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Information professionnelle sur Tasigna®:Novartis Pharma Schweiz AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE08
Mécanisme d'action
Le nilotinib se lie sélectivement et avec une grande affinité au site de liaison de l'ATP de la kinase BCR-ABL. Il inhibe la prolifération cellulaire, aussi bien des lignées cellulaires que des cellules leucémiques LMC Ph+ primaires, et prolonge la survie dans les modèles animaux murins de LMC.
Pharmacodynamique
Le nilotinib est actif contre les formes mutantes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Le nilotinib inhibe aussi aux doses thérapeutiques les récepteurs à activité kinase PDGFR, ckit, CSF-1R et DDR.
Efficacité clinique
LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée
Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée de phase III a été menée afin de déterminer l'efficacité de Tasigna par rapport à l'imatinib chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et confirmée par examen cytogénétique. Une stratification des patients a été réalisée au moment du diagnostic sur la base du score de risque de Sokal. 846 patients au total ont été stratifiés dans trois groupes de traitement: 283 patients dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour, 282 patients dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour et 281 patients dans le groupe traité par 400 mg de nilotinib deux fois par jour. Les assertions concernant l'efficacité se basent sur les données de 565 patients au total (283 patients dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour et 282 patients dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour).
L'analyse primaire des données a été réalisée une fois que tous les patients avaient été traités durant 12 mois ou avaient terminé le traitement prématurément. Les analyses suivantes reflètent les données des patients ayant accompli 24, 36, 48 et 60 mois de traitement (ou ayant arrêté le traitement plus tôt). La durée médiane de traitement dans les deux groupes de traitement était d'environ 60 mois. Le dosage médian effectivement administré était de 400 mg/jour dans le groupe sous imatinib une fois par jour et de 593 mg/jour dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour.
Le critère primaire d'efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) 12 mois après le début du traitement. La RMM a été définie comme ≤0,1% BCR-ABL/ABL% sur l'échelle internationale, mesurée par RQ-PCR, ce qui correspond à une réduction ≥3 log des transcripts BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées. Le taux de RMM à 12 mois était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour (44,3% vs 22,3%, p < 0,0001).
Une analyse réalisée après 48 et 60 mois de traitement a confirmé les résultats positifs du traitement par Tasigna (tableau 2). La proportion des patients parvenus après 12 mois à une valeur BCR-ABL de 0,01% (réduction de 4 log) et de 0,0032% (réduction de 4,5 log) était plus élevée sous nilotinib 300 mg deux fois par jour (resp. 11,7% et 4,3%) que sous 400 mg d'imatinib une fois par jour (resp. 3,9% et 0,4%). La proportion des patients ayant atteint ces taux de réponse après 60 mois était plus élevée dans les deux groupes nilotinib (réduction de 4/4,5 log: 47,9%/32,3% et 43,4%/29,5%) que dans le groupe imatinib (31,1%/19,8%).
Par ailleurs, les différents taux de RMM (y compris ceux des patients ayant atteint une RMM avant ou au moment de l'évaluation en tant que répondeurs) sont reproduits dans le tableau 2 aux différents moments dans le temps. La proportion des patients bénéficiant d'une incidence cumulée de la réponse moléculaire ≤0,01% et ≤0,0032% sur l'échelle internationale aux différents moments dans le temps est résumée dans le tableau 2. L'incidence cumulée de la réponse moléculaire correspond à une réduction de respectivement ≥4 et ≥4,5 log des transcripts BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées.
Tableau 2: Efficacité (RMM et RCyC**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiqués

Nilotinib 300 mg deux fois par jour

Imatinib 400 mg une fois par jour

n = 282

n = 283

RMM à 12 mois (IC à 95%)*

44% (38,4; 50,3)

22% (17,6; 27,6)

RCyC** après 12 mois (IC à 95%)*

80% (75,0; 84,6)

65% (59,2; 70,6)

RMM à 24 mois (IC à 95%)*

62% (55,8; 67,4)

38% (31,8; 43,4)

RCyC** après 24 mois (IC à 95%)****

87% (82,4; 90,6)

77% (71,7; 90,6)

RMM à 48 mois (IC à 95%)*

60% (54,0; 65,7)

44% (38,0; 49,8)

RCyC** après 48 mois (IC à 95%)****

99,1% (97,1–100)

97% (94,7–99,4)

1 RMM à 60 mois (IC à 95%)*

63% (56,8; 68,4)

49% (43,2; 55,1)

RCyC** après 60 mois (IC à 95%)****

99,1% (97,1–100)

97% (94,7–99,4)

* Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p < 0,0001.
** La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0% de métaphases Ph-positives dans la moelle osseuse sur la base d'un minimum de 20 métaphases évaluées.
*** Y compris les patients ayant obtenu une RMM en tant que répondeurs à ce moment ou précédemment.
**** Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p < 0,0018.
1 Seuls les patients qui ont été inclus en tant que répondeurs à un moment précis selon la RMM. Parmi tous les patients, 199 (35,2%) n'étaient pas évaluables pour la RMM après 36 mois en raison de l'absence de tests PCR (n = 17), de transcripts atypiques au temps zéro (n = 7) ou de l'interruption de la surveillance moléculaire avant la fin des 36 mois (n = 175).
Pour tous les groupes de risque selon le score de Sokal, le taux de réponse RMM était plus élevé dans le groupe sous nilotinib (300 mg deux par jour) que dans celui sous imatinib (400 mg une fois par jour).
Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour par rapport à 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour ont atteint des taux de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement. Les patients présentant des taux de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement bénéficient d'un taux supérieur de survie globale après 60 mois de traitement lorsqu'ils sont comparés à des patients qui n'avaient pas obtenu cette réponse moléculaire (97% vs 82% (p = 0,0116)).
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, la proportion des patients ayant obtenu une RMM et dont la réponse était maintenue à 60 mois était de 93,4% dans le groupe sous nilotinib 300 mg deux fois par jour, et de 89,1% dans le groupe sous imatinib 400 mg une fois par jour.
En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) chez 2 patients (0,7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4,2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers PA ou CB n'a été rapportée depuis l'analyse à 2 ans. Le temps jusqu'à la progression vers PA ou CB était significativement plus long dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les taux estimés de patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois étaient respectivement de 98,7% et de 93,2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et sous imatinib 400 mg une fois par jour. (HR = 0,1626 et p = 0,0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR = 0,2848 et p = 0,0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
Passage au traitement par Tasigna chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de réponse moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 log sous traitement par imatinib
Dans une étude en ouvert et randomisée de phase III, 207 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC et qui ont reçu un traitement par imatinib depuis au moins 2 ans ont été admis et randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit recevoir 400 mg de Tasigna deux fois par jour (n = 104), soit poursuivre le traitement par imatinib à la même dose que celle administrée avant la randomisation (n = 103). La randomisation a été stratifiée en fonction de la durée du traitement antérieur par imatinib et de la durée de l'utilisation antérieure de l'interféron. La durée de traitement randomisée médiane était de 47,2 mois à la date de fin d'étude dans le bras Tasigna et de respectivement 37,0 et 26,7 mois dans les cohortes de dosage à 400 mg et 600 mg du bras imatinib.
L'intensité de dose médiane réelle était de 775,7 mg/jour dans le bras de traitement par Tasigna et de respectivement 400 mg/jour et 600 mg/jour dans les deux cohortes de dosage du bras de traitement par imatinib.
Le critère d'évaluation principal, le taux de meilleure réponse moléculaire complète cumulée confirmée (réponse moléculaire complète, RMC) durant les 12 premiers mois était de 12,5% dans le bras Tasigna et de 5,8% dans le bras imatinib. Le critère d'évaluation principal n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif au moment de l'échéance précoce à 12 mois.
Sur les 101 patients traités par Tasigna et les 100 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RMC au début de l'étude, 44,6% des patients recevant Tasigna et 20,0% des patients recevant imatinib ont obtenu une RMC après 48 mois. Sur les 98 patients traités par Tasigna et les 96 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RM 4,5 au début de l'étude, 52,0% resp. 28,1% ont obtenu une RM 4,5 jusqu'au 48e mois.
LMC Ph+-PC et LMC-PA après une résistance ou une intolérance
Les expériences faites à ce jour se réfèrent à une étude de phase II en ouvert, non contrôlée, qui a examiné l'efficacité de Tasigna dans la LMC et en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib chez des patients adultes (dans des bras séparés pour les phases chronique et accélérée).
Tasigna a été pris sur de longues durées, soit 561 (PC), soit 264 (PA) jours en valeur médiane. La dose était de 400 mg deux fois par jour et une augmentation de la dose à 600 mg deux fois par jour était permise. La population de patients avait les caractéristiques suivantes:

Population de patients

LMC Ph+ PC
(n = 321)

LMC Ph+ PA
(n = 137***)

