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Information professionnelle sur Piperacillin-Tazobactam Labatec® i.v.:Labatec Pharma SA
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).
Excipients: aucun.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de Piperacillin-Tazobactam Labatec 2 g - 0,25 g contient:
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2 g ut Piperacillinum natricum, Tazobactamum 0,25 g ut Tazobactamum pro vitro.
1 flacon de Piperacillin-Tazobactam Labatec 4 g - 0,5 g contient:
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4 g ut Piperacillinum natricum, Tazobactamum 0,5 g ut Tazobactamum pro vitro.

Indications/Possibilités d’emploi

Piperacillin-Tazobactam Labatec est indiqué dans le traitement des infections généralisées et/ou localisées, dues de manière avérée ou présumée aux germes reconnus sensibles:
Adultes
Infections des voies respiratoires;
·Infections des reins et des voies urinaires descendantes;
·Infections intra-abdominales (infections hépato-biliaires incluses);
·Infections de la peau et des parties molles;
·Infections chez les patients immunodéprimés et/ou neutropéniques;
·État septique, y compris septicémie.
Dans les situations critiques, on peut instaurer le traitement avant même d'être en possession de l'antibiogramme.
Dans certaines circonstances (menace d'infection bactérienne généralisée, infection grave, germes inconnus ou moins sensibles, patient aux défenses affaiblies, surinfection), d'autres antibiotiques bactéricides peuvent être associés au traitement.
Dans le traitement des patients atteints de neutropénie, la dose usuelle de Piperacillin-Tazobactam Labatec devrait être associée à un aminoglucoside.
Enfants (de 2 à 12 ans)
L'association pipéracilline-tazobactam est indiquée chez les enfants hospitalisés pour le traitement des infections intra-abdominales, y compris les infections hépatobiliaires.
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans dans ces indications.
On observera les recommandations officielles sur l'usage modéré des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes et adolescents à partir de 12 ans
Posologie usuelle
La posologie usuelle est de 2 g - 0,25 g à 4 g - 0,5 g de Piperacillin-Tazobactam Labatec 3 fois par jour.
La dose journalière totale sera fixée en fonction de la gravité et de la localisation de l'infection et peut varier entre 2 g - 0,25 g et 4 g - 0,5 g de Piperacillin-Tazobactam Labatec 3–4 fois par jour.
La dose journalière recommandée se situe habituellement entre 100 et 200 mg de pipéracilline par kilogramme de poids corporel.
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisance rénale/patients sous hémodialyse
En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
La posologie intraveineuse sera fixée en fonction du degré d'insuffisance rénale. Les doses journalières recommandées sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

DFG

Créatinine plasmatique

Piperacillin-Tazobactam Labatec

Intervalle posologique

Dose journalière Piperacillin-Tazobactam Labatec

(ml/min)

(mg/dl)

(g)

(h)

(g)

>40

<2

Ne nécessite pas d'ajustement posologique

40-20

2-3,2

4,5

8

13,5

19-2

3,3-10

4,5

12

9,0

Patients dialysés*

12

9,0

* Chez l'hémodialysé, la dose journalière maximale est de 8 g de pipéracilline et 1 g de tazobactam. Pendant l'hémodialyse, environ 31% de la pipéracilline et 39% du tazobactam sont évacués en 4 heures. C'est pourquoi il est nécessaire d'administrer après chaque séance d'hémodialyse une dose supplémentaire de 2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam.
N.B.: la dialyse péritonéale n'évacue que 5% de la dose de pipéracilline et 12% de la dose de tazobactam. Une dose supplémentaire comme dans le cas d'hémodialyse n'est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
La présence d'une insuffisance hépatique prolonge la demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam, mais il n'est pas nécessaire de corriger la posologie.
Enfants (de 2 à 12 ans)
Jusqu'à ce que l'on dispose de plus amples expériences, Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être prescrit aux enfants de moins de 2 ans et ne doit être utilisé chez les enfants de 2 à 12 ans que pour le traitement d'infections intra-abdominales.
Posologie recommandée
Enfants hospitalisés atteints d'infections intra-abdominales
La posologie recommandée chez les enfants de 2 à 12 ans d'un poids inférieur à 40 kg et ayant une fonction rénale normale, est de 112,5 mg/kg (100 mg de pipéracilline et 12,5 mg de tazobactam), toutes les 8 heures.
Chez les enfants pesant plus de 40 kg et ayant une fonction rénale normale, la posologie est identique à celle chez l'adulte, à savoir 4 g - 0,5 g (4 g de pipéracilline et 0,5 g de tazobactam) toutes les 8 heures. La durée du traitement dépendra de la sévérité de l'infection et des progrès cliniques et bactériologiques du patient. Il est conseillé de traiter au moins 5 jours et au plus 14 jours.
Insuffisance rénale
Enfants de 2 à 12 ans
La pharmacocinétique du Piperacillin-Tazobactam Labatec n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. L'ajustement posologique suivant est recommandé chez les patients de 2 à 12 ans insuffisants rénaux:

