été rapportées en lien avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aigue ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
L'innocuité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été analysée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ALAT de grade 3/4; 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui étaient plus fréquemment rapportées que par les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques devraient être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Surdosage

Des cas isolés de surdosage par le nilotinib ont été rapportés: dans ces cas, un nombre non indiqué de capsules de Tasigna avait été pris en association à de l'alcool ou d'autres drogues. Les manifestations comprenaient une neutropénie, des vomissements et une obnubilation. Aucune modification de l'ECG n'a été rapportée, ni aucune hépatotoxicité. Ces cas ont tous évolué vers la guérison. En cas de surdosage, le patient sera mis sous observation et on assurera le traitement de soutien approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: LO1XE08
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le nilotinib se lie sélectivement et avec une grande affinité sur le site de liaison ATP de la kinase BCR-ABL. Il inhibe la prolifération cellulaire, aussi bien des lignées cellulaires que des cellules LMC Ph+ primaires, et allonge la survie dans les modèles animaux murins de LMC. Le nilotinib est actif contre les formes mutantes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Le nilotinib inhibe aussi aux doses thérapeutiques les récepteurs à activité kinase PDGFR, c-kit, CSF-1R et DDR.
Efficacité clinique
LMC Ph+-CP nouvellement diagnostiquée
Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée de phase III a été menée afin de déterminer l'efficacité de Tasigna par rapport à l'imatinib chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et confirmée par examen cytogénétique. Une stratification du risque a été réalisée au moment du diagnostic par le score de Sokal. 846 patients au total ont été stratifiés dans trois groupes de traitement: 283 patients dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour, 282 patients dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour et 281 patients dans le groupe avec 400 mg de nilotinib deux fois par jour. Les assertions concernant l'efficacité se basent sur les données de 565 patients au total (283 patients dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour et 282 patients dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour).
L'analyse primaire des données a été réalisée une fois que tous les patients avaient été traités durant 12 mois ou avaient terminé le traitement prématurément. Les analyses suivantes reflètent les données des patients ayant accompli 24, 36, 48 et 60 mois de traitement (ou ayant interrompu le traitement plus tôt). La durée médiane de traitement dans les deux groupes était d'environ 60 mois. Le dosage médian effectivement administré était de 400 mg/jour dans le groupe sous imatinib une fois par jour et de 593 mg/jour dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour.
Le critère d'évaluation primaire était la bonne réponse moléculaire (MMR – major molecular response = réponse moléculaire majeure) 12 mois après le début du traitement. La MMR a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL/ABL % sur l'échelle internationale, mesurée par RQ-PCR, ce qui correspond à une réduction de ≥3 du log des transcriptions BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées. Le taux de MMR à 12 mois était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe avec 300 mg d'imatinib deux fois par jour que dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour (44.3% vs 22.3%, p<0.0001).
Une analyse réalisée après 48 et 60 mois de traitement a confirmé les résultats positifs du traitement par Tasigna (tableau 1). La proportion des patients parvenus après 12 mois à une valeur BCR-ABL de 0,01% (réduction de 4 degrés log) et de 0.0032% (réduction de 4.5 degrés log) était plus élevée sous nilotinib 300 mg deux fois par jour (resp. 11,7% et 4.3%) versus 400 mg d'imatinib une fois par jour (3.9% vs 0.4%). La proportion des patients ayant atteint ces taux de réponse après 60 mois était plus élevée dans les deux groupes nilotinib (réduction de 4/4.5 degrés log: 47.9%/32.3% vs 43.4%/29.5%) que dans le groupe imatinib (31.1%/19.8%).
Par ailleurs, les différents taux de MMR (y compris ceux des patients ayant atteint un MMR avant ou au moment de l'évaluation en tant que répondeurs) sont reproduits dans le tableau 1 aux différents moments dans le temps. La proportion des patients bénéficiant d'une incidence cumulative de la réponse moléculaire ≤0.01% et ≤0.0032% sur l'échelle internationale aux différents moments dans le temps est résumée dans le tableau 1. L'incidence cumulative de la réponse moléculaire correspond à une réduction de respectivement ≥4 et ≥4.5 du log des transcriptions BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées.
Tableau 2: efficacité (MMR et CcyR**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiqués

