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Information professionnelle sur Tasigna®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
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Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Le traitement par Tasigna est souvent associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (NCI CTC de grade 3/4), plus souvent chez les patients en phase accélérée que chez ceux en phase chronique. On effectuera une numération formule sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou si indiqué cliniquement. La myélosuppression peut être maîtrisée en interrompant le traitement.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients traités par Tasigna. Il convient de veiller au maintien d'un apport hydrique suffisant et de contrôler le taux d'acide urique avant le traitement.
Foie et pancréas
Les taux de transaminases hépatiques, bilirubine, lipase sérique et amylase doivent être déterminés tous les mois ou plus fréquemment en cas d'indication clinique.
Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de pancréatite. Si des symptômes abdominaux accompagnent les élévations de la lipase sérique, il convient d'interrompre le traitement et d'envisager des mesures diagnostiques appropriées pour exclure une pancréatite.
Cardiopathies
Les patients atteints de cardiopathies non contrôlées ou cliniquement significatives (p.ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive, bradycardie cliniquement significative ou infarctus du myocarde récent) ont été exclus des études cliniques. On ne dispose donc d'aucune expérience chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathies sévères ne doivent donc être traités par le nilotinib qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
Des événements cardiovasculaires ont été observés dans une étude randomisée de phase III sur le nilotinib chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, ainsi que dans les études post-commercialisation. Lors d'une étude clinique avec une durée médiane de traitement de 60 mois, des événements cardiovasculaires de grade 3/4 incluant une artériopathie oblitérante périphérique (1,4% et 1,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), une cardiopathie ischémique (2,2% et 6,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) et des événements cérébrovasculaires ischémiques (1,1% et 2,2% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) sont survenus.
Les patients doivent être informés qu'en cas de signes aigus ou de symptômes d'événements cardiovasculaires, ils doivent consulter immédiatement un médecin. L'état cardiovasculaire des patients doit être évalué pendant le traitement par Tasigna et le facteur de risque cardiovasculaire doit être surveillé et contrôlé de manière active selon les directives standards (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Toxicité non hématologique»).
Les données in vitro suggèrent que le nilotinib est susceptible d'allonger l'intervalle QT. Chez les sujets sains, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 7 msec. Dans les essais cliniques, on a observé chez les patients un allongement moyen de l'intervalle QTcF de 5 msec à 8 msec à l'état d'équilibre par rapport à la valeur initiale. Dans l'étude de phase II sur la LMC en phase chronique et accélérée chez des patients intolérants et résistants à l'imatinib ayant reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour, on a observé chez 4 patients un intervalle QTcF de > 500 msec. Aucune torsade de pointes n'a été rapportée.
Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT peut survenir lorsque Tasigna est pris en même temps que des aliments et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il convient donc d'éviter la prise simultanée.
La survenue d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie entraîne pour les patients un risque de développer un allongement de l'intervalle QT.
Une éventuelle hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être traitée avant d'administrer Tasigna.
Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant déjà un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'un tel allongement. Il s'agit notamment des patients présentant un syndrome du QT long, des cardiopathies non contrôlées ou sévères y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie sévère. L'utilisation simultanée de médicaments antiarythmiques (tels qu'amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, etc.) et d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, moxifloxacine, méthadone, bépridil, pimozide, etc.) doit être évitée.
Mort subite d'origine cardiaque
Des cas occasionnels (0,1–1%) de mort subite ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients présentant des affections cardiologiques antérieures ou des facteurs de risque cardiaques significatifs. Des comorbidités associées à l'affection maligne proprement dite et des médicaments supplémentaires étaient aussi souvent présents. Des anomalies de la repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite d'origine cardiaque n'a été rapporté lors de l'essai de phase III portant sur la LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée. Sur la base de l'expérience post-commercialisation, on peut estimer la fréquence des morts subites d'origine cardiaque à 0,02% par patient-année.
Rétention hydrique
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des formes sévères de rétention hydrique telles qu'un épanchement pleural, un œdème pulmonaire et un épanchement péricardique ont occasionnellement (0,1 à 1%) été observées. Des événements similaires ont été rapportés après la commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement clarifiée. En cas d'apparition de signes de rétention hydrique sévère pendant le traitement par nilotinib, il convient d'en déterminer la cause et de traiter les patients en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie en raison d'une toxicité»).