Clearance de la créatinine

Dose recommandée

>50 ml/min

112,5 mg/kg Piperacillin-Tazobactam Labatec toutes les 8 h

<50 ml/min

78,75 mg/kg Piperacillin-Tazobactam Labatec toutes les 8 h

Cet ajustement posologique n'est qu'approximatif, il faut observer soigneusement la réaction de chaque patient au médicament. La posologie et l'intervalle entre les doses doivent être adaptés en conséquence.
Mode d'emploi/Préparation de la solution, v. rubriques «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Allergies connues aux bêtalactames (y compris pénicillines et céphalosporines) ou inhibiteurs des bêtalactamases.

Mises en garde et précautions

Avant de commencer un traitement au pipéracilline-tazobactam il faut vérifier soigneusement l'existence de réactions antérieures d'hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines et autres allergènes. Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été observées chez des patients traités par une pénicilline. Ces réactions s'observent le plus souvent chez les sujets dont l'anamnèse révèle une hypersensibilité à différents types d'allergènes. Des réactions graves d'hypersensibilité nécessitent donc l'arrêt de la prise de l'antibiotique et le cas échéant, l'utilisation d'épinéphrine ou la prise d'autres mesures d'urgence.
L'association pipéracilline/tazobactam peut provoquer des réactions cutanées sévères telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques et une pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (voir «Effets indésirables»). Les patients développant une éruption cutanée doivent donc être étroitement surveillés et le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être interrompu si les lésions s'aggravent.
Lors d'un traitement prolongé, des examens systématiques des fonctions organiques, y compris des analyses rénales et hépatiques, doivent être effectués.
Des leucopénies et des neutropénies peuvent apparaître – notamment lors de traitement de longue durée. Des contrôles sanguins réguliers doivent donc être effectués.
Des hémorragies ont été observées chez quelques patients traités par des bêtalactamines. Ces réactions s'accompagnent parfois de valeurs anormales lors des tests de la coagulation (temps de coagulation, agrégation plaquettaire, temps de Quick, etc.) et s'observent plus fréquemment chez l'insuffisant rénal. La survenue d'hémorragies nécessite l'arrêt de l'antibiothérapie et l'application de mesures appropriées.
Comme lors du traitement avec d'autres pénicillines, après l'administration de doses élevées, des complications neurologiques sous forme de convulsions peuvent éventuellement survenir. Ceci notamment chez l'insuffisant rénal (voir aussi «Surdosage»).
Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation de ce médicament peut conduire à une prolifération de germes non sensibles (champignons y compris). Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Il convient de prendre les mesures appropriées en cas de survenue d'une surinfection.
Piperacillin-Tazobactam Labatec contient du sodium (Piperacillin-Tazobactam Labatec contient 54 mg de sodium par gramme de pipéracilline), ce qui peut augmenter la prise totale de sodium du patient. Il faut en tenir compte chez les patients astreints à un régime hyposodé. Chez les patients à faibles réserves de potassium, il est recommandé de procéder périodiquement au dosage des électrolytes et de soupçonner la présence d'une hypokaliémie chez ceux d'entre eux qui prennent des antimitotiques ou des diurétiques ou d'autres médicaments qui font baisser le taux de potassium.
Comme d'autres pénicillines semi-synthétiques, Piperacillin-Tazobactam Labatec peut augmenter l'incidence de la fièvre et des éruptions cutanées transitoires chez les patients atteints de mucoviscidose.
Insuffisance rénale
En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients insuffisants rénaux ou les patients sous hémodialyse, la posologie intraveineuse sera fixée en fonction du degré d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans une étude clinique, l'utilisation de pipéracilline/tazobactam (par rapport à d'autres antibiotiques) a été associée à un retard de l'amélioration rénale (amélioration du DFG) chez des patients dans un état critique. Ce phénomène indique une toxicité rénale de l'association pipéracilline/tazobactam. Ce retard était réversible à l'arrêt de pipéracilline/tazobactam.
L'administration concomitante de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë (voir «Interactions»).
Une diarrhée aiguë opiniâtre doit faire penser à une colite pseudomembraneuse iatrogène pouvant menacer le pronostic vital. Le cas échéant, arrêter immédiatement Piperacillin-Tazobactam Labatec et instaurer un traitement approprié (p.ex. teïcoplanine ou vancomycine orale). Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués. Les symptômes d'une colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant ou après le traitement aux antibiotiques.