 

Nilotinib 300 mg deux fois par jour

Imatinib 400 mg une fois par jour

n=282

n=283

MMR à 12 mois (IC 95%)*

44% (38.4, 50.3)

22% (17.6, 27.6)

CCyR** après 12 mois (IC 95%)*

80% (75.0, 84.6)

65% (59.2, 70.6)

MMR à 24 mois (IC 95%)*

62% (55.8, 67.4)

38% (31.8, 43.4)

CCyR** après 24 mois (IC 95%)****

87% (82.4, 90.6)

77% (71.7, 90.6)

MMR à 48 mois (IC 95%)*

60% (54.0, 65.7)

44% (38.0, 49.8)

CCyR** à 48 mois (IC 95%)****

99.1% (97.1-100)

97% (94.7-99.4)

1 MMR à 60 mois (IC 95%)*

63% (56.8 – 68.4)

49% (43.2 – 55.1)

CCyR** à 60 mois (IC 95%)****

99.1% (97.1-100)

97% (94.7-99.4)

* Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p <0.0001.
** La rémission cytogénétique complète (CCyR) était définie par 0% de métaphases Ph-positives dans la moelle osseuse sur la base d'un minimum de 20 métaphases examinées.
*** Y compris les patients ayant atteint une MMR en tant que répondeurs à ce moment ou précédemment.
**** Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p <0.0018.
1 Seuls les patients qui ont été inclus en tant que répondeurs à un moment précis selon la MMR. Parmi tous les patients, 199 (35.2%) n'étaient pas évaluables pour la MMR après 36 mois, en raison de l'absence de tests PCR (n=17), de transcriptions atypiques au temps zéro (n=7) ou de l'interruption de la surveillance moléculaire avant la fin des 36 mois (n=175).
Pour tous les groupes de risque selon le score de Sokal, le taux de réponse MMR était plus élevé dans le groupe avec nilotinib (300 mg deux par jour) que dans celui avec imatinib (400 mg une fois par jour).
Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour par rapport à 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour ont atteint un niveau de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement. Les patients avec un niveau de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement bénéficient d'un taux supérieur de survie globale après 60 mois de traitement lorsqu'ils sont comparés à des patients qui n'avaient pas atteint cette réponse moléculaire (97% vs 82% (p=0.0116)).
Sur la base des courbes de Kaplan-Meyer, la proportion des patients ayant atteint une MMR et dont la réponse était conservée à 60 mois était de 93.4% dans le groupe sous nilotinib 300 mg deux fois par jour, et de 89.1% dans le groupe sous imatinib 400 mg une fois par jour.
En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers AP ou BC chez 2 patients (0.7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4.2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers AP ou BC n'a été rapportée depuis l'analyse à 24 mois. Le temps jusqu'à la progression vers AP ou BC était significativement plus long dans le groupe avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe avec 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les proportions estimées des patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois était de 98.7% et de 93.2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et imatinib 400 mg une fois par jour. Concernant la progression vers la phase accélérée ou la crise blastique, il est apparu une différence statistiquement significative (HR=0.1626 et p=0.0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR=0.2848 et p=0.0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
Passage au traitement par Tasigna chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de rémission moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 Log sous traitement par imatinib
Dans une étude en ouvert et randomisée de phase III, 207 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC et qui ont reçu un traitement par imatinib pendant au moins 2 ans ont été admis et randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit recevoir 400 mg de Tasigna deux fois par jour (n = 104), soit poursuivre le traitement par imatinib à la même dose que celle administrée avant la randomisation (n = 103). La randomisation a été stratifiée en fonction de la durée du traitement antérieur par imatinib et de la durée d'utilisation de l'interféron. La durée de traitement randomisée médiane était de 47,2 mois à la date de fin d'étude dans le groupe Tasigna et de 37,0 et resp. 26,7 mois dans le groupe imatinib dans les cohortes de dosage recevant resp. 400 mg et 600 mg.
L'intensité de dose médiane réelle était de 775,7 mg/jour dans le bras de traitement Tasigna et 400 mg/jour, resp. 600 mg/jour, dans les deux cohortes de dosage du bras de traitement imatinib.
Le critère d'évaluation principal, le taux de meilleure réponse moléculaire complète cumulative confirmée (Complete Molecular Response, RMC) durant les 12 premiers mois était de 12,5% dans le groupe Tasigna et de 5,8% dans le groupe imatinib. Le critère d'évaluation principal n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif au moment de l'échéance précoce à 12 mois.
Des 101 patients traités par Tasigna et des 100 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RMC au début de l'étude, 44,6% des patients recevant Tasigna et 20,0% des patients recevant imatinib ont obtenu une RMC après 48 mois. Des 98 patients traités par Tasigna et des 96 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RM 4,5 au début de l'étude, 52,0% resp. 28,1% ont obtenu une RM 4,5 jusqu'au 48e mois.
LMC Ph+-PC et LMC-PA après une résistance ou une intolérance
Les expériences faites à ce jour se réfèrent à une étude non contrôlée de phase II, qui a testé l'efficacité de Tasigna dans la LMC et en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib chez des patients adultes (dans des groupes séparés pour les phases chronique et accélérée).
Tasigna a été pris sur de longues durées, soit 561 (PC), soit 264 (PA) jours en valeur médiane. La dose était de 400 mg deux fois par jour et une augmentation à 600 mg deux fois par jour était possible. La population de patients avait les caractéristiques suivantes:

Population de patients

LMC Ph+ PC
(n=321)

LMC Ph+ PA
(n=137***)

Résistance à l'imatinib*
(chez 73% des patients)

n=226

n=109

Intolérance à l'imatinib sans MCyR**
(chez 27% des patients)

n=95

n=27

* Une résistance à l'imatinib était présente lorsqu'il n'y avait pas de réponse hématologique complète (CHR) (après 3 mois), pas de réponse cytogénétique (après 6 mois) et pas de bonne réponse cytogénétique (après 12 mois) ou en cas de progression de la maladie après réponse cytogénétique ou hématologique antérieure, ou par l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL-kinase.
** Une intolérance à l'imatinib était présente chez des patients ayant dû interrompre l'imatinib en raison d'effets indésirables et qui ne présentaient pas de bonne réponse cytogénétique au moment de l'inclusion dans l'étude.
*** Pour l'un des patients, on ne dispose pas d'information concernant la résistance ou l'intolérance à l'imatinib.
La majorité des patients avec résistance ou intolérance à l'imatinib présentait déjà une longue histoire de LMC. La médiane de la plus grande dose d'imatinib antérieure était de 600 mg/j chez les patients PC et PA. La plus forte dose d'imatinib antérieure a dépassé les 600 mg/j chez 74% des patients, 40% des patients ayant reçu plus de 800 mg/j.
Réponse au traitement par Tasigna chez les patients avec LMC-PC:
Le critère primaire chez les patients PC était la bonne réponse cytogénétique (McyR: Major Cytogenic Response), définie par l'élimination (CCyR: Complete Cytogenetic Response) ou une réduction significative des métaphases Ph-positives >35% (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph-positives. La réponse hématologique complète (CHR: Complete haematological Response) chez les patients PC a été considérée comme un critère secondaire.
Le taux de MCyR était de 59% chez les 321 patients PC, et il a été atteint par la plupart des patients en l'espace de 3 mois (médiane: 2.8 mois) après l'instauration du traitement par Tasigna. Chez 77% des patients ayant atteint une MCyR, une réponse était encore présente après 24 mois. La durée médiane de la MCyR n'a pas encore été atteinte.
44% des patients ont atteint une CCyR et 84% des patients ont maintenu leur réponse à 24 mois. La durée médiane pour atteindre la CCyR était légèrement supérieure à 3 mois (médiane: 3.3 mois). La durée médiane de la CCyR n'a pas encore été atteinte.
Les patients avec une CHR (complete heamatological response) ont atteint plus rapidement une MCyR (1.4 mois versus 2.8 mois). Le taux de survie globale estimé sur 24 mois chez les patients avec LMC-PC était de 87%.
Réponse au traitement par Tasigna chez les patients avec LMC-PA
Le critère primaire chez les patients PA était la réponse globale confirmée hématologiquement (HR: réponse hématologique), définie par une rémission hématologique complète, l'absence de signes de leucémie ou le retour en phase chronique. La proportion des patients avec HR globale confirmée est de 55% chez les patients PA. La majorité des patients sous Tasigna a atteint l'HR rapidement (médiane: 1.0 mois) et durablement (la médiane d'HR confirmée était de 21.5 mois).
La MCyR était de 32% et parmi les patients ayant atteint une MCyR, 66% répondaient toujours après 24 mois. La durée médiane de MCyR n'a pas été atteinte.
Le taux de survie globale estimée au-delà de 24 mois était de 70% chez les patients LMC-PA.
Tasigna s'est avéré efficace aussi bien chez les patients porteurs de mutations BCR-ABL, à l'exception de la T315I, que chez les patients présentant des mécanismes de résistance indépendants du BCR-ABL.
Patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance
L'innocuité et l'efficacité de nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
Dans l'ensemble de la population de patients atteints de LMC, l'intensité de dose médiane s'élevait à 435,5 mg/m2/jour (portée: de 149 à 517 mg/m2/jour) et l'intensité de dose médiane relative à 94,7% (portée: 32 à 112%). Quarante patients (58,0%) présentaient une intensité de dose relative de plus de 90%. La durée de traitement médiane par nilotinib était de 13,8 mois (portée: de 0,7 à 30,9 mois).
Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, une bonne rémission moléculaire (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1% sur l'échelle internationale) a été obtenue dans 40,9% des cas (IC à 95%: 26,3%; 56,8%) pendant 12 cycles et avec 18 patients présentant une MMR. Chez les patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, le taux de MMR s'élevait à 60,0% (IC à 95%; 38,7; 78,9) pendant 12 cycles et avec 15 patients présentant une MMR. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le taux cumulatif de MMR jusqu'au cycle 12 s'élevait à 47,7%. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux cumulatif de MMR jusqu'au cycle 12 s'élevait à 64,0%.