Réactivation du virus de l'hépatite B
Chez des patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, une réactivation de ce virus est survenue après la prise d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent faire l'objet d'un examen avant le début du traitement par nilotinib pour dépister une infection par le virus de l'hépatite B. Les patients actuellement en cours de traitement par nilotinib doivent passer un test initial de dépistage d'une infection par le virus de l'hépatite B afin d'identifier les porteurs chroniques du virus. Des médecins spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant le début du traitement chez les patients ayant une sérologie de l'hépatite B positive (y compris ceux atteints de la maladie active). Ceci s'applique aussi aux patients ayant eu des résultats positifs à l'infection par le virus de l'hépatite B en cours de traitement. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par nilotinib doivent être étroitement surveillés pour rechercher tous les signes et symptômes d'une infection active par le virus de l'hépatite B au cours du traitement ainsi que durant plusieurs mois après la fin du traitement.
Surveillance particulière des patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
Qualification pour un arrêt du traitement
Chez les patients éligibles, chez lesquels l'expression des transcrits BCR-ABL caractéristiques e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 a été confirmée, un arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification des taux de BCR-ABL, l'évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d'une perte possible de rémission moléculaire à la suite de l'arrêt du traitement par Tasigna.
Suivi des patients qualifiés qui se trouvent en rémission sans traitement
Les taux de transcrit BCR-ABL chez les patients qui sont éligibles à un arrêt du traitement doivent être suivis au moyen d'un test diagnostique quantitatif qui a été validé avec une sensibilité d'au moins RM 4,5 concernant la mesure du degré de la réponse moléculaire. Les taux de transcrit BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant la période sans traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»).
La perte d'une réponse moléculaire majeure (RMM) ou la perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) entraîne la reprise du traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Un suivi fréquent des taux de transcrit BCR-ABL et de la formule sanguine complète, avec numération différentielle, est nécessaire afin de détecter une perte de rémission éventuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»). Chez les patients pour lesquels aucune RMM n'est atteinte trois mois après la reprise du traitement, un test de mutation du domaine kinase BCR-ABL doit être effectué.
Glycémie
Des taux de glycémie élevés (grade 3/4) ont été observés lors du traitement par nilotinib. Il est recommandé de vérifier la glycémie avant l'instauration du traitement ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué.
Lipides sériques
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux sérique moyen de cholestérol a augmenté de 4,6 mmol/l au début de l'étude à 5,8 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 300 mg de Tasigna deux fois par jour. Le taux sérique de cholestérol a augmenté de 4,5 mmol/l au début de l'étude à 5,7 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 400 mg de Tasigna deux fois par jour. Environ 40% des patients ont présenté des taux de cholestérol > 6,46 mmol/l (correspondant à > 250 mg/dl) pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, indépendamment de la posologie du nilotinib.
Des taux sériques de cholestérol allant jusqu'à 11 mmol/l ont été observés chez certains patients.
Le profil lipidique doit être déterminé avant le début du traitement, puis surveillé au cours du traitement (en particulier pendant les premiers mois). Le cas échéant, les patients doivent être traités selon les directives thérapeutiques en vigueur relatives à l'hypercholestérolémie. Si un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un hypolipidémiant) s'avère nécessaire, il convient de lire la rubrique «Interactions» avant de débuter le traitement, car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont métabolisés par le CYP3A4.
Gastrectomie totale
La biodisponibilité du nilotinib pourrait être réduite chez les patients ayant subi une gastrectomie totale (voir «Pharmacocinétique»). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.
Lactose
Comme les capsules contiennent du lactose, Tasigna n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
Populations spécifiques
Patients pédiatriques
On ne connaît pas les effets à long terme d'un traitement prolongé par Tasigna chez les patients pédiatriques. Des retards de croissance ont été observés chez des patients pédiatriques traités par Tasigna (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller de près la croissance des patients pédiatriques traités par Tasigna.

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