Résistance à l'imatinib*
(chez 73% des patients)

n = 226

n = 109

Intolérance à l'imatinib sans RCyM**
(chez 27% des patients)

n = 95

n = 27

* Une résistance à l'imatinib était présente lorsqu'il n'y avait pas de réponse hématologique complète (RHC) (après 3 mois), pas de réponse cytogénétique (après 6 mois) et pas de réponse cytogénétique majeure (après 12 mois) ou en cas de progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure, ou en raison de l'apparition d'une mutation résistante de la kinase BCR-ABL.
** Une intolérance à l'imatinib était présente chez des patients ayant dû arrêter le traitement par imatinib en raison d'effets indésirables et qui ne présentaient pas de réponse cytogénétique majeure au moment de l'inclusion dans l'étude.
*** Pour l'un des patients, on ne dispose pas d'information concernant la résistance ou l'intolérance à l'imatinib.
La majorité de ces patients présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib présentait déjà des antécédents de longue date de LMC. La médiane de la plus forte dose d'imatinib antérieure était de 600 mg/j chez les patients en PC et en PA. La plus forte dose d'imatinib antérieure a dépassé les 600 mg/j chez 74% des patients, 40% des patients ayant reçu plus de 800 mg/j.
Réponse au traitement par Tasigna chez les patients atteints de LMC-PC:
Le critère d'évaluation principal chez les patients en PC était la réponse cytogénétique majeure (RcyM), définie comme étant l'élimination (RCyC: réponse cytogénétique complète) ou une réduction significative des métaphases Ph-positives > 35% (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph-positives. La réponse hématologique complète (RHC) chez les patients en PC a été considérée comme un critère d'évaluation secondaire.
Le taux de RCyM était de 59% chez les 321 patients en PC, et il a été atteint par la plupart des patients répondants en l'espace de 3 mois (médiane: 2,8 mois) après l'instauration du traitement par Tasigna. Chez 77% des patients ayant obtenu une RCyM, une réponse était encore présente après 24 mois. La durée médiane de la RCyM n'a pas encore été atteinte.
44% des patients ont atteint une RCyC et 84% des patients ont maintenu leur réponse à 24 mois. La durée médiane pour atteindre la RCyC était légèrement supérieure à 3 mois (médiane: 3,3 mois). La durée médiane de la RCyC n'a pas encore été atteinte.
Les patients présentant une RHC (réponse hématologique complète) ont atteint plus rapidement une RCyM (1,4 mois versus 2,8 mois). Le taux de survie globale estimé à 24 mois chez les patients atteints de LMC-PC était de 87%.
Réponse au traitement par Tasigna chez les patients atteints de LMC-PA
Le critère d'évaluation principal chez les patients en PA était la réponse hématologique globale confirmée (RH: réponse hématologique), définie comme étant soit une réponse hématologique complète, soit l'absence de signes de leucémie, soit le retour en phase chronique. La proportion des patients avec RH globale confirmée est de 55% chez les patients en PA. La majorité de ces patients a atteint la RH sous Tasigna rapidement (médiane: 1,0 mois) et durablement (la médiane de la RH confirmée était de 21,5 mois).
La RCyM était de 32% et parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 66% répondaient toujours après 24 mois. La durée médiane de RCyM n'a pas été atteinte.
Le taux de survie globale estimée à 24 mois était de 70% chez les patients atteints de LMC-PA.
Tasigna s'est avéré efficace aussi bien chez les patients porteurs de mutations BCR-ABL, à l'exception de la T315I, que chez les patients présentant d'autres mécanismes de résistance indépendamment des mutations BCR-ABL.
Patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance
La sécurité et l'efficacité du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
Dans l'ensemble de la population de patients atteints de LMC, l'intensité de dose médiane réelle s'élevait à 435,5 mg/m2/jour (plage: de 149 à 517 mg/m2/jour) et l'intensité de dose médiane relative à 94,7% (plage: 32 à 112%). 40 patients (58,0%) présentaient une intensité de dose relative de plus de 90%. La durée médiane de traitement par nilotinib était de 13,8 mois (plage: de 0,7 à 30,9 mois).
Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, une réponse moléculaire majeure (RMM, BCR-ABL/ABL ≤0,1% sur l'échelle internationale) a été obtenue dans 40,9% des cas (IC à 95%: 26,3; 56,8) pendant 12 cycles et avec 18 patients présentant une RMM. Chez les patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, le taux de RMM s'élevait à 60,0% (IC à 95%; 38,7; 78,9) pendant 12 cycles et avec 15 patients présentant une RMM. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le taux cumulé de RMM jusqu'au cycle 12 s'élevait à 47,7%. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux cumulé de RMM jusqu'au cycle 12 s'élevait à 64,0%.
