Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie avec administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Les effets indésirables du vernakalant dans les études standard non cliniques sur la toxicité se limitent à des signes physiques concernant le système nerveux central (par exemple tremblement, convulsions, salivation, mouvements mal coordonnés en marchant). Ces signes semblent être liés à l’activité pharmacologique (blocage des canaux ioniques) en présence de concentrations plasmatiques maximales [Cmax] telles qu’elles sont obtenues lors d’une administration de doses i.v. de 40 mg/kg chez le rat ou de 20 mg/kg chez le chien (soit 2,5 fois et 6,0 fois la concentration atteinte chez l’homme avec la plus forte dose recommandée).
Mutagénicité
Le vernakalant n’a pas été génotoxique dans le test de mutation bactérienne inverse, dans le test in vitro sur cellules de lymphome de souris et dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules ovariennes du hamster chinois, une augmentation de la fréquence des aberrations a été constatée en présence de concentrations de vernakalant associées à une cytotoxicité significative (≥60%).
Carcinogénicité
Aucune étude n’a été effectuée sur le potentiel cancérigène du vernakalant administré par voie intraveineuse.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet n’a été observé sur la reproduction, la grossesse, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement postnatal après administration intraveineuse de vernakalant à des taux d’exposition (ASC) similaires ou plus faibles que les taux d’exposition (ASC) thérapeutiques chez l’homme lors de l’administration d’une dose unique de vernakalant. Dans les études portant sur le développement embryo-fœtal, des malformations sont survenues chez le rat (os crâniens déformés/manquants/soudés, y compris bec-de-lièvre, radius tordu, omoplate tordue/déformée, trachée trop étroite, glande thyroïde manquante, rétention testiculaire) lors de l’administration orale de vernakalant deux fois par jour et des taux d’exposition en résultant qui, en général, étaient plus élevés que les taux thérapeutiques chez l’homme après administration intraveineuse d’une dose unique de vernakalant. Chez le lapin, une létalité embryo-fœtale accrue ainsi qu’un nombre accru de fœtus avec sternum soudé et/ou supplémentaire ont été observés aux doses testées les plus élevées.