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Information professionnelle sur Arlevert:Zambon Svizzera SA
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: cinnarizine/diménhydrinate.
Excipients: Excip. pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé contient: 20 mg de cinnarizine et 40 mg de diménhydrinate.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des états vertigineux passagers (maximum 4 semaines).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
1 comprimé 3 fois par jour.
Les comprimés doivent être avalés entiers après les repas, avec une quantité de liquide suffisante.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
En raison de l’absence de données relatives à cette tranche d’âge, Arlevert est déconseillé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.
Patients âgés
La posologie chez les patients âgés n’a pas fait l’objet d’études spécifiques.
Insuffisance rénale
La posologie chez les patients en insuffisance rénale n’a pas fait l’objet d’études spécifiques.
La prudence est de rigueur lors de l’utilisation d’Arlevert chez les patients présentant une insuffisance rénale de légère à modérée. Arlevert ne doit pas être utilisé par les patients avec une clairance de la créatinine ≤25 ml/min (insuffisance rénale grave).
Insuffisance hépatique
On ne dispose d’aucune étude relative aux patients en insuffisance hépatique.
La durée du traitement devrait se limiter à la phase aiguë et ne devrait pas être supérieure à 4 semaines.

Contre-indications

La diphénhydramine est entièrement éliminée par voie rénale. C’est pourquoi les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤25 ml/min) étaient exclus du programme d’études cliniques.
Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave ne doivent pas prendre Arlevert.
Étant donné que les deux principes actifs contenus dans Arlevert sont largement métabolisés par le système enzymatique hépatique du cytochrome P450, les concentrations plasmatiques des principes actifs inchangés et leurs demi-vies augmentent chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave. Ce résultat a été mis en évidence pour la diphénhydramine chez les patients atteints de cirrhose. C’est pourquoi Arlevert ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique grave et une porphyrie.
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients conformément à la composition, à la diphénhydramine ou à d’autres antihistaminiques de structure comparable.
Les patients avec un glaucome à angle fermé, crises convulsives, suspicion de pression intracrânienne élevée, abus d’alcool ou rétention urinaire en raison de pathologies urétroprostatiques, ne doivent pas prendre Arlevert.
L’administration concomitante d’antibiotiques aminoglycosides doit être évitée car leur ototoxicité pourrait être masquée.
La prise d’Arlevert est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents de symptômes extrapyramidaux, parkinsonisme ou dépression.
Les patients avec des troubles cardiaques, ainsi que les patients qui prennent des médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT ne doivent pas être traités par Arlevert.
Arlevert est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.

Mises en garde et précautions

Arlevert n’entraîne pas de baisse significative de la tension artérielle, mais devrait toutefois être utilisé avec prudence chez les patients hypotendus.
Arlevert doit être pris après les repas afin de réduire les irritations gastriques.
La prudence est de rigueur lors de l’utilisation d’Arlevert chez des patients avec des pathologies susceptibles d’être aggravées par un traitement anticholinergique (par ex. pression intraoculaire élevée, sténose pyloro-duodénale, hypertrophie de la prostate, hypertension artérielle, hyperthyroïdie ou coronaropathie grave).
Pendant le traitement, les patients âgés doivent en particulier être examinés pour détecter la survenue de symptômes extrapyramidaux et de dépressions. Le cas échéant, il convient d’arrêter le traitement par Arlevert.