Interactions

Anticoagulants
Une surveillance plus stricte et régulière des paramètres de la coagulation est indiquée en cas d'administration simultanée d'héparine à fortes doses, d'anticoagulants oraux ou d'autres médicaments interférant dans la coagulation sanguine et/ou la fonction plaquettaire.
Probénécide
L'administration simultanée de probénécide allonge la demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam et diminue leur clairance rénale, mais elle ne modifie pas leurs concentrations plasmatiques maximales.
Vancomycine
Dans des études menées chez des patients qui recevaient conjointement l'association pipéracilline/tazobactam et de la vancomycine, on a constaté une incidence accrue des lésions aiguës du rein par rapport à un traitement par la vancomycine seule (voir «Mises en garde et précautions»). Selon certaines de ces études, l'interaction dépend de la dose de vancomycine. Les lignes directrices des experts recommandent de doser la vancomycine aux concentrations minimales, entre 15 mg/l et 20 mg/l, et de maintenir cette dose; cela correspond à une augmentation par rapport aux recommandations publiées auparavant pour la concentration minimale théorique de 5-10 mg/l. Pour atteindre cette concentration minimale, il est souvent nécessaire de prescrire des doses de vancomycine supérieures à celles recommandées par le fabricant. Il est donc possible que le risque accru de néphrotoxicité induite par la vancomycine, telle qu'elle a été signalée en cas de respect de ces lignes directrices, augmente encore en raison de l'interaction avec l'association pipéracilline/tazobactam.
On n'a pas observé d'interactions pharmacocinétiques entre Piperacillin-Tazobactam Labatec et la vancomycine.
Aminoglycosides
L'inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été mise en évidence chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
En cas d'application concomitante de Piperacillin-Tazobactam Labatec et de tobramycine, on a observé une baisse de la t½, de la clearance et de l'AUC de la tobramycine. Ce phénomène reposerait sur l'inactivation de la tobramycine en présence de Piperacillin-Tazobactam Labatec. La tobramycine forme avec la pénicilline un complexe inactif du point de vue microbiologique. La toxicité de ce complexe est inconnue. Pour des informations concernant l'utilisation de pipéracilline/tazobactam avec d'autres aminoglycosides, voir le chapitre «Remarques particulières – Incompatibilités».
Myorelaxants non dépolarisants
L'administration concomitante de Piperacillin-Tazobactam Labatec et de vécuronium prolonge le blocage neuromusculaire du vécuronium. Du fait de son mécanisme d'action similaire, cette interaction est valable pour tous les myorelaxants non dépolarisants.
Méthotrexate
La pipéracilline peut entraîner une baisse de l'élimination du méthotrexate; pour éviter une toxicité due au méthotrexate, les concentrations sériques en méthotrexate doivent être surveillées.