Chez les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants qui obtenaient une MMR à n'importe quel moment du traitement, la durée médiane jusqu'à la première MMR était de 2,76 mois (IC à 95%; 0,03; 5,55). Chez les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée obtenant une MMR, la durée médiane jusqu'à la première MMR était de 5,55 mois (IC à 95%; 5,52; 5,75).
Parmi les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le pourcentage de patients qui obtenaient un BCR-ABL/ABL ≤0,01 sur l'échelle internationale (IS) (RM 4,0) à la date d'échéance était de 11,4%, alors que 4,5% des patients obtenaient un BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (RM 4,5). Parmi les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le pourcentage des patients qui obtenaient une RM 4,0 était de 32%, tandis que 28% obtenaient une RM 4,5.
Parmi les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants et ayant obtenu une MMR durant le traitement, aucune perte de MMR n'a été observée. Parmi les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec MMR, un patient a subi une perte de MMR (patient avec perte de CHR en raison d'une augmentation de basophiles), sans pour autant progresser vers PA ou BC.
Chez un patient atteint de LMC résistant ou intolérant, une progression vers PA ou BC a été constatée après 10 mois.
Pendant le traitement et après l'arrêt du traitement, aucun cas de décès n'a été rapporté dans les deux études.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée, qui ont obtenu une rémission moléculaire profonde durable
Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités ≥2 ans par Tasigna en première ligne et ont obtenu une RM 4,5 (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx™ de MolecularMD) ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Des 215 patients, 190 patients (88,4%) ont été admis dans la phase de «rémission sans traitement» (treatment-free remission, TFR) après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
·les 4 dernières mesures trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) ont fait apparaître au moins une RM 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% sur l'échelle internationale [IS]) et ont été maintenues durant 1 année;
·la dernière mesure était RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS);
·au plus deux mesures se sont situées entre RM 4 et RM 4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).
Les taux de BCR-ABL ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 48 premières semaines de la phase de TFR. La fréquence du suivi a été augmentée à une fois toutes les 2 semaines après la perte de RM 4,0. La surveillance une fois toutes les deux semaines s'est terminée à l'un des moments suivants:
·perte de MMR avec nécessité de reprendre le traitement par Tasigna;
·lorsque le taux de BCR-ABL est revenu à une valeur située entre RM 4,0 et RM 4,5;
·lorsque le taux de BCR-ABL s'est maintenu en dessous de MMR lors de 4 mesures successives (8 semaines à partir de la perte initiale de RM 4,0).
Chaque patient avec perte de MMR durant la phase de TFR a pris le traitement par Tasigna à 300 mg deux fois par jour ou une dose réduite de 400 mg une fois par jour, en cas de nécessité du point de vue de la tolérance, dans un délai de 5 semaines à compter de la prise de sang qui a permis de déceler la perte de MMR. Les patients qui ont eu besoin d'une reprise du traitement par Tasigna ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines pour les patients qui ont de nouveau obtenu une MMR.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients qui ont présenté une MMR 48 semaines après le début de la phase de TFR (en tenant compte de chaque patient non-répondeur qui a eu besoin d'une reprise du traitement). Des 190 patients qui ont été admis en phase de TFR, 98 patients (51,6% [IC à 95%: 44,2; 58,9]) ont présenté une MMR après 48 semaines de TFR.
88 patients (46,3%) ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, ainsi que 1 (0,5%), resp. 1 (0,5%) et 3 patients (1,6%) en raison d'un décès de cause inconnue, d'une décision du médecin ou d'une décision du participant lui-même. Des 88 patients qui ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, 86 patients ont de nouveau commencé un traitement par Tasigna et 2 patients ont interrompu définitivement l'étude.
