Données précliniques

Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les études in vitro réalisées avec des cœurs de lapin isolés pour évaluer la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0,13 µM ou 68,8 ng/ml, correspondant à 0,03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces études, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng/ml. Hormis une prolongation de la durée du potentiel d'action et des modifications de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi qu'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cœurs examinés à des concentrations ≥3 µM (1588 ng/ml, correspondant à 0,8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé d'autres modifications significatives des paramètres électrophysiologiques. La dose sans effet observé (no observed effect level) a été déterminée comme étant de 0,3 µM (158,8 ng/ml). Jusqu'à une concentration de 0,5 µM (264,75 ng/ml), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1 à 10 µg/ml de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1–10 µM (529,5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
La signification clinique des modifications observées durant les études in vitro n'est pas claire.
On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets sur l'électrophysiologie cardiaque dans une étude spécifique de télémétrie effectuée sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des administrations de doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cœur de rats, de chiens ou de singes n'a par ailleurs été observée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
Chez des souris et des rats traités pendant 13 à 26 semaines, on a observé des modifications minimes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des administrations de doses répétées chez des chiens (sur une durée allant jusqu'à 4 semaines) et chez des singes (sur une durée allant jusqu'à 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) ont présenté une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des administrations répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
Les études de génotoxicité avec des systèmes bactériens in vitro et des systèmes de mammifères, in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n'ont pas révélé d'indices en faveur d'un potentiel mutagène du nilotinib.
Dans l'étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans avec des doses orales journalières allant jusqu'à 40 mg/kg/jour chez des rats, l'organe cible pour les lésions non néoplasiques était l'utérus (dilatation, vasodilatation, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Ces effets ont été observés après un ou deux ans chez les femelles traitées avec des doses ≥5 (AUC 6,6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) et ≥40 mg/kg/jour (AUC 113 μg/ml*h). Une érythrocytose/érythrophagocytose non néoplasique a été mise en évidence dans les ganglions lymphatiques mésentériques des mâles et des femelles sous des doses de 40 mg/kg/jour (AUC 90,6 μg/ml*h).
Pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour de nilotinib, on n'a pas trouvé d'indices en faveur d'une carcinogénicité dans l'étude de carcinogénicité réalisée sur deux ans chez le rat. Les expositions systémiques (AUC à l'état d'équilibre) sous doses maximales correspondaient à environ 2 à 3 fois l'exposition au nilotinib chez l'homme (dose journalière de 800 mg/jour).
Dans le cadre de l'étude de carcinogénicité menée pendant 26 semaines sur des souris Tg-rasH2, impliquant l'administration de nilotinib à raison de 30, 100 et 300 mg/kg/jour, on a constaté des papillomes/carcinomes avec la dose de 300 mg/kg, ce qui correspond environ à 30 à 40 fois (sur la base de l'AUC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). La dose maximale sans effet du traitement (no observed effect level) pour les lésions néoplasiques de la peau était de 100 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 10 à 20 fois l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'organe adamantin des incisives supérieures et inflammation de l'épithélium gingival/odontogène des incisives) et le thymus (incidence et/ou gravité plus élevée de la baisse du taux lymphocytaire). Les lésions non néoplasiques ont été observées à une exposition qui correspond environ à 3 à 4 fois (sur la base de l'AUC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg).
On n'a pas constaté d'effets sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité des rats mâles et femelles jusqu'à la dose journalière maximale de 180 mg/kg/jour de nilotinib. Cette dose correspond à environ 5 fois la dose recommandée (= 800 mg/jour) chez l'homme, sur la base de l'exposition clinique à l'état d'équilibre. Le nilotinib n'a pas induit de tératogénicité, mais a conduit à une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses par ailleurs aussi toxiques chez la mère. Une augmentation des pertes post-implantations a été observée chez le rat, aussi bien dans l'étude de fertilité que dans l'étude d'embryotoxicité. Dans les études d'embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets fœtaux (principalement une diminution du poids des fœtus et des modifications viscérales et squelettiques, y compris une fusion prématurée des os du crâne) chez le rat et une augmentation de la résorption des fœtus et des modifications squelettiques chez le lapin. L'exposition au nilotinib pour laquelle des effets indésirables n'ont pas été observés était en règle générale moins élevée ou équivalente à celle de l'homme pour des administrations répétées de 800 mg/jour.
Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications de plusieurs paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse, Allaitement»).
Dans cette étude, aucun effet indésirable n'a été relevé ni chez les femelles, ni chez leur descendance, sous une dose de 20 mg/kg. L'exposition systémique sous la dose de 20 mg/kg correspond à peu près à celle atteinte chez des patients ayant reçu une dose journalière de 800 mg de nilotinib.
Sur la base de la diminution du poids corporel dans les deux sexes et d'un retard de séparation prépuciale chez les mâles pouvant être associé à une diminution du poids, on a évalué la dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) chez les jeunes rats à 6 mg/kg/jour (AUC correspondante: mâles = 7,3 μg/ml*h et femelles = 18,3 μg/ml*h à la fin du traitement). Dans l'ensemble, le profil de toxicité chez les jeunes rats était comparable à celui observé chez les rats adultes et les jeunes animaux n'ont pas présenté une sensibilité augmentée. La diminution de la prise de nourriture et de la prise de poids constatée sous des doses de 20 mg/kg/jour s'est corrigée après la fin de la prise de nilotinib.
Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg de [14C]nilotinib à des rattes allaitantes, il a été établi que le principe actif de base et ses métabolites passent dans le lait. Le quotient lait-plasma étendu d'exposition par rapport à la radioactivité totale, calculé à l'aide de la valeur de l'AUC0-24h et de l'AUC0-∞, était d'environ 2. Aucun métabolite du nilotinib spécifique du rat exclusivement présent dans le lait n'a pu être déterminé. Si l'on transpose les données du rat à l'homme, il apparaît que la quantité maximale de nilotinib et/ou de ses métabolites à laquelle un nourrisson allaité pourrait être exposé par la prise d'un litre de lait maternel par jour, se situe à 0,26% de la dose de 400 mg pour les adultes.
Il a été démontré que le nilotinib absorbe la lumière UVB et UVA, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a toutefois pu être mis en évidence.