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Information professionnelle sur Filgrastim-Teva Solution injectable en seringues préremplies:Teva Pharma AG
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Propriétés/Effets

Code ATC: L03AA02
Le filgrastim est une protéine non glycosylée, hautement purifiée, composée de 175 acides aminés. Le filgrastim est produit à partir de souches d'E. coli modifiée génétiquement par l'adjonction du gène codant pour le facteur de croissance granulocytaire humain.
Mécanisme d'action
Le facteur de croissance granulocytaire humain est une glycoprotéine induisant la production et la libération de granulocytes neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.
Pharmacodynamique
Le G-CSF contenu dans Filgrastim-Teva entraîne, au cours des 24 heures suivant son administration, une nette augmentation du nombre des neutrophiles circulant dans le sang, qui s'accompagne d'une légère élévation du nombre des monocytes. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut également accroître faiblement le nombre d'éosinophiles et de basophiles circulants jusqu'aux valeurs normales. Une éosinophilie ou basophilie s'observent chez certains patients avant même l'instauration du traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux sanguin de neutrophiles est fonction de la dose administrée. Des études cliniques ont montré que les neutrophiles produits par le corps humain en réponse à un traitement par le filgrastim présentent une faculté de phagocytose et de production de superoxydes normales ou accrues.
L'utilisation de filgrastim, seul ou après une chimiothérapie, mobilise la libération de précurseurs hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) peuvent être isolées, puis reperfusées après un traitement cytotoxique aplasiant, soit à la place, soit en plus d'une greffe de moelle osseuse. Les PBPC peuvent aussi être administrées à titre de soutien après une chimiothérapie cytotoxique (fortement) myélosuppressive. La perfusion de PBPC accélère la récupération hématopoïétique, raccourcit la période de risque de complications hémorragiques et réduit la nécessité de transfuser des thrombocytes.
Chez des donneurs sains, une dose de 10 µg par kilogramme de poids de corporel par jour administrée par voie sous-cutanée durant 4 à 5 jours consécutifs génère, dans la majorité des cas un rendement ≥4× 106 cellules CD34+ par kilogramme de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.
Au terme du traitement par le filgrastim, le nombre de neutrophiles dans le sang décroît d'environ 50% en 1 à 2 jours, et retrouve des valeurs normales en 1 à 7 jours. Le traitement par le filgrastim entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles fréquemment observés après un traitement par une chimiothérapie cytostatique ou une chimiothérapie aplasiante suivie d'une greffe de moelle osseuse. Les patients sous chimiothérapie traités également par le filgrastim doivent être hospitalisés moins souvent et moins longtemps. De plus, ils doivent avoir moins souvent recours aux traitements antibiotiques, que les patients ayant été soumis à une chimiothérapie sans traitement complémentaire.
Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, le recours aux antibiotiques et les hospitalisations consécutives à une chimiothérapie d'induction chez des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë. La survenue de fièvre et d'infections documentées n'a pas été réduite dans de telles conditions. L'efficacité du G-CSF n'a pas encore été établie chez les patients qui, par suite d'une diminution de leur réserve médullaire, présentent déjà une leucopénie avant l'instauration du traitement (p.ex. après radiothérapie étendue et/ou cycles répétés de chimiothérapie). Chez ces malades, le traitement par le G-CSF ne peut pas remplacer temporairement l'adaptation habituelle des doses de chimiothérapie.
Une étude européenne rétrospective a examiné l'utilisation du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients souffrant d'une leucémie aiguë. Elle a indiqué que l'utilisation de G-CSF est associée à un risque accru de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), de mortalité associée au traitement (treatment related mortality, TRM) et de mortalité. Une autre étude rétrospective internationale auprès de patients souffrant d'une leucémie myéloïde aiguë ou chronique n'a constaté aucune influence sur la GvHD, la TRM et la mortalité. Une méta-analyse d'études sur la transplantation allogénique, incluant les résultats de neuf études randomisées prospectives, de huit études rétrospectives et d'une étude cas-témoins, n'a révélé aucune influence sur le risque de GvHD aiguë ou chronique ou de mortalité précoce due au traitement.