Des 86 patients qui ont repris le traitement en raison de la perte de MMR durant la phase de TFR, 85 patients (98,8%) ont de nouveau obtenu une MMR (un patient a interrompu l'étude définitivement de son propre chef) et 76 patients (88,4%) ont de nouveau obtenu une RM 4,5 au moment de la date de fin d'étude.
La durée médiane pour obtenir de nouveau une MMR, resp. une RM 4,5 sous Tasigna, évaluée sur la base des courbes de Kaplan-Meyer (KM), était de 7,9 semaines (IC à 95%: 5,1; 8,0) resp. 13,1 semaines (IC à 95%: 12,3; 15,7). Le taux de MMR 24 semaines après la reprise, évalué sur la base des courbes de KM, était de 98,8% (IC à 95%: 94,2; 99,9). Le taux de RM 4,5 24 semaines après la reprise, évalué sur la base des courbes de KM, était de 90,9% (IC à 95%: 83,2; 96,0).
Des 190 patients en phase de TFR, 99 patients (52,1%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude (Treatment-free Survival, TFS). Ces patients sont exclus à la date de leur dernière mesure avant la date de fin d'étude. Chez les autres 91 patients, un événement est survenu durant la TFS. Chez 70 de ces 91 patients qui n'ont plus présenté de bonne rémission moléculaire majeure (MMR), cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de TFR. La courbe de KM de la TFS médiane n'avait pas encore été atteinte.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC, qui ont obtenu une rémission moléculaire profonde sous Tasigna après un traitement antérieur par imatinib
Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont pris des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) depuis ≥3 ans (imatinib en tant que thérapie initiale par ITK depuis plus de 4 semaines sans RM 4,5 documentée sous imatinib au moment du passage à Tasigna, et qui sont passés à Tasigna depuis au moins 2 ans) et ont obtenu une RM 4,5 sous traitement par Tasigna (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx™ de MolecularMD), ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Des 163 patients, 126 patients (77,3%) ont été admis dans la phase de TFR après avoir obtenu une rémission moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
·les 4 dernières mesures trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) n'ont fait apparaître aucune perte confirmée de RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) durant 1 année.
Chez les patients qui ont été admis en phase de TFR mais ont présenté deux mesures consécutives avec BCR-ABL/ABL >0,01% IS, cela a été considéré comme une perte confirmée de RM 4,0, ce qui a entraîné une reprise du traitement par Tasigna. Les patients avec une perte de MMR durant la phase de TFR ont recommencé le traitement par Tasigna immédiatement et sans attendre confirmation. Chez tous les patients qui ont recommencé une thérapie par Tasigna, le taux de transcrit BCR-ABL a été surveillé toutes les 4 semaines dans les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines.
Le critère d'évaluation principal a été défini comme la proportion de patients sans perte de RM 4,0 ou perte de MMR durant les 48 semaines suivant l'arrêt de la thérapie par Tasigna. Des 126 patients qui ont été admis en phase TFR, 73 patients (57,9% [IC à 95%: 48,8; 66,7]) n'ont pas présenté de perte de MMR, pas présenté de perte confirmée de RM 4,0 et n'ont pas repris la thérapie par Tasigna durant les 48 semaines après le début de la phase de TFR.
Des 53 patients qui ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte confirmée de RM 4,0, ou de la perte de MMR, 51 patients ont de nouveau commencé une thérapie par Tasigna et 2 patients ont interrompu définitivement l'étude. Des 51 patients qui ont recommencé un traitement par Tasigna en raison d'une perte confirmée de RM 4,0 ou d'une perte de MMR durant la phase de TFR, 48 patients (94,1%) ont de nouveau obtenu une RM 4,0. 3 patients (5,9%) n'ont pas obtenu de nouveau une RM 4,0. 47 patients (92,2%) ont obtenu de nouveau une RM 4,5; 4 patients (7,8%) n'ont pas obtenu une RM 4,5 à la date de fin d'étude.
La durée médiane pour obtenir de nouveau une RM 4,0, resp. une RM 4,5 sous Tasigna, estimée sur la base des courbes de Kaplan-Meyer (KM), était de 12,0 semaines (IC à 95%: 8,3; 12,7) resp. 13,1 semaines (IC à 95%: 12,4; 16,1). Le taux de RM 4,0 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 100% (IC à 95%: non évalué). Le taux de RM 4,5 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 94,8% (IC à 95%: 85,1; 99,0).