Interactions

Arlevert ne doit pas être pris en même temps que des inhibiteurs de la monoamine-oxydase.
Renforcement des effets indésirables anticholinergiques par l’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques et de parasympatholytiques.
Les médicaments à effet dépresseur sur le système nerveux central et l’alcool peuvent renforcer l’effet dépresseur d’Arlevert sur le système nerveux central.
La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de produits hyper- et hypotenseurs. Il faut contrôler la tension artérielle et procéder à un ajustement posologique.
L’effet de la procarbazine est renforcé.
L’effet des glucocorticoïdes et de l’héparine peut être réduit. Arlevert atténue les troubles de l’enchaînement des mouvements induits par la phénothiazine (syndrome EPM).
L’administration concomitante d’Arlevert et d’antibiotiques aminoglycosides peut masquer leurs effets ototoxiques.
Dans le cas de tests d’allergies prévus, Arlevert peut entraîner des résultats faussement négatifs.
Il faut éviter toute administration concomitante de médicaments qui allongent aussi l’intervalle QT (par ex., antiarythmiques de classe IA ou III, antibiotiques, antipaludéens, neuroleptiques) ou qui peuvent entraîner une hypokaliémie (par ex. certains diurétiques) (cf. «Contre-indications», «Surdosage», et «Données précliniques»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose d’aucunes données cliniques relatives à des grossesses exposées ni pour l’association thérapeutique Arlevert ni pour la cinnarizine. Pour le diménhydrinate, les rapports sont contradictoires.
Une étude prospective conduite chez des femmes enceintes n’a pas mis en évidence d’indices en faveur d’un lien entre l’administration de diménhydrinate et des malformations. Dans une autre étude, une association avec des anomalies cardiovasculaires et des hernies inguinales a été décrite lors d’une exposition au diménhydrinate pendant la grossesse. Ces résultats n’ont toutefois pas été confirmés depuis par des études indépendantes.
Il n’existe aucun d’indice indiquant que l’administration de diménhydrinate au cours du premier trimestre entraîne une augmentation du taux d’avortement.
Le diménhydrinate peut provoquer des augmentations de la contractilité utérine ou déclencher des contractions prématurées.
Concernant l’association thérapeutique, on ne dispose d’aucune étude expérimentale animale sur la toxicité pour la reproduction. Les différents principes actifs contenus dans Arlevert n’ont pas été suffisamment étudiés chez l’animal concernant les propriétés toxicologiques pour la reproduction (cf. «Données précliniques»). On ne connaît pas le risque potentiel pour l’humain.
Arlevert est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
Le principe actif diménhydrinate passe en faibles quantités dans le lait maternel. Arlevert est contre-indiqué pendant l’allaitement car la sécurité de l’administration d’Arlevert pendant l’allaitement n’est pas prouvée et les effets néfastes sur l’enfant allaité ne sont pas exclus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Arlevert peut, en particulier en début de traitement, entraîner une somnolence. Les patients dont la capacité de réaction est altérée de la sorte ne devraient pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été le plus souvent enregistrés dans des études cliniques sont la somnolence (y compris envie de dormir, fatigue, épuisement, obnubilation) chez env. 8% des patients et la sécheresse buccale chez env. 5% des patients. Ces symptômes sont généralement peu marqués et cèdent en quelques jours lors de la poursuite du traitement. La fréquence des effets indésirables survenus en rapport avec Arlevert dans des études cliniques ou ayant été spontanément signalés, est énumérée ci-dessous.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rares (<1/10’000): leucopénie, thrombopénie, anémie aplasique.
Troubles du système immunitaire
Rares (≥1/10’000, <1/1000): réactions d’hypersensibilité (par ex. réactions cutanées).
Troubles du système nerveux
Fréquents (≥1/100, <1/10): somnolence, céphalées.
Occasionnels (≥1/1000, <1/100): paresthésies, amnésie, acouphènes, tremblements, nervosité, convulsions.
Troubles oculaires
Rares (≥1/10’000, <1/1000): troubles visuels.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents (≥1/100, <1/10): sécheresse buccale, douleurs abdominales.
Occasionnels (≥1/1000, <1/100): dyspepsie, nausées, diarrhée.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnels (≥1/1000, <1/100): transpiration, éruption cutanée.
Rares (≥1/10’000, <1/1000): photosensibilité.
Troubles rénaux et urinaires
Rares (≥1/10’000, <1/1000): troubles mictionnels.
De plus, les effets indésirables suivants sont associés au diménhydrinate et à la cinnarizine:
Diménhydrinate: excitation paradoxale (en particulier chez les enfants), aggravation d’un glaucome à angle fermé existant, agranulocytose réversible.
Cinnarizine: constipation, prise de poids, angine de poitrine, ictère cholestatique, symptômes moteurs extra-pyramidaux, réactions cutanées pseudo-lupiques, lichen plan.

