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Information professionnelle sur Naglazyme®:DRAC AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Galsulfase.
La galsulfase est une forme recombinante de la N-acétylgalactosamine-4-sulfatase humaine, produite par la technique de l’ADN recombinant sur cultures cellulaires de mammifères (cellules d’ovaire de hamster chinois, CHO).
Excipients: Natrii chloridum, Natrii monohydrogenphosphas heptahydricus, Natrii dihydrogenphosphas monohydricus, Polysorbatum 80, Aqua ad inject. q.s. ad solutionem pro 5 ml.
[contient 0,8 mmol (18,4 mg) de sodium par flacon]

Indications/Possibilités d’emploi

Naglazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé de mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI; déficit en N-acétylgalactosamine 4-sulfatase; syndrome de Maroteaux-Lamy) (voir «Propriétés/Effets»).
Comme pour toutes les pathologies lysosomales génétiques, il est primordial, notamment dans les formes sévères, d’instaurer le traitement le plus tôt possible, avant l’apparition de manifestations cliniques irréversibles de la maladie. Il est fondamental de traiter les jeunes patients âgés de moins de 5 ans souffrant d’une forme sévère de la maladie.
Des patients, âgés de <1 an, ont été traités avec Naglazyme (voir «Propriétés/Effets») et ont montré un profil de sécurité qui correspondait à celui observé dans les études antérieures dans lesquelles étaient inclus des enfants plus âgés (voir «Effets indésirables»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Naglazyme doit être supervisé par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de MPS VI ou d’une autre maladie métabolique héréditaire. L’administration de Naglazyme doit être effectuée dans un cadre clinique approprié, avec facilité d’accès au matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.
Posologie usuelle
Le schéma posologique recommandé pour la galsulfase est de 1 mg/kg de poids corporel, administré une fois par semaine, par perfusion intraveineuse de 4 heures.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Instructions posologiques particulères
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’ont pas été évaluées (voir rubrique «Pharmacocinétique») et aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients souffrant d’insuffisance rénale n’ont pas été évaluées (voir rubrique «Pharmacocinétique») et aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
Patients âgés
L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients de plus de 65 ans n’ont pas été établies et aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
Enfants et adolescents
Il n’existe aucune donnée indiquant que l’administration de Naglazyme aux enfants doit faire l’objet de considérations particulières. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique».
Mode d’administration
Le débit de perfusion initial est réglé de façon à perfuser environ 2,5% du volume total de solution pendant la première heure, le volume restant (environ 97,5%) étant administré au cours des 3 heures suivantes. Pour plus d’informations concernant le pré-traitement, se reporter aux «Mises en garde et précautions» et pour plus d’instructions, se reporter aux «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
L’utilisation de poches de perfusion de 100 ml peut être envisagée chez les patients susceptibles de présenter une surcharge volémique et pesant moins de 20 kg; dans ce cas, le débit de perfusion (ml/min) doit être diminué pour maintenir une durée de perfusion totale d’au moins 4 heures.
Pour des informations relatives à un prétraitement, voir rubrique «Mises en garde et précautions» et pour un complément d’instructions, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Prise en charge des troubles respiratoires
La prudence s’impose lors de la prise en charge et du traitement des patients ayant des troubles respiratoires: l’utilisation d’anti-histaminiques ou d’autres sédatifs doit être limitée ou étroitement surveillée. L’instauration d’une ventilation en pression positive pendant le sommeil, ainsi qu’une trachéostomie potentielle dans les situations cliniques appropriées doivent aussi être envisagée.
Il faut considérer la nécessité ou non de retarder les perfusions de Naglazyme chez les patients se présentant avec une pathologie fébrile ou respiratoire aiguë.
L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients de plus de 29 ans n’ont pas été établies.