Chez les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants ayant obtenu une RMM à n'importe quel moment du traitement, la durée médiane jusqu'à la première RMM était de 2,76 mois (IC à 95%; 0,03; 5,55). Chez les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée obtenant une RMM, la durée médiane jusqu'à la première RMM était de 5,55 mois (IC à 95%; 5,52; 5,75).
Parmi les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le pourcentage de patients ayant obtenu un BCR-ABL/ABL ≤0,01 sur l'échelle internationale (EI) (RM 4,0) à la date d'échéance était de 11,4%, alors que 4,5% des patients ont obtenu un BCR-ABL/ABL ≤0,0032% sur l'échelle internationale (EI) (RM 4,5). Parmi les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le pourcentage des patients ayant obtenu une RM 4,0 était de 32%, tandis que 28% ont obtenu une RM 4,5.
Parmi les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants et ayant obtenu une RMM durant le traitement, aucune perte de RMM n'a été confirmée. Parmi les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec RMM, un patient a subi une perte de RMM (patient avec perte de RHC en raison d'une augmentation du nombre de basophiles), sans pour autant progresser vers PA ou CB.
Chez un patient atteint de LMC résistant ou intolérant, une progression vers PA ou CB a été observée après 10 mois de traitement.
Pendant le traitement, aucun décès n'a été signalé dans le cadre des deux études. Au total, quatre patients sont décédés pendant la phase de suivi de l'étude concernant la survie. Dans la cohorte LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance à l'imatinib ou au dasatinib, un patient est décédé en raison de l'indication de l'étude. Dans la cohorte LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée, trois patients sont décédés (un en raison de l'indication de l'étude, un en raison d'une insuffisance respiratoire et un en raison d'une affection lymphoproliférative associée à une greffe).
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités pendant 2 ans ou plus par Tasigna en première ligne et ont obtenu une RM 4,5 (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx™ de MolecularMD) ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Parmi les 215 patients, 190 patients (88,4%) ont été admis dans la phase de «rémission sans traitement» (RST) après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
·les 4 dernières évaluations trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) ont fait apparaître au moins une RM 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% sur l'échelle internationale [EI]) et ont été maintenues durant 1 année;
·la dernière évaluation était RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% sur l'EI);
·deux évaluations au plus se sont situées entre RM 4 et RM 4,5 (0,0032% sur l'EI < BCR-ABL/ABL ≤0,01% sur l'EI).
Les taux de BCR-ABL ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 48 premières semaines de la phase de RST. La fréquence du suivi a été augmentée à une fois toutes les 2 semaines après la perte de RM 4,0. La surveillance une fois toutes les deux semaines s'est terminée à l'un des moments suivants:
·perte de RMM avec nécessité de reprendre le traitement par Tasigna;
·lorsque le taux de BCR-ABL est revenu à une valeur située entre RM 4,0 et RM 4,5;
·lorsque le taux de BCR-ABL s'est maintenu en dessous de la RMM lors de 4 mesures successives (8 semaines à partir de la perte initiale de RM 4,0).
Chaque patient ayant une perte de RMM durant la phase de RST a repris le traitement par Tasigna à 300 mg deux fois par jour ou une dose réduite de 400 mg une fois par jour, en cas de nécessité du point de vue de la tolérance, dans un délai de 5 semaines à compter de la prise de sang qui a permis de déceler la perte de RMM. Les patients qui ont eu besoin d'une reprise du traitement par Tasigna ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 24 premières semaines en ce qui concerne le taux de BCR-ABL, puis toutes les 12 semaines pour les patients qui ont de nouveau obtenu une RMM.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients qui ont présenté une RMM 48 semaines après le début de la phase de RST (en tenant compte de chaque patient non-répondeur qui a eu besoin d'une reprise du traitement). Sur les 190 patients qui ont été admis en phase de RST, 98 patients (51,6% [IC à 95%: 44,2; 58,9]) ont présenté une RMM après 48 semaines de RST.
88 patients (46,3%) ont arrêté la phase de RST en raison de la perte de RMM, ainsi que 1 (0,5%), 1 (0,5%) et 3 patients (1,6%) en raison respectivement d'un décès de cause inconnue, d'une décision du médecin et d'une décision du participant lui-même. Sur les 88 patients qui ont arrêté la phase de RST en raison de la perte de RMM, 86 patients ont de nouveau commencé un traitement par Tasigna et 2 patients ont arrêté définitivement l'étude.
Sur les 86 patients qui ont repris le traitement en raison de la perte de RMM durant la phase de RST, 85 patients (98,8%) ont de nouveau obtenu une RMM (un patient a arrêté l'étude définitivement de son propre chef) et 76 patients (88,4%) ont de nouveau obtenu une RM 4,5 au moment de la date de fin d'étude.