Risque relatif (CI à 95%) de réactions du greffon contre l'hôte (GvHD) et de mortalité associée au traitement (TRM) après un traitement par le G-CSF à la suite d'une greffe de moelle osseuse

Publication

Période de l'étude

n

GvHD aiguë de grade II à IV

GvHD chronique

TRM

Méta-analyse (2003)

1986-2001a

1198

1,08
(0,87; 1,33)

1,02
(0,82; 1,26)

0,70
(0,38; 1,31)

Etude européenne rétrospective (2004)

1992-2002b

1789

1,33
(1,08; 1,64)

1,29
(1,02; 1,61)

1,73
(1,30; 2,32)

Etude internationale rétrospective (2006)

1995-2000b

2110

1,11
(0,86; 1,42)

1,10
(0,86; 1,39)

1,26
(0,95; 1,67)

a L'analyse a inclus des études impliquant des greffes de moelle durant cette période; certaines études utilisaient du GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
b L'analyse a inclus des patients recevant une greffe de moelle durant cette période
Le traitement par Filgrastim-Teva de l'enfant ou de l'adulte atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères) induit une augmentation du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique ainsi qu'une diminution des infections et de leurs conséquences.
L'utilisation de Filgrastim-Teva chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre des neutrophiles dans les limites de la normale, ce qui permet d'administrer des médicaments antiviraux et/ou d'autres préparations myélosuppressives à leur dose habituelle. Rien n'indique que la prolifération du VIH est stimulée chez les patients infectés par le virus et traités par le filgrastim.
Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétique, le G-CSF a montré in vitro un effet stimulant sur la croissance des cellules endothéliales humaines.
Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Filgrastim-Teva ont été démontrées dans des études de phase III randomisées, contrôlées, chez des patients atteints de cancer du sein, de cancer du poumon et de lymphome non hodgkinien.
Dans l'étude pivot réalisée chez 348 patients(es) atteints(es) de cancer du sein, la durée de la neutropénie sévère pendant le 1er cycle de chimiothérapie a été pris comme critère d'efficacité primaire en comparaison au produit de référence et au placebo. Alors que la durée de la neutropénie sévère a été en moyenne de 1,1 jour dans les deux groupes verum, celle-ci a été significativement prolongée dans le groupe placebo, à savoir en moyenne de 3,8 jours.
Pendant le premier cycle de chimiothérapie, le nombre de neutrophiles (ANC) a diminué sous placebo à partir du 2e jour et a atteint le nadir au 11e jour.
Dans le groupe Filgrastim-Teva et dans le groupe de référence, les valeurs de l'ANC ont augmenté jusqu'à un maximum le 3e jour, ont atteint le nadir le 7e jour, puis ont augmenté jusqu'à un deuxième maximum le 11e jour.
Pendant le 1er cycle de chimiothérapie, le nadir moyen de l'ANC a été de 0,16× 109/l dans le groupe placebo, c.-à-d. plus bas que dans les deux groupes verum (0,66× 109/l).
Pendant le 1er cycle de chimiothérapie, la durée jusqu'au rétablissement de l'ANC a été comparable (environ 8 jours) avec Filgrastim-Teva et le produit de référence, tandis que l'ANC ne s'est rétabli qu'au bout de 14 jours dans le groupe placebo.
Dans une autre étude réalisée chez 240 patients atteints d'un cancer du poumon, la sécurité et la tolérance de Filgrastim-Teva ont été évaluées en comparaison au produit de référence pendant au maximum 6 cycles de chimiothérapie. A partir du deuxième cycle, les patients du groupe de référence ont été mis sous Filgrastim-Teva.
Pendant le 1er cycle de chimiothérapie, la durée moyenne de la neutropénie sévère (DSN) a été de 0,5 jour dans le groupe Filgrastim-Teva et de 0,3 jour dans le groupe de référence. Pendant le 1er cycle de chimiothérapie, l'ANC a atteint un premier maximum au bout de 5 jours, aussi bien sous Filgrastim-Teva que sous le produit de référence. Le nadir a été atteint après 11 jours sous Filgrastim-Teva et après 12 jours sous le produit de référence.
Dans une troisième étude menée chez 90 patients atteints de lymphomes non hodgkiniens, l'efficacité et la tolérance de Filgrastim-Teva ont été évaluées par rapport au produit de référence pendant une durée de 6 cycles maximum de chimiothérapie. A partir du deuxième cycle, les patients du groupe de référence ont été mis sous Filgrastim-Teva.
La durée moyenne de la neutropénie sévère pendant le 1er cycle de chimiothérapie a été de 0,5 jour dans le groupe Filgrastim-Teva et de 0,9 jour dans le groupe de référence.
Pendant le 1er cycle de chimiothérapie, l'ANC a atteint un premier maximum au bout de 4 jours aussi bien sous Filgrastim-Teva que sous le produit de référence et un deuxième maximum au bout de 11 jours. Le nadir a été atteint après 9 jours dans les deux groupes thérapeutiques.
L'ANC moyen pendant le 1er cycle de chimiothérapie a été de 1,7× 109/l dans le groupe Filgrastim-Teva et de 1,1× 109/l dans le groupe de référence.
En moyenne, la valeur de l'ANC s'est rétablie pendant le 1er cycle de chimiothérapie au bout de 6 jours (Filgrastim-Teva) et de 6,7 jours (référence).

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