L’efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été évaluées (voir «Pharmacocinétique»).
Prise en charge des réactions associées aux perfusions
Des patients traités par Naglazyme ont présenté des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme tout événement indésirable imputable au médicament, survenant pendant la perfusion ou avant la fin de la journée de la perfusion (se reporter aux «Effets indésirables»).
D’après les données obtenues pendant les études cliniques sur Naglazyme, la majorité des patients est susceptible de produire des anticorps IgG dirigés contre la galsulfase dans les 4 à 8 semaines suivant l’instauration du traitement. Dans les études cliniques sur Naglazyme, il a généralement été possible de traiter les RAP en interrompant ou en ralentissant le débit de perfusion et en (pré-)traitant le patient par des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques (paracétamol), permettant ainsi de poursuivre le traitement.
Comme on ne dispose que de peu d’expérience sur la reprise de traitement après une interruption prolongée, il convient d’être prudent en raison du risque théoriquement accru de réaction d’hypersensibilité.
Lors de l’administration de Naglazyme, il est recommandé d’administrer un pré-traitement (antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques) environ 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion, pour diminuer la survenue potentielle de RAP.
En cas de RAP légères à modérées, il convient d’administrer des antihistaminiques et du paracétamol et/ou de diminuer de moitié le débit de perfusion par rapport au débit auquel sont survenus les RAP.
En cas de RAP unique et sévère, la perfusion doit être interrompue jusqu’à la disparition des symptômes et l’administration d’antihistaminiques et de paracétamol doit être envisagée. La perfusion peut ensuite être reprise, en diminuant son débit, jusqu’à une fourchette de 50–25% du débit auquel la réaction est survenue.
En cas de RAP récidivante modérée ou d’une reprise de la perfusion après l’apparition d’une RAP unique et sévère, un pré-traitement doit être envisagé (antihistaminiques et paracétamol et/ou corticoïdes), ainsi qu’une diminution du débit de perfusion à 25%–50% du débit auquel la réaction précédente est survenue.
Comme pour tout produit protéique intraveineux, des réactions d’hypersensibilité sévères de type allergique sont possibles. Dans ce cas, il est recommandé d’arrêter immédiatement le traitement par Naglazyme et d’instaurer un traitement médical approprié. Les normes médicales actuelles relatives au traitement d’urgence devront être respectées. La prudence est de rigueur lors d’une nouvelle perfusion chez les patients qui ont développé une anaphylaxie ou une réaction allergique sévère durant une perfusion de Naglazyme. Du personnel formé et des équipements adéquats pour la réanimation (y compris de l’épinéphrine) doivent être disponibles durant la perfusion.
Compression médullaire
La compression médullaire (CMC) accompagnée d’une myélopathie résultante est une complication connue et sévère qui peut être causée par la MPS VI. Au cours de la pharmacovigilance, on a rapporté la survenue ou l’aggravation d’une CMC chez des patients traités par Naglazyme, laquelle a nécessité une décompression chirurgicale. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une compression médullaire (y compris les douleurs lombaires, la paralysie des membres en dessous du niveau de compression, l’incontinence urinaire et fécale) et doivent recevoir les soins cliniques appropriés.
Il faut être prudent quand on administre Naglazyme à des patients qui sont sensibles à une surcharge liquidienne, tel que les patients qui pèsent 20 kg ou moins, ou les patients qui souffrent de troubles cardio-vasculaires, car cela peut conduire à une insuffisance cardiaque.
Régime restreint en sodium
Ce médicament contient 0,8 mmol (18,4 mg) de sodium par flacon et est administré dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (voir rubrique «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Pour Naglazyme, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou foetal, ni sur la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Naglazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