La durée médiane pour obtenir de nouveau une RMM ou une RM 4,5 sous Tasigna, évaluée sur la base des courbes de Kaplan-Meier (KM), était respectivement de 7,9 semaines (IC à 95%: 5,1; 8,0) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,3; 15,7). Le taux de RMM 24 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 98,8% (IC à 95%: 94,2; 99,9). Le taux de RM 4,5 24 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 90,9% (IC à 95%: 83,2; 96,0).
Sur les 190 patients en phase de RST, 99 patients (52,1%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (survie sans traitement, SST). Ces patients ont été exclus à la date de leur dernière évaluation avant la date de fin d'étude. Chez les autres 91 patients, un événement est survenu durant la phase de SST. Chez 70 de ces 91 patients qui n'ont plus présenté de réponse moléculaire majeure (RMM), cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de RST. L'estimation selon KM de la SST médiane n'a pas encore été atteinte.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous Tasigna après un traitement antérieur par imatinib
Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont pris des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) depuis 3 ans ou plus (imatinib en tant que traitement initial par ITK depuis plus de 4 semaines sans RM 4,5 documentée sous imatinib au moment du passage à Tasigna, et qui sont passés à Tasigna depuis au moins 2 ans) et ont obtenu une RM 4,5 sous traitement par Tasigna (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx™ de MolecularMD), ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Sur les 163 patients, 126 patients (77,3%) ont été admis dans la phase de RST après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
·Les 4 dernières évaluations trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) n'ont fait apparaître aucune perte confirmée de RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% selon l'EI) durant 1 année.
Chez les patients qui ont été admis en phase de RST mais qui ont présenté deux mesures consécutives avec BCR-ABL/ABL > 0,01% selon l'EI, cela a été considéré comme une perte confirmée de RM 4,0, ce qui a entraîné une reprise du traitement par Tasigna. Les patients ayant une perte de RMM durant la phase de RST ont recommencé le traitement par Tasigna immédiatement et sans attendre confirmation. Chez tous les patients qui ont recommencé le traitement par Tasigna, le taux de transcrits BCR-ABL a été surveillé toutes les 4 semaines dans les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines.
Le critère d'évaluation principal a été défini comme la proportion de patients sans perte de RM 4,0 ou perte de RMM durant les 48 semaines suivant l'arrêt du traitement par Tasigna. Sur les 126 patients qui ont été admis en phase de RST, 73 patients (57,9% [IC à 95%: 48,8; 66,7]) n'ont pas présenté de perte de RMM, pas présenté de perte confirmée de RM 4,0 et n'ont pas repris le traitement par Tasigna durant les 48 semaines suivant le début de la phase de RST.
Sur les 53 patients qui ont arrêté la phase de RST en raison de la perte confirmée de RM 4,0, ou de la perte de RMM, 51 patients ont de nouveau commencé un traitement par Tasigna et 2 patients ont arrêté définitivement l'étude. Sur les 51 patients qui ont recommencé un traitement par Tasigna en raison d'une perte confirmée de RM 4,0 ou d'une perte de RMM durant la phase de RST, 48 patients (94,1%) ont de nouveau obtenu une RM 4,0. 3 patients (5,9%) n'ont pas obtenu de nouveau une RM 4,0. 47 patients (92,2%) ont obtenu de nouveau une RM 4,5; 4 patients (7,8%) n'ont pas obtenu une RM 4,5 à la date de fin d'étude.
La durée médiane pour obtenir de nouveau une RM 4,0 ou une RM 4,5 sous Tasigna, estimée sur la base des courbes de Kaplan-Meier (KM), était respectivement de 12,0 semaines (IC à 95%: 8,3; 12,7) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,4; 16,1). Le taux de RM 4,0 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 100% (IC à 95%: non estimé). Le taux de RM 4,5 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 94,8% (IC à 95%: 85,1; 99,0).
Sur les 126 patients en phase de RST, 74 patients (58,7%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (SST). Ces patients ont été exclus à la date de leur dernière évaluation avant la date de fin d'étude. Chez les 52 autres patients, un événement est survenu durant la phase de SST (18 patients ont eu une perte confirmée de RM 4,0 et 34 patients ont eu une perte de RMM). Chez 49 de ces 52 patients qui n'ont plus présenté de réponse moléculaire majeure (RMM) ou qui ont eu une perte confirmée de RM 4,0, cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de RST. L'estimation selon KM de la SST médiane n'a pas encore été atteinte.

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