Surdosage

Symptômes de surdosage
Somnolence, vertiges et ataxie avec manifestations anticholinergiques telles que sécheresse buccale, rougeurs de la face, pupilles dilatées, tachycardie, fièvre, céphalées et rétention urinaire, font partie des symptômes d’un surdosage d’Arlevert. Des convulsions, des hallucinations, des manifestations d’excitation, une dépression respiratoire, une hypertension artérielle, des tremblements et un coma peuvent en particulier apparaître en cas de surdosage massif.
Traitement d’un surdosage
Les troubles cardio-pulmonaires engageant le pronostic vital doivent être immédiatement traités conformément aux règles de la médecine d’urgence.
Surveillance de l’état de conscience, du pouls, de la tension artérielle, de la température corporelle et ECG.
Lors de la prise de quantités potentiellement dangereuses, des mesures primaires de décontamination (en premier lieu l’administration de charbon et, dans de rares cas, un lavage d’estomac) peuvent réduire les quantités potentiellement résorbables. L’indication doit être décidée au cas par cas en accord avec un centre antipoison.
Chez les patients dont l’état de conscience est altéré et les réflexes de protection sont limités, il est nécessaire de mettre en œuvre des mesures de protection contre l’aspiration (le cas échant, intubation).
Dans le cas d’états d’agitation importants et, en particulier, en cas de convulsions, les benzodiazépines sont les produits de référence. En cas de troubles de l’équilibre et d’ataxie, il convient de prendre le cas échéant des mesures de protection, et ce en raison du risque accru de blessures.
En cas d’hyperthermie, il faut entreprendre un refroidissement physique et administrer des benzodiazépines précocement.
En cas d’allongement de QRS et de troubles du rythme ventriculaire qui en résultent, l’administration de bicarbonate de sodium a permis d’arrêter les troubles du rythme cardiaque agissant sur la circulation. Lors de torsades de pointes, on recommande du sulfate de magnésium. En présence de tachycardies ventriculaires et fibrillations ventriculaires réfractaires, la lidocaïne est le traitement de référence.
En cas de symptômes anticholinergiques centraux menaçants et réfractaires au traitement, on peut, comme pour d’autres antihistaminiques, administrer de la physostigmine comme antidote sous monitorage (en raison des contre-indications et des EI dangereux tels que des convulsions et une systole, il est recommandé de poser l’indication en accord avec un centre antipoison).
Lors de doses élevées et d’évolutions difficiles, il faut contrôler la créatinine-kinase comme marqueur d’une rhabdomyolyse et, le cas échéant, prendre des mesures pour la protection contre une nécrose tubulaire aiguë.
Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques du diménhydrinate (liaison élevée aux protéines plasmatiques et clairance plasmatique rapide) et a priori aussi de celles de la cinnarizine en raison du groupe auquel elle appartient (on ne dispose que de peu de données pharmacocinétiques), des procédures d’élimination secondaires, telles que l’hémodialyse et l’hémoperfusion, ne sont généralement pas prometteuses.

Propriétés/Effets

Code ATC: N07CA52
Mécanisme d’action
Le diménhydrinate, le sel de chlorthéophylline de la diphénhydramine, agit comme un antihistaminique avec des propriétés anticholinergiques (antimuscariniques) et présente des effets parasympatholytiques et dépresseurs sur le système nerveux central. Le principe actif entraîne des effets antivertigineux et antiémétiques par influence des noyaux vestibulaires dans la medulla oblongata et des zones voisines de déclenchement des chimiorécepteurs dans la région du 4e ventricule. C’est la raison pour laquelle le diménhydrinate agit essentiellement sur le système vestibulaire central.
La cinnarizine étant un inhibiteur calcique, elle entraîne en premier lieu des effets dépresseurs sur les fonctions labyrinthiques en inhibant l’entrée d’ions calcium dans les cellules sensorielles vestibulaires. C’est la raison pour laquelle la cinnarizine agit essentiellement sur le système vestibulaire périphérique.
Efficacité clinique
Traitement symptomatique d’états vertigineux passagers (maximum 4 semaines).
Le médicament n’a pas été étudié en rapport avec le mal des transports.