L’excrétion de la galsulfase dans le lait maternel n’étant pas connue, il est recommandé d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par Naglazyme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Tous les 39 patients de l’étude clinique de phase 3 traités pendant un maximum de 6 mois ont présenté des événements indésirables, qu’ils aient reçu Naglazyme ou un placebo.
Les événements indésirables «très fréquents» sont ceux qui apparaissent dans plus d’un cas sur 10. Les événements fréquents concernent ≥1 patient sur 100 à moins de 1 patient sur 10.
Compte tenu de la faible population de patients, un événement indésirable chez un seul patient est classé comme fréquent.
Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.
Les événements indésirables qui ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament sont indiqués avec la fréquence «non connue».
Affections du système immunitaire
Très fréquent: réactions associées à la perfusion (56%).
Non connue: anaphylaxie, choc.
Infections et infestions
Très fréquent: pharyngite1 (11%), gastroentérite1 (11%).
Affections du système nerveux
Très fréquent: aréflexie1 (11%), céphalées (12%).
Fréquent: trémor.
Non connue: paresthésie.
Affections oculaires
Très fréquent: conjonctivite1 (21%), opacité cornéenne1 (11%).
Affections cardiaques
Non connue: bradycardie, tachycardie, cyanose.
Affections de l‘oreille et du labyrinthe
Très fréquent: otalgie1 (42%), réduction de l’acuité auditive1 (11%).
Affections vasculaires
Très fréquent: hypertension1 (11%).
Fréquent: hypotension.
Non connue: pâleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: dyspnée1 (21%), congestion nasale1 (11%).
Fréquent: apnée, toux, difficultés respiratoires, asthme, bronchospasme.
Non connue: œdème du larynx, hypoxie, tachypnée.
Affections gastro-intestinaux
Très fréquent: douleur abdominale1 (47%), hernie ombilicale1 (11%), vomissement (10%), nausée (12%).
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Très fréquent: oedème de Quincke1 (11%), éxanthème1 (21%), urticaire (14%), prurit (15%).
Fréquent: érythème.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent: douleur1 (32%), douleur thoracique1 (16%), rigidité1 (21%), malaise1 (11%), pyrexie (19%).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: douleurs articulaires1 (42%).
1 Les fréquences des effets indésirables «très fréquents» indiquées en % ont été obtenues de l’étude clinique de Phase 3 contre placebo (39 patients). Les autres fréquences ont été obtenues à partir de toutes les études cliniques combinées (59 patients).
Dans une étude à 2 paliers de dose (1 mg/kg et 2 mg/kg) chez 4 patients âgés de moins de 1 an le profil de sécurité pour les deux dosages était comparable à celui observé chez des enfants plus âgés.
Description de certains effets indésirables
Un patient a souffert d'insuffisance cardiaque congestive due à une surcharge liquidienne pendant la perfusion.
actions associées à la perfusion
Des réactions associées à la perfusion ont été observées chez 33/59 patients (56%).
Des réactions associées à la perfusion ont commencé à la semaine 1 et jusqu’à la semaine 146 et sont survenue après plusieurs perfusions, bien que pas toujours consécutives.
Ces réactions se sont manifestées le plus souvent par de la fièvre, des frissons, une éruption, une urticaire et une dyspnée. Des symptômes fréquents des réactions associées à la perfusion étaient prurit, vomissement, douleurs abdominales, nausée, hypertension, céphalée, douleur thoracique, érythème, toux, hypotension, œdème de Quincke, difficultés respiratoires, trémor, conjonctivite, malaise, bronchospasme et douleur articulaire.
Immunogénicité
53 de 54 patients (98%) traités par Naglazyme présentaient des anticorps IgG anti-galsulfase.
Un plus grand pourcentage des sujets ayant des titres en anticorps totaux élevés ont présenté des réactions associées à la perfusion récurrentes. Ni leur fréquence ou leur sévérité de la réaction n’était possible de prédire. De même, l’apparition des anticorps ne prédit pas une diminution de l’efficacité, bien que chez les sujets dont la réponse était limitée, les titres maximum anti-galsulfase avaient tendance à être plus élevés que chez ceux dont la réponse était bonne.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Plusieurs patients ont reçu leur dose totale de Naglazyme deux fois plus rapidement que le débit de perfusion recommandé sans événements indésirables apparents.
Dans une étude de phase 4, deux patients sont traités avec une dose de 2 mg/kg/semaine; le profil de sécurité de Naglazyme était conforme à celui observé dans les études antérieures.