Grossesse/Allaitement

Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effet tératogène lors de l'administration intraveineuse de l'association pipéracilline/tazobactam, mais chez le rat, l'administration intraveineuse ou intrapéritonéale à des doses toxiques pour la mère a mis en évidence une toxicité de reproduction.
On ne dispose d'aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte avec la combinaison pipéracilline/tazobactam ou avec la pipéracilline ou le tazobactam seul. La pipéracilline et le tazobactam passent dans le placenta.
Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire.
La pipéracilline passe dans le lait maternel en faible concentration, les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. Il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation de Piperacillin-Tazobactam Labatec.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois des effets indésirables peuvent se manifester (voir la rubrique correspondante) qui peuvent entraver cette capacité.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes, avec les définitions suivantes: très fréquents: ≥1/10; fréquents: <1/10, ≥1/100; occasionnels: <1/100, ≥1/1000; rares: <1/1000, ≥1/10'000; très rares: <1/10'000; fréquence inconnue (les données actuelles ne permettent pas de déterminer leur fréquence).
Infections et infestations parasitaires
Fréquent: infection vaginale, candidose.
Rare: colite pseudomembraneuse.
On a également observé des rhumes.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: thrombocytopénie, anémie, test de Coombs direct positif, temps partiel de thromboplastine allongé.
Occasionnels: leucopénie, temps de prothrombine allongé.
Rares: agranulocytose.
Fréquence inconnue: neutropénie, pancytopénie, thrombocytose, augmentation du temps de saignement, anémie hémolytique, éosinophilie.
Comme avec d'autres antibiotiques bêtalactamines, des cas de leucopénie réversible (neutropénie) sont plutôt observés lors de traitements de longue durée et à doses élevées ou en association avec des médicaments susceptibles de provoquer de telles réactions.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, choc anaphylactoïde, choc anaphylactique, hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: taux sanguin d'albumine baissé, taux sanguin de protéines baissé.
Occasionnels: hypokaliémie, glycémie baissée.
Affections psychiatriques
Fréquent: agitation, confusion, anxiété, dépression, hallucinations, insomnie.
Fréquence inconnue: délire.
Affections du système nerveux
Fréquent: sensation de vertige, céphalées.
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie, bradycardie, arythmie, et infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension.
Occasionnels: hypotension, phlébite, thrombophlébite, sensation de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux.
Rare: épistaxis.
Fréquence inconnue: pneumopathie à éosinophiles.
On a également observé: dyspnée, pharyngite, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhées (11.3%).
Fréquent: douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.
Rares: stomatite.
Affections hépato-biliaires
Fréquent: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline dans le sang augmentée.
Occasionnels: bilirubine dans le sang augmentée.
Fréquence inconnue: hépatite, ictère, gamma glutamyltransférase (GGT) augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruptions, prurit.
Occasionnels: urticaire, érythème multiforme, éruption maculopapuleuse.
Rares: épidermolyse toxique aiguë.
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et exanthème pustuleux aigu généralisé (AGEP) dermatite exfoliatrice, purpura.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: myalgie, arthralgie.
On a également observé de la myasthénie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: rétention urinaire, dysurie, oligurie, hématurie, incontinence, créatininémie dans le sang augmentée, BUN (azote uréique du sang) augmentée.
Fréquence inconnue: néphrite tubulointerstitielle, défaillance rénale.
On a également observé de la protéinurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: douleurs thoraciques, oedème, malaise, sueurs, soif, photophobie, fièvre, réaction au site d'injection
Occasionnels: frissons.
On a également observé des douleurs et de l'inflammation au site d'injection lorsque la solution n'avait pas été préparée selon les recommandations, sensation de chaleur.
Effets indésirables survenus après l'introduction sur le marché
Lors de l'administration simultanée de Piperacillin-Tazobactam Labatec et d'un aminoglycoside, une érruption cutanée et des diarrhées apparaissent fréquemment.
Chez les patients atteints de mucoviscidose, on a établi une relation entre le traitement à la pipéracilline et une augmentation de l'incidence de fièvre et d'exanthème.