Pharmacocinétique

Diphénhydramine
Absorption/Distribution
Le principe actif diménhydrinate est libéré à partir de l’association thérapeutique Arlevert en l’espace de 6 min. à environ 80–85% et en l’espace de 9 à 12 minutes à au moins 95%. La résorption gastro-intestinale du diménhydrinate est rapide.
Dans le sang, le diménhydrinate se dissocie en diphénhydramine et en 8-chlorthéophylline. La biodisponibilité systémique de la diphénhydramine est faible (26–72%), ce qui repose sur un important effet de premier passage hépatique (environ 50 0/0). La diphénhydramine présente une forte liaison aux protéines plasmatiques, franchit la barrière hémato-encéphalique et passe dans le lait maternel. La concentration plasmatique maximale est atteinte au cours des 2 premières heures; la demi-vie d’élimination plasmatique est d’env. 4,5 heures. Le volume de distribution varie entre 188 et 336 I, et la clairance plasmatique est de 638–1015 ml/min.
Métabolisme
La diphénhydramine est largement métabolisée dans le foie. La diphénhydramine est essentiellement métabolisée par N-déméthylation séquentielle de l’amine tertiaire. Des études in vitro conduites sur des microsomes hépatiques humains indiquent une participation de diverses enzymes CYP, y compris du CYP2D6.
Élimination
La diphénhydramine est en majeure partie éliminée par voie rénale, essentiellement sous forme de métabolites, avec le composé désaminé acide (diphénylméthoxy) acétique comme métabolite principal (40–60%).
Cinnarizine
Absorption/Distribution
Le principe actif cinnarizine est libéré à partir de l’association thérapeutique Arlevert en l’espace de 6 min. à environ 80–85% et en l’espace de 9 à 12 minutes à au moins 95%. La résorption gastro-intestinale de la cinnarizine est rapide.
La cinnarizine atteint sa concentration plasmatique après environ 2 heures et a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 4 heures.
Métabolisme
La cinnarizine est largement métabolisée dans le foie. Le métabolisme de la cinnarizine comporte des réactions d’hydroxylation aromatique, partiellement catalysées par le CYP2D6, et des réactions de N-déalkylation avec faible spécificité enzymatique CYP. Des études in vitro conduites sur des microsomes hépatiques humains indiquent une participation de diverses enzymes CYP, y compris du CYP2D6.
Élimination
L’élimination de la cinnarizine a lieu en majeure partie par voie fécale (40–60%), dans une moindre mesure aussi par voie rénale, essentiellement sous forme de métabolites comme conjugués glucuronides.

Données précliniques

La cinnarizine et le diménhydrinate ont été testés in vitro à la recherche d’effets mutagènes. Les tests n’ont mis en évidence aucun signe important de mutagénicité.
On n’a pas mis en évidence de signes en faveur d’une clastogénicité pour la cinnarizine. Le potentiel carcinogène de l’association cinnarizine/diménhydrinate n’a pas été testé.
Les propriétés toxicologiques pour la reproduction de l’association des principes actifs cinnarizine et diménhydrinate n’ont pas été suffisamment étudiées. On ne dispose pas d’études suffisantes relatives au risque d’altération de la fertilité. Les études expérimentales animales du diménhydrinate relatives aux effets embryo- et foetotoxiques étaient négatives, mais pas suffisamment importantes. Chez le lapin et la souris, la diphénhydramine, le métabolite actif du diménhydrinate, entraîne des effets embryotoxiques.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans son emballage d’origine et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59285 (Swissmedic).

Présentation

Arlevert cpr 20. (B)
Arlevert cpr 50. (B)
Arlevert cpr 100. (B)

Titulaire de l’autorisation

Zambon Suisse SA, 6814 Cadempino

Mise à jour de l’information

Décembre 2009

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