Propriétés/Effets

Code ATC: A16AB08
Mécanisme d’action
Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dues à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS VI est une maladie multisystémique avec pathologie hétérogène, se caractérisant par un déficit en N-acétylgalactoasamine 4-sulfatase, une hydrolase lysosomale catalysant l’hydrolyse du radical sulfate du glycosaminoglycane, le dermatane sulfate. La diminution ou l’absence d’activité N-acétyl galactosamine 4-sulfatase se traduit par l’accumulation de dermatane sulfate dans de nombreux types cellulaires et tissus.
Pharmacodynamique
Le traitement enzymatique substitutif est destiné à rétablir un niveau d’activité enzymatique suffisant pour hydrolyser le substrat accumulé et empêcher toute nouvelle accumulation.
La galsulfase purifiée, forme recombinante de N-acétylgalactosamine 4-sulfatase humaine, est une glycoprotéine d’un poids moléculaire d’environ 56 kD. Elle est constituée de 495 acides aminés après hydrolyse de l’extrémité N-terminale. La molécule contient 6 sites de modifications des oligosaccharides N-liés. Après la perfusion intraveineuse, la galsulfase est rapidement éliminée de la circulation et captée dans les cellules par les lysosomes.
Efficacité clinique
Les quatre études cliniques réalisées avec Naglazyme ont porté principalement sur l’évaluation des manifestations systémiques de la MPS VI telles que l’endurance, la mobilité articulaire, les douleurs et raideurs articulaires, l’obstruction des voies aériennes, la dextérité manuelle et l’acuité visuelle.
L’efficacité et la tolérance de Naglazyme ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double insu et contrôlée contre placebo, effectuée chez 39 patients atteints de MPS VI, âgés de 5 à 29 ans. La majorité des patients avait une petite taille, des troubles de l’endurance et des symptômes ostéomusculaires. Le recrutement a été effectué après une épreuve de marche de 12 minutes: les patients qui pouvaient parcourir initialement une distance de 5 mètres (m) mais moins de 250 m en 6 minutes, ou moins de 400 m en 12 minutes, ont été recrutés dans l’étude.
Les patients ont reçu 1 mg/kg de galsulfase ou un placebo toutes les semaines pendant un total de 24 semaines. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le nombre de mètres parcourus en 12 minutes à la semaine 24 comparativement à l’inclusion. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité ont été le nombre de marches gravies en trois minutes et le taux d’excrétion urinaire de glycosaminoglycanes observé chez les patients ayant reçu le traitement, comparativement au placebo, à la semaine 24. Trente-huit patients ont été ensuite recrutés dans une étude d’extension ouverte, au cours de laquelle 1 mg/kg de galsulfase était administré toutes les semaines.
Après 24 semaines de traitement, les patients sous Naglazyme ont présenté une amélioration de 92 ± 40 m du périmètre de marche en 12 minutes, par rapport aux patients sous placebo (p= 0,025). Dans l’épreuve de montée des marches en 3 minutes, on a observé une amélioration de 5,7 marches par minute chez les patients traités, comparativement aux patients sous placebo. Les patients traités ont également présenté une diminution moyenne du taux d’excrétion urinaire des glycosaminoglycanes de 238 ± 17,8 µg/mg de créatinine (± ET) après 24 semaines de traitement comparativement aux patients sous placebo. Les résultats relatifs aux GAG étaient voisins de la plage normale pour l’âge dans le groupe sous Naglazyme.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Dans une étude clinique, ouverte, randomisée, des enfants de <1 an (n= 4) ont était traités soit par 1 mg/kg ou par 2 mg/kg Naglazyme pendant 52 semaines.
Il a été montré une amélioration ou une absence d’aggravation de la dysmorphie faciale.
L’évolution de la dysplasie squelettique et l’apparition de hernies et comme attendu l’évolution de l’opacification cornéenne n’ont pas pu être empêchées.
Le taux de croissance est resté normal au cours de cette période de suivi limitée.
On a observé une amélioration de l’acuité auditive pour au moins une oreille chez l’ensemble de quatre sujets.
Les concentrations urinaires de GAG ont baissé de plus de 70%, conformément aux résultats obtenus dans les autres études.