Des 126 patients en phase de TFR, 74 patients (58,7%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (Treatment-free Survival, TFS). Ces patients sont exclus à la date de leur dernière mesure avant la date de fin d'étude. Chez les 52 autres patients, un événement durant la phase de TFS est survenu (18 patients ont eu une perte confirmée de RM 4,0 et 34 patients ont eu une perte de MMR). Chez 49 de ces 52 patients qui n'ont plus présenté de rémission moléculaire majeure (MMR) ou ont eu une perte confirmée de RM 4,0, cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de TFR. La courbe de KM de la TFS médiane n'avait pas encore été atteinte.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Si l'on calcule la biodisponibilité d'une dose orale de nilotinib marqué au C14 à partir de la radioactivité éliminée dans les fèces, on trouve une valeur d'environ 30%. Par rapport à une solution orale (pH 1.2-1.3), la biodisponibilité relative des capsules de nilotinib est d'environ 50%. La Tmax est de 3 heures. L'administration de Tasigna avec un repas augmente la Cmax et l'AUC d'environ 112% et 82% respectivement par rapport à une prise à jeun. L'administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise du repas a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de 29%, respectivement 15%. L'absorption du nilotinib est saturable. L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) pourrait être réduite d'env. 48% resp. 22% chez les patients ayant subi une gastrectomie totale ou partielle. Il a été démontré que l'administration d'une dose unique de 400 mg de nilotinib à l'aide de deux capsules à 200 mg, dont le contenu est pris sous forme de dispersion dans une cuillère à café de compote de pommes pour chacune, était bioéquivalente à l'administration d'une dose unique de deux capsules à 200 mg intactes.
Distribution
La liaison du nilotinib aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide) est d'env. 98%. Le rapport sang/plasma de la concentration de nilotinib est de 0.68. Le volume de distribution estimé est de 174 litres. On ne dispose pas d'études sur le passage dans le LCR.
Métabolisme
Le nilotinib est métabolisé dans le foie. Les principales voies de métabolisation sont la déméthylation et l'hydroxylation par le CYP3A4. Le nilotinib est avec 87.5% le principal constituant en circulation dans le sérum. Aucun métabolite ne contribue significativement à l'action pharmacologique du nilotinib
Élimination
Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de nilotinib marquée par isotope radioactif, plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 7 jours, surtout par voie fécale. La proportion de substance inchangée était de 68.5% avec une élimination sous forme de métabolites de 21.4%. L'élimination dans l'urine se monte à 4.5% de la dose (sous forme de glucuronides). La demi-vie d'élimination dérivée de la pharmacocinétique est d'env. 17 heures dans le cadre d'un traitement de plusieurs jours.
Non-linéarité
La pharmacocinétique du nilotinib n'est pas proportionnelle à la dose. Un état stationnaire (steady state) est obtenu en règle générale au 8e jour. L'exposition sérique du nilotinib entre la première dose et l'état stationnaire est d'environ un facteur 2 pour une seule prise par jour et d'un facteur 3.8 en cas de deux prises par jour. L'exposition systémique (AUC) du nilotinib à l'état d'équilibre était environ 13.4% plus élevée lors l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales et maximales moyennes sur 12 mois étaient environ 15.7% resp. 14.8% plus élevées lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour.
Cinétique dans certains groupes de patients particuliers
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'administration d'une dose unique de 200 mg de nilotinib a entraîné une augmentation de respectivement 35% et 19% de l'AUC, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. La Cmax estimée du nilotinib à l'état d'équilibre a augmenté de respectivement 29%, 18% et 22%.
Population pédiatrique
Après administration d'une dose de 230 mg/m2 de nilotinib deux fois par jour à des patients pédiatriques, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg), l'exposition à l'état stable et la clairance normalisée de la valeur de nilotinib par rapport à la surface corporelle étaient similaires (différence inférieure au facteur 2) à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg deux fois par jour. Après une ou plusieurs administrations, l'exposition pharmacocinétique au nilotinib a l'air semblable à celle observée chez les patients pédiatriques âgés entre 2 et <10 ans et entre ≥10 et <18 ans.

