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Information professionnelle sur YERVOY®:Bristol-Myers Squibb SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX04
Mécanisme d'action
CTLA-4 joue un rôle décisif dans la régulation de l'activité de la cellule T. L'ipilimumab est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ciblant CTLA-4, qui bloque les signaux inhibiteurs induits par la voie de signaux CTLA-4 sur la cellule T. Cela augmente le nombre de cellules T effectrices réagissant à la tumeur, qui peuvent alors attaquer directement la tumeur. Un blocage de CTLA-4 peut également entraîner une réduction de la fonction de régulation des cellules T. Cela peut également produire une augmentation de la réponse immunitaire anti-tumorale. L'ipilimumab peut stimuler le comportement des cellules T effectrices intratumorales/cellules T régulatrices grâce à la réduction sélective des cellules T régulatrices dans la région de la tumeur, ce qui favorise la mort des cellules tumorales.
Pharmacodynamique
Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu YERVOY, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette hausse était dose-dépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), l'administration de YERVOY à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par YERVOY, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par YERVOY.
Réponse atypique
Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le YERVOY en association avec le nivolumab dans le traitement du CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par YERVOY en association avec l'nivolumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
Efficacité clinique
Mélanome
Le bénéfice en termes de survie globale de YERVOY à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients souffrant de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé, ayant reçu un traitement antérieur, a été prouvé dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients souffrant de maladies auto-immunes actives, comme la maladie de Crohn ou de Colitis ulcerosa n'ont été évalués dans aucune étude clinique. Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primaire du SNC, de métastases cérébrales actives, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale. Les patients présentant un statut de performance ECOG >1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >2.5x LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >5x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥3x LSN.
Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi «Mises en garde et précautions».
MDX010-20
Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants: IL-2, dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement YERVOY 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA-A *0201; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut de mutation BRAF au début du traitement. Les patients ont reçu 4 doses de YERVOY au rythme d'une injection toutes les 3 semaines (traitement d'induction), sauf intolérance. Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d'induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s'ils présentaient un état général satisfaisant. La réponse tumorale à YERVOY était évaluée aux environs de la 12e semaine, après la fin du traitement d'induction.
Un traitement supplémentaire par YERVOY (nouveau traitement) a été proposé aux patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. YERVOY en monothérapie et dans le bras YERVOY en monothérapie vs le bras gp100 seul.
Au total, 676 patients ont été randomisés: 137 dans le bras YERVOY en monothérapie, 403 dans le bras YERVOY + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l'ensemble des 4 doses pendant l'induction. La durée de suivi allait jusqu'à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71-73%) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40% des patients avaient un taux de LDH élevé à l'inclusion. 77 patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.
Les bras de traitement contenant YERVOY ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras YERVOY en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95%: 0,51-0,87; p=0,0026).
La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5: Survie globale au cours de l'étude MDX010-20

YERVOY 3 mg/kg
n=137

gp100a
n=136

Survie médiane

mois
(IC 95%)

10 mois
(8,0; 13,8)

6 mois
(5,5; 8,7)

Survie globale à 1 an

%
(IC 95%)

46%
(37,0; 54,1)

25%
(18,1; 32,9)

Survie globale à 2 ans

%
(IC 95%)

24%
(16,0; 31,5)

14%
(8,0; 20,0)