Pharmacocinétique

Absorption
Non pertinente.
Distribution
Les propriétés pharmacocinétiques de la galsulfase ont été évaluées chez 13 patients atteints de MPS VI ayant reçu 1 mg/kg de galsulfase en perfusion de 4 heures. Après 24 semaines de traitement, la concentration plasmatique maximum moyenne (Cmax) (± écart-type [ET]) a été de 2’357 (± 1’560) ng/ml et l’aire moyenne sous la courbe concentration-temps (ASC0-t) (± ET) a été de 5’860 (± 4’184) h × ng/ml. Le volume de distribution moyen (Vz) (± ET) a été de 316 (± 752) ml/kg et la clairance plasmatique moyenne (CL) (± ET) a été de 7,9 (± 14,7) ml/min/kg.
Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients de phase 1 sont restés stables à long terme (jusqu’à au moins 194 semaines).
Métabolisme
La galsulfase est une protéine, qui doit normalement subir une dégradation métabolique par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu’une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de la galsulfase de manière cliniquement significative. L’élimination rénale de la galsulfase est considérée comme une voie mineure de clairance (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Élimination
La demi-vie d’élimination moyenne (t½) (± ET) a été de 22,8 (± 10,7) minutes à la semaine 24.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Voir sous «Métabolisme».
Troubles de la fonction rénale
Voir sous «Métabolisme».

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement embryo-foetal, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
On ne connaît pas la cause de la signification clinique de l’hépatotoxicité (hyperplasie des canaux biliaires/inflammation périportale) observée à doses cliniquement significatives dans l’étude de toxicité à doses répétées chez le singe.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Aucun potentiel génotoxique et carcinogène n’est attendu.
Autres données
La toxicité péri- et post-natale n’a pas été étudiée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Solutions diluées
La stabilité physico-chimique et en cours d’utilisation a été démontrée pendant un maximum de 4 jours à température ambiante (15–25 °C).
D’un point de vue de la sécurité microbiologique, Naglazyme doit être utilisé immédiatement.
Remarques concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Chaque flacon de Naglazyme est conçu exclusivement pour un usage unique. La solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), dans des conditions aseptiques. La solution diluée de Naglazyme doit être administrée à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre de 0,2 µm.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation de la perfusion de Naglazyme (utiliser des conditions aseptiques)
Le nombre de flacons à diluer doit être déterminé sur la base du poids du patient et doit être retiré du réfrigérateur environ 20 minutes à l’avance, afin d’atteindre la température ambiante.
Avant toute dilution, il convient d’inspecter visuellement chaque flacon afin de détecter d’éventuelles particules ou décoloration. La solution doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle et exempte de toute particule visible.
Un volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), équivalent au volume total de Naglazyme à ajouter, doit ensuite être prélevé et éliminé d’une poche de perfusion de 250 ml. On peut envisager l’utilisation de poches de perfusion de 100 ml chez les patients susceptibles de présenter une surcharge volémique et pesant moins de 20 kg; dans ce cas, le débit de perfusion (ml/heure) doit être diminué pour permettre une durée de perfusion totale d’au moins 4 heures. En cas d’utilisation de poches de 100 ml, le volume de Naglazyme peut être directement ajouté dans la poche de perfusion.
Le volume de Naglazyme est lentement ajouté à la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
La solution doit être mélangée délicatement avant la perfusion.
Avant toute utilisation, il convient d’inspecter visuellement la solution afin de détecter d’éventuelles particules. Seules les solutions limpides et incolores sans particules visibles doivent être utilisées.

Numéro d’autorisation

58224 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 5 ml: 1 (B)

Titulaire de l’autorisation

DRAC AG, Morat.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.

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