Surdosage

On dispose de rapports sur le surdosage de Piperacillin-Tazobactam Labatec après l'introduction sur le marché. La majorité des évènements observés (dont nausées, vomissements et diarrhées) ont également été rapportés lors de l'administration de doses thérapeutiques habituelles.
Symptômes de l'intoxication
Convulsions, réactions hyperergiques, diarrhées sévères. A de très hautes doses – tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale – des convulsions ou des états d'excitation du système nerveux central peuvent survenir.
Traitement de l'intoxication
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Le traitement est donc essentiellement symptomatique et de soutien et en fonction des symptômes cliniques du patient.
Toutes les mesures de réanimation sont indiquées en cas d'urgence.
Les taux sériques trop élevés de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être diminués par dialyse.
Lors d'agitation motrice et de convulsions des anti-convulsifs (tels que diazépam ou barbituriques) peuvent être indiqués.
En cas de réactions hyperergiques sévères (choc anaphylactique), les mesures habituelles doivent être appliquées.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01CR05
Piperacillin-Tazobactam Labatec est une préparation à usage intraveineux associant la pipéracilline (antibiotique semi-synthétique) et le tazobactam (inhibiteur des bêtalactamases).
Mécanisme d'action
La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêtalactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de paroi cellulaire des organismes sensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies gram-positives et gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêtalactames, est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.
Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et bêtalactamases à large spectre). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.
Deux propriétés de pipéracilline/tazobactam augmentent l'action contre quelques organismes formant des bêtalactamases, qui – s'ils sont testés comme des compositions enzymatiques – sont moins inhibés par le tazobactam et d'autres inhibiteurs:
·Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé
·La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.
Comme d'autres antibiotiques bêtalactames, la pipéracilline exerce, avec ou sans tazobactam, une activité bactéricide contre les organismes sensibles, en fonction du temps.
Mécanisme de résistance
Il existe trois principaux mécanismes de résistance contre les antibiotiques bêtalactames:
·Modifications des PLP cibles entraînant une affinité réduite aux antibiotiques
·Destruction des antibiotiques par les bêtalactamases bactériennes
·Taux d'antibiotique intracellulaire faible en raison de la diminution de l'apport ou de l'efflux actif des antibiotiques.
Pour les bactéries gram-positives, les modifications des PLP constituent le mécanisme de résistance primaire contre les antibiotiques bêtalactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae et groupes streptocoques viridans. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également chez les espèces gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêtalactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.
Sensibilité
Le test de sensibilité doit être réalisé à partir des méthodes de laboratoire standardisées, comme le définit par exemple le European Committee on Antimicrobial Susceptibility (EUCAST). En font partie les méthodes de dilution (détermination de la concentration minimale inhibitrice, CMI) ainsi que les tests de diffusion par disque. L'EUCAST a défini des critères d'interprétation pour la sensibilité de certaines espèces bactériennes à partir de ces méthodes.
L'EUCAST a également déterminé des valeurs critiques cliniques pour pipéracilline/tazobactam contre certains organismes. Les critères de sensibilité de la CMI EUCAST s'appuient sur une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam. Pour la détermination des zones d'inhibition, les disques contiennent toutefois 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, que les valeurs critiques pour Pseudomonas aeruginosa pour les dosages de 4 g, 4 fois par jour s'appliquent, tandis que les valeurs critiques pour les autres organismes se basent sur 4 g, 3 fois par jour.
Les valeurs critiques EUCAST pour pipéracilline/tazobactam sont présentées dans le tableau ci-dessous:
Critères d'interprétation EUCAST pour la sensibilité à pipéracilline/tazobactam

Concentration minimale inhibitrice (CMI) en mg/l de la pipéracillinea

Méthode de diffusion sur disqueb
Zone d'inhibition (Diamètre en mm)

Agent

S

R

S

R

Enterobacteriaciae

≤8

>16

≥20

<17

Pseudomonas aeruginosa

≤16

>16

≥19

<19

Anaérobies gram-positifs

≤8

>16

-

-

Anaérobies gram-négatifs

≤8

>16

-

-

Valeurs limites non spécifiques à l'espèce

≤4

>16

-

-

Source:
·EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 janvier 2012
·Piperacillin-Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 novembre 2010
S = Sensible. R = Résistant.
a Les CMI sont définies au moyen d'une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam et de concentrations variables de pipéracilline.
b Les critères d'interprétation EUCAST s'appuient sur des plaquettes avec 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam.
Pour les espèces sans valeurs critiques de pipéracilline/tazobactam, les principes suivants s'appliquent, selon l'EUCAST: la sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité à la céfoxitine/l'oxacilline. Pour les Streptococci des groupes A, B, C et G et pour Streptococcus pneumoniae, la sensibilité est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline. Pour les autres Streptococci, Enterococci et Haemophilus influenzae bêtalactamases négatifs, elle est déduite de la sensibilité à l'amoxicilline-clavulanate. Il n'existe aucune valeur critique EUCAST pour l'acinetobacter. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, qu'en cas d'endocardite provoquée par des streptocoques d'autres groupes que les groupes A, B, C et G et par S. pneumoniae, les directives nationales ou internationales doivent être respectées.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut différer en fonction de la géographie et dans le temps. C'est pour cette raison, notamment pour le traitement des infections graves, que les informations locales concernant la situation de résistance sont requises. Le cas échéant, un expert doit être consulté lorsque la prévalence locale d'une résistance met en doute l'intérêt de l'utilisation de l'agent actif, au moins pour certaines infections.
Situation de résistance en Europe