Données précliniques

Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les essais in vitro avec des cœurs de lapin isolés sur la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0.13 µmol ou 68.8 ng/ml, correspondant à 0.03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces essais, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng//ml. Hormis une prolongation de la durée et une modification de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi que d'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cœurs examinés à des concentrations de ≥3 µmol (1588 ng/ml, correspondant à 0.8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé de modification significative des paramètres électrophysiologiques. Le no-observed-effect level a été déterminé avec comme étant de 0,3 µmol (158,8 ng/ml). Jusqu'à une concentration de 0.5 µmol (264.75 ng/ml), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1-10 µg/ml de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1-10 µmol (529.5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile, qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
La signification clinique des modifications observées durant les essais in vitro n'est pas claire.
On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets électrophysiologiques cardiaques dans une étude de par télémétrie spéciale sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cœur de rats, de chiens et de singes n'a par ailleurs été constatée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
Chez des souris et des rats traités de entre 13 et 26 semaines, on a observé des modifications discrètes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des doses répétées chez des chiens (sur une durée atteignant 4 semaines) et chez des singes (jusqu'à une durée de 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) présentaient une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des doses répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
Les études de génotoxicité avec des systèmes bactériens in vitro et des systèmes de mammifères in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n'ont pas révélé d'indices en faveur d'un potentiel mutagène du nilotinib.
Dans l'étude de carcinogénicité de deux ans avec des doses orales journalières allant jusqu'à 40 mg/kg/jour chez des rats, l'organe cible pour les lésions non néoplasiques était la l'utérus (dilatation, vasodilatation, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Ces effets ont été observés après un, resp. deux ans chez les femelles traitées avec des doses ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) et ≥40 mg/kg/jour (AUC 113 μg/ml*h). Une érythrocytose/érythrophagocytose non néoplasique a été mise en évidence dans les ganglions lymphatiques mésentériques des mâles et des femelles sous des doses de 40 mg/kg/jour (AUC 90.6 μg/ml*h).
Pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour de nilotinib, on n'a pas trouvé d'indices en faveur d'une carcinogénicité dans l'étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat. Les expositions systémiques (AUC à l'état stationnaire) sous doses maximales correspondaient à environ 2 à 3 fois l'exposition systémique du nilotinib chez l'homme (dose journalière de 800 mg/jour).
Dans le cadre de l'étude de carcinogénicité menée pendant 26 semaines sur des souris Tg-rasH2, impliquant l'administration de nilotinib à raison de 30, 100 et 300 mg/kg/ jour, on a constaté des papillomes/carcinomes avec la dose de 300 mg/kg, ce qui correspond environ à 30 à 40 fois sur base de l'ASl'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). La dose maximale sans effet du traitement (No-Observed-Effect-Level) pour les lésions néoplasiques de la peau est de 100 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 10 à 20 fois l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'organe adamantin des incisives supérieures et inflammation de l'épithélium gingival/odontogène des incisives) et le thymus (incidence et/ou gravité plus élevée de la baisse du taux lymphocytaire). Les lésions non néoplasiques ont été observées à une exposition qui correspond environ à 3 à 4 fois (sur base de l'ASC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg).