Résumé des espèces concernées en termes de sensibilité à pipéracilline/tazobactam

ESPÈCES GÉNÉRALEMENT SENSIBLES

Micro-organismes aérobies gram-positifs

Micro-organismes anaérobies gram-positifs

Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, sensible à la méthicilline
£
Espèces de Staphylocoques – coagulase négatif, sensible à la

méthicilline

Streptococcus pyogenes

Streptocoques du groupe B

Espèces Clostridium
Espèces Eubacterium

Espèces Peptostreptococcus

Micro-organismes aérobies gram-négatifs

Micro-organismes anaérobies gram-négatifs

Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Groupe Bacteroides fragilis
Espèces Fusobacterium

Espèces Porphyromonas

Espèces Prevotella

ESPÈCES CHEZ LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT SE RÉVÉLER PROBLÉMATIQUE

Micro-organismes aérobies gram-négatifs

Micro-organismes aérobies gram-positifs

Acinetobacter baumannii$
Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Espèces Enterobacter

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Espèces Serratia

Enterococcus faecium$,+
Streptococcus pneumoniae

Groupe Streptococcus viridans

ORGANISMES NATURELLEMENT RÉSISTANTS

Micro-organismes aérobies gram-positifs

Autres micro-organismes

Corynebacterium jeikeium

Chlamydophila pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae

Micro-organismes aérobies gram-négatifs

Espèces Legionella
Stenotrophomonas maltophilia
+,$

$ Espèces présentant une sensibilité modérée naturelle.
+ Espèces pour lesquelles des taux de résistance supérieurs à 50% ont été observés dans un(e) ou plusieurs pays/régions/territoire de l'UE.
£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à pipéracilline/tazobactam.
Situation de résistance en Suisse
Sensibilité à pipéracilline/tazobactam* ou à la pénicilline** des organismes individuelles (en % par rapport au nombre (N) d'isolats testés) analysée par le centre suisse pour le contrôle de l'antibiorésistance (www.anresis.ch) pendant les années 2011 à 2013:

Organisme

Année

Sensibilité (%)

N

Acinetobacter spp.*

2011

86.4

1061

2012

77.9

901

2013

78.7

834

Citrobacter koseri*

2011

95.2

1405

2012

89.9

1575

2013

95.0

1791

Citrobacter non-koseri*

2011

83.6

1435

2012

80.6

1430

2013

81.9

1598

Enterobacter spp.*

2011

78.9

4989

2012

77.1

5041

2013

77.5

5498

Escherichia coli*

2011

92.2

53541

2012

92.0

58208

2013

92.1

62567

Klebsiella oxytoca*

2011

91.8

2522

2012

90.3

2630

2013

88.1

2878

Klebsiella pneumoniae*

2011

90.1

8560

2012

89.9

9340

2013

88.1

10071

Morganella morganii*

2011

88.3

1150

2012

89.2

1296

2013

93.3

1542

Proteus mirabilis*

2011

98.6

4534

2012

97.9

4731

2013

98.5

5037

Proteus non-mirabilis*

2011

95.3

1199

2012

95.8

1291

2013

98.0

1470

Pseudomonas aeruginosa*

2011

88.8

9487

2012

85.9

9763

2013

84.9

10348

Serratia spp*

2011

96.0

1545

2012

94.0

1707

2013

96.1

2072

Enterococcus faecalis**

2011

95.5

3910

2012

94.4

3416

2013

95.7

3602

Enterococcus faecium**

2011

14.5

1267

2012

13.1

895

2013

13.6

898

Espèces Enterococcus (not identified to species level)**

2011

90.6

2448

2012

95.3

803

2013

96.2

1057

Neisseria gonorrhoeae**

2011

25.8

124

2012

24.1

108

2013

18.0

128

Neisseria meningitidis**

2011

73.3

30

2012

67.9

28

2013

53.6

28

Staphylococcus aureus**

2011

22.9

22049

2012

20.7

21399

2013

21.3

21232

Staphylococcus saprophyticus**

2011

22.2

481

2012

12.3

779

2013

13.1

918

Staphylococcus, coagulase-negative, not saprohyticus**

2011

19.0

15145

2012

16.8

14809

2013

17.3

15666

Streptococcus pneumoniae**

2011

90.8

2104

2012

90.2

1821

2013

91.0

1950

Pharmacocinétique

Piperacillin-Tazobactam Labatec peut être administré par voie intraveineuse.
Pipéracilline
Absorption
La pipéracilline atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Après administration intraveineuse de 2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam (ou 4 g de pipéracilline et 0,5 g de tazobactam), la pipéracilline atteint un pic sérique de 237 µg/ml (ou 364 µg/ml) et le tazobactam de 23,4 µg/ml (ou 34,4 µg/ml). La demi-vie sérique moyenne est de 0,6–1,2 h chez des volontaires sains.
Distribution
La pipéracilline se lie peu aux protéines sériques (16–21%). Elle diffuse bien dans les tissus et les liquides, atteignant des concentrations élevées dans la bile (plus de 400 µg/ml). En l'absence de méningite, la pipéracilline, à l'instar d'autres pénicillines, ne passe qu'en faible quantité dans le LCR.
Elimination
Comme d'autres pénicillines, la pipéracilline est éliminée principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
Elle est excrétée rapidement et sous forme inchangée par les urines (environ 70%) et par la bile (10–20%).
L'administration simultanée de tazobactam n'influence pas la cinétique de la pipéracilline.
Tazobactam
Absorption
Le tazobactam atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Sa demi-vie sérique moyenne, après administration intraveineuse de l'association, est de 0,7–1,2 h chez des volontaires sains.
Distribution
Le tazobactam se lie peu aux protéines sériques (20–23%). Chez l'animal, il diffuse bien dans les tissus et les liquides.
Elimination
Le tazobactam et son seul métabolite inactif sont éliminés principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire: 80% sous forme inchangée, le reste sous forme de métabolite.
Administré seul, le tazobactam atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Chez des volontaires sains, la demi-vie sérique moyenne du tazobactam i.v. est de 0,6–0,7 h; elle est plus courte que lorsqu'il est associé à la pipéracilline, ce qui est probablement dû à une interaction compétitive lors de la sécrétion tubulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente lorsque la clairance de la créatinine diminue. Quand la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, la pipéracilline et le tazobactam ont une demi-vie 2 et 4 fois plus longue, respectivement, que chez les patients aux fonctions rénales normales. Il est recommandé d'adapter la posologie en conséquence lorsque la clairance est inférieure à 40 ml/min.
Insuffisance hépatique
L'élimination de Piperacillin-Tazobactam Labatec est ralentie en cas d'insuffisance hépatique. Il n'est toutefois pas nécessaire de corriger la posologie.

Données précliniques

Carcinogénité
Aucune étude de carcinogénité n'a été menée, que ce soit avec la pipéracilline, avec le tazobactam ou avec une combinaison des deux substances.
Mutagénité
Pipéracilline-tazobactam
Le pipéracilline-tazobactam a été négatif pour les tests suivants:
·essais de mutagénicité microbienne;
·test d'UDS (test de synthèse non programmée de l'ADN);
·test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cellules d'ovaires d'hamster chinois);
·essais de transformation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3.
In vivo la pipéracilline administrée par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.
Pipéracilline
La pipéracilline ne provoque pas d'altérations de l'ADN dans les bactéries (test de recombinaison). La pipéracilline était négative dans le test de synthèse non programmée de l'ADN et dans l'essai de transformation cellulaire sur les cellules BALB/c-3T3. La pipéracilline était positive dans le test de mutation ponctuelle sur les cellules de lymphome de souris. In vivo, la pipéracilline administrée par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez la souris.
Tazobactam
Le tazobactam était négatif dans les tests suivants:
·essais de mutagénicité microbienne;
·test d'UDS (test de synthèse non programmée de l'ADN);
·test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cellules d'ovaires d'hamster chinois);
·essais de transformation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3.
Le tazobactam était positif dans le test de mutation ponctuelle sur les cellules de lymphome de souris.
Dans un test de cytogénétique in vitro sur des cellules CHL (cellules de poumon de hamster chinois), le tazobactam était négatif.
In vivo, le tazobactam administré par voie intraveineuse ne provoque pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.
Toxicité de reproduction
Les études portant sur le développement embryo-fœtal n'ont pas révélé d'indices de tératogénicité après administration intraveineuse de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam; chez le rat cependant, les doses toxiques pour la mère ont provoqué de légères baisses du poids corporel fœtal.
A des doses toxiques pour la mère, l'administration intrapéritonéale de pipéracilline/tazobactam a été associée à une faible diminution de la taille des portées et une fréquence accrue d'anomalies légères du squelette (retards d'ossification). En présence d'une toxicité simultanée pour la mère, le développement péri- et postnatal était entravé (baisse du poids corporel de la progéniture, fréquence accrue des mort-nés, mortalité accrue de la progéniture).
Diminution de la fertilité
Des études de reproduction chez le rat n'ont pas indiqué d'influence négative sur la fertilité liée au tazobactam ou à la combinaison pipéracilline/tazobactam après administration intrapéritonéale.