On n'a pas constaté d'effets sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité des rats mâles et femelles jusqu'à la dose journalière maximale de 180 mg/kg/jour de nilotinib. Cette dose correspond à environ 5 fois la dose recommandée (= 800 mg/jour) chez l'homme, sur la base de l'exposition clinique à l'état stationnaire.
Le nilotinib n'a pas induit de tératogénicité, mais a conduit à une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses par ailleurs aussi toxiques chez la mère. Une augmentation des pertes post-implantations a été observée chez le rat, aussi bien dans l'étude de fertilité que dans l'étude d'embryotoxicité. Dans les études d'embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets fœtaux (principalement une diminution du poids des fœtus et des modifications viscérales et squelettiques, y compris une fusion prématurée des os du crâne) chez le rat et une augmentation de la résorption des fœtus et des modifications squelettiques chez le lapin. L'exposition du au nilotinib sans qu'apparaissent des effets indésirables était en règle générale moins élevée ou équivalente à celle de l'homme pour des doses répétées de 800 mg/jour.
Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications des paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse/Allaitement»).
Dans cette étude, aucun effet indésirable n'a été relevé ni chez les femelles, ni chez leur descendance, sous une dose de 20 mg/kg. L'exposition systémique sous la dose de 20 mg/kg correspond à peu près à celle atteinte chez des patients recevant une dose journalière de 800 mg de nilotinib.
Sur la base de la diminution du poids corporel dans les deux sexes et d'un éventuel retard de séparation préputiale chez les mâles, on a admis un NOEL (no observed effect level) chez les jeunes rats sous 6 mg/kg/jour (AUC correspondante: mâles=7.3 µg/ml*h et femelles=18.3 µg/ml*h à la fin du traitement). Dans l'ensemble, le profil de toxicité chez les jeunes rats était comparable à celui observé chez les rats adultes et les jeunes animaux ne présentaient pas une sensibilité augmentée. La diminution de la prise de nourriture et de la prise de poids constatée sous des doses de 20 mg/kg/jour s'est corrigée après la fin de la prise de nilotinib.
Après administration d’une dose unique de 20 mg/kg de [14C]-nilotinib à des rattes allaitantes, il a été établi que le principe actif et ses métabolites passent dans le lait. Le quotient lait-plasma étendu d’exposition par rapport à la radioactivité totale, calculé à l’aide de la valeur de l’AUC0-24 h et respectivement, l’AUC0-∞, était d’environ 2. Aucun métabolite du nilotinib spécifique du rat exclusivement présent dans le lait n’a pu être déterminé. Si l’on convertit les données du rat à l’homme, il apparaît que la quantité maximale de nilotinib et/ou de ses métabolites qu’un nouveau-né pourrait absorber par prise d’un litre de lait maternel par jour, se situe à 0,26% de la dose pour les adultes de 400 mg.
On a montré que le nilotinib absorbe la lumière UV-B et UV-A, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a en revanche pu être mis en évidence.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et à tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Lors de l'utilisation de Tasigna et de son élimination, il convient de respecter les prescriptions pour les cytostatiques (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

58007 (Swissmedic).

Présentation

Tasigna 50 mg capsules: 120. [A]
Tasigna 150 mg capsules: 112. [A]
Tasigna 200 mg capsules: 28 et 112. [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Novembre 2018.

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