Remarques particulières

Incompatibilités
En raison d'une instabilité chimique, Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être administré en même temps avec des solutions contenant du bicarbonate de sodium.
Lorsque Piperacillin-Tazobactam Labatec est utilisé conjointement avec d'autres antibiotiques (par ex. aminosides), ces substances ou solutions devraient toujours être administrées séparément.
Lorsque l'on mélange de la pipéracilline-tazobactam avec un aminoside in vitro, cela peut entraîner une inactivation substantielle de l'aminoside.
Par principe, Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans une seringue ou dans une bouteille de perfusion, car on ne dispose d'aucune étude de compatibilité.
Piperacillin-Tazobactam Labatec ne doit pas être mélangé à des produits sanguins ou des hydrolysats protéiques.
La solution Ringer-Lactate n'est pas compatible avec Piperacillin-Tazobactam Labatec.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Comme d'autres pénicillines, Piperacillin-Tazobactam Labatec peut donner un faux positif dans le test urinaire du glucose fonctionnant par réduction du cuivre.
C'est pourquoi on recommande d'utiliser un test basé sur la réaction enzymatique de la glucose-oxydase.
Des résultats de test positifs ont été rapportés avec le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories) chez les patients traités avec Piperacillin-Tazobactam Labatec et qui se sont avérés ultérieurement ne pas avoir d'infection d'aspergillose. Des réactions croisées entre les polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non aspergillaire et le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories) ont été rapportées. Par conséquent, tous les résultats de test positifs observés chez les patients traités avec Piperacillin-Tazobactam Labatec doivent être interprétés avec précaution et être confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.
Stabilité
La solution reconstituée de Piperacillin-Tazobactam Labatec ne contient pas d'agent conservateur. La stabilité chimique et physique lors de l'utilisation a été démontrée pour 24 heures à température ambiante (15–25 °C) et pour 48 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution.
Jeter toute solution non utilisée.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation des solutions pour perfusion
Piperacillin-Tazobactam Labatec est destiné à l'usage parentéral. Il doit être administré en perfusion intraveineuse lente (sur 30 minutes).
Dissoudre le contenu d'un flacon de poudre dans de l'eau pour préparations injectables* ou solution NaCl à 0,9% comme indiqué ci-dessous. Agiter doucement le flacon d'un mouvement circulaire jusqu'à ce que la poudre soit totalement dissoute. Lors de mouvements circulaires continus, la dissolution est en général complète en l'espace de 5–10 minutes.

Piperacillin-Tazobactam Labatec

Poudre

Eau pour préparations injectables*, solution NaCl à 0,9%

Piperacillin-Tazobactam Labatec

2 g – 0,25 g

50 ml

Piperacillin-Tazobactam Labatec

4 g- 0,5 g

50 ml

La dilution dans un plus grand volume est possible. La perfusion durera 20–40 minutes. Une dilution supplémentaire peut être effectuée avec les solvants suivants:
eau pour préparations injectables*,
solution de glucose 5%,
solution NaCl à 0,9%,
dextran à 6% en solution NaCl à 0,9%,
* Le volume maximal recommandé d'eau pour préparations injectables est de 50 ml par dose.

Numéro d’autorisation

60142 (Swissmedic).

Présentation

Piperacillin-Tazobactam Labatec subst sèche 2,25 g flac 1 (A)
Piperacillin-Tazobactam Labatec subst sèche 4,5 g flac 1 (A)

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Avril 2019.

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