a le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental
Dans le bras YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.
Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par YERVOY était similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.
Autres études
La survie globale sous YERVOY 3 mg/kg en monothérapie chez les patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=78; randomisés) et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était largement homogène. Au moment du diagnostic de mélanome avancé, 12,1% et 33,1% des patients présentaient des métastases cérébrales dans ces deux études d'observation. Les taux de survie à 1 an s'élevaient à 59,2% (IC 95%: 53,0-64,8) et 46,7% (IC 95%: 38,1-54,9) dans les deux études d'observation rétrospectives. Les taux de survie à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie dans les études cliniques de phase 2 et 3 s'élevaient à 54,1% (IC 95%: 42,5-65,6), 31,6% (IC 95%: 20,7-42,9) et 23,7% (IC 95%: 14,3-34,4).
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab ou le nivolumab en monothérapie vs. l'ipilimumab (CA209067)
Une étude randomisée de phase 3 (CA209067) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg ou par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie vs. ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie. L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) souffrant d'un mélanome de stade III ou IV avéré, non résécable, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patients qui n'avaient reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur contre leur mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus dans l'étude. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était permis dans la mesure où il était terminé depuis au moins 6 semaines au moment de la randomisation. Les patients souffrant d'une maladie autoimmune active, d'un mélanome oculaire ou uvéal, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C ou d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.
Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n=314), le nivolumab en monothérapie (n=316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n=315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg pendant 90 minutes, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les trois groupes. L'âge moyen était de 61 ans (de 18 à 90 ans) et la population de patients étudiée était composée à 65% d'hommes et à 97% d'individus de type caucasien. Les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (73%) ou 1 (27%). La majorité des patients présentaient une maladie de stade IV (93%) selon la classification AJCC et 58% relevaient du stade M1c au début de l'étude. 22% des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. 32% des patients présentaient un mélanome à mutation BRAF positive; 26,5% un mélanome PD-L1 positif (≥5% d'expression au niveau de la membrane cellulaire tumorale). 4% des patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales et 36% des taux de LDH supérieurs à la normale à l'inclusion.
Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p<0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p<0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54 patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
La durée médiane de réponse n'était pas encore atteinte au moment de l'analyse, avec un suivi minimal de 28 mois, dans le groupe nivolumab-ipilimumab (NE); elle était de 31 mois (IC à 95% 31; NE) dans le groupe nivolumab et de 18 mois (IC à 95% 8,3; NE) dans le groupe Ipilimumab. Il y a eu une réponse continue dans les branches de l'étude comme suit: 67% (124/185) des patients ayant répondu au nivolumab en association avec l'ipilimumab, 67% (94/141) des patients ayant répondu au nivolumab en monothérapie et 50% (30/60) des patients ayant répondu à l'ipilimumab en monothérapie. Les résultats constatés concernant la survie globale, la PFS et l'ORR dans la branche du traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et dans la branche nivolumab en monothérapie étaient constants dans tous les sous-groupes de patients. Un avantage pouvait être démontré indépendamment du statut BRAF ou du niveau d'expression de PD-L1. Comparativement à l'ensemble de la population de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de profil de tolérance en fonction du statut BRAF et du niveau d'expression de PD-L1.
Étude randomisée de phase 2 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab au traitement par ipilimumab (CA209069)
Une étude randomisée de phase 2 (CA209069) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab et ipilimumab en comparaison avec l'ipilimumab en monothérapie. Les principaux critères d'inclusion et le plan d'étude étaient similaires à ceux de l'étude CA209067. Les patients ont été inclus indépendamment de l'expression de PD-L1. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était l'ORR estimé par le médecin investigateur selon la classification RECIST 1.1 chez les patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique porteurs du gène BRAFsauvage. La survie sans progression (PFS) constituait un critère d'évaluation secondaire chez ces mêmes patients.
Au total, 142 patients ont été randomisés, 95 dans la branche de l'association nivolumab/ipilimumab et 47 dans la branche ipilimumab. Les caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion étaient généralement équilibrées d'un groupe de traitement à l'autre, à l'exception des antécédents de métastases cérébrales (4% dans la branche nivolumab en association avec ipilimumab et aucun cas dans la branche ipilimumab), des cas de mélanome acral ou muqueux (respectivement 8% et 21% des cas) et des cas de mélanome cutané (respectivement 84% et 62% des cas). 77% des patients présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage et 23% un mélanome à gène BRAF muté (positif).
Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p<0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. Au suivi minimal de 11 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p=0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39). Au suivi minimal de 36 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab avait entraîné une amélioration de la survie globale par comparaison avec l'ipilimumab. Le HR était 0,62 (IC à 95%: 0,35; 1,10). La survie globale médiane n'avait pas été atteinte (IC à 95%: 29,3; NE) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et était de 32,9 mois (IC à 95%: 10,3; NE) pour l'ipilimumab. Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 66; 86) et 62% (IC à 95%: 44; 75). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 56; 78) et 53% (IC à 95%: 36; 68). Les taux de survie globale à 36 mois étaient respectivement de 61% (IC à 95%: 49; 71) et 44% (IC à 95%: 28; 60).
Sur les 44 patients présentant le gène BRAF de type sauvage randomisés dans la branche de traitement par l'association nivolumab et ipilimumab et ayant démontré une réponse objective, 36 (82%) répondaient encore au traitement au moment de la mise à jour de l'analyse, avec un suivi minimal de 11 mois.
Chez les 38 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage ayant arrêté le traitement par l'association nivolumab et ipilimumab en raison d'effets secondaires indésirables, l'ORR confirmé s'élevait à 71% (27/38), parmi lesquels 26% (10/38) présentaient une réponse complète (RC).
Carcinome à cellules rénales
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)
La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS < 80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab, suivi de nivolumab en monothérapie, soit le sunitinib. Dans le bras nivolumab/ipilimumab, ils recevaient, pendant la phase en association, 3 mg/kg de nivolumab pendant 60 min et 1 mg/kg d'ipilimumab pendant 30 min toutes les 3 semaines pour 4 doses, par voie intraveineuse; pendant la phase en monothérapie subséquente, ils recevaient 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines par voie intraveineuse. Dans le bras sunitinib, ils recevaient chaque jour 50 mg de sunitinib pendant 4 semaines par voie orale, suivis de 2 semaines de pause par cycle. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Les évaluations tumorales ont été faites pour la première fois 12 semaines après la randomisation et toutes les 6 semaines la première année, toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. La poursuite du traitement après une progression évaluée par l'investigateur selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 était autorisée lorsqu'une utilité clinique était manifeste et lorsque, selon l'avis de l'investigateur, la préparation à l'essai était bien tolérée. Les critères d'évaluation primaires étaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), avec un alpha attribué de 0,04, 0,001 et 0,009, respectivement, chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable. L'ORR et la PFS ont été déterminés par une commission d'examen radiologique indépendante (Independent Radiological Review Committee; IRRC).
Au total, 847 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales au profil de risque intermédiaire/défavorable ont reçu soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 425), soit le sunitinib (n = 422). Les caractéristiques initiales générales étaient équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (entre: 21–85), 38% ayant ≥65 ans et 8% ayant ≥75 ans. La majorité était des hommes (73%) et d'origine européenne (87%); 31% et 69% des patients avaient un KPS de 70 à 80% et 90 à 100% respectivement. La période médiane écoulée entre le premier diagnostic et la randomisation, pour le groupe nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg comme pour le groupe sunitinib, était de 0,4 ans. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (entre: 1 jour–21,4+ mois) pour les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 7,8 mois (entre: 1 jour–20,2+ mois) chez ceux recevant le sunitinib. 29% des patients ont pu poursuivre le traitement par nivolumab + ipilimumab après une progression de la maladie.
Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n = 847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral < 0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.
L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p < 0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.
Cancer Colorectal
La sécurité et l'efficacité de l'ipilimumab, à la dose de 1 mg/kg en association avec 3 mg/kg de nivolumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142).
Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
L'âge médian des 119 patients était de 58 ans (intervalle: 21-88) avec 32% de ≥65 ans et 9% de ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 92% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (45%) ou 1 (55%) et 29% présentaient le syndrome de Lynch. De ces 119 patients, 69% avaient précédemment reçu un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan; 23%, 36%, 24% et 16% des patients avaient reçu 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement antérieures. 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.
Dans cette étude incluant un suivi médian de 25,4 mois environ (suivi minimal de 21,4 mois), l'ORR, établi par l'IRRC, a été observé chez 65 (54,6%) patients (IC à 95%: 45,2; 63,8). Une réponse complète (CR) a été observée chez 13 patients (10,9%) et une réponse partielle (PR) chez 52 patients (43,7%). La durée de la réponse n'a pas encore été atteinte (plage: 1,9; 33,4+ mois). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,9 mois (plage: 1,1; 33,4). La PFS et l'OS médiane n'ont pas été atteints. Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 68,4% (IC à 95%: 59,1; 76,0) respectivement 60,0% (IC à 95%: 50,1; 68,6). Les taux de survie après 12 et 24 mois étaient de 84,9% (IC à 95%: 77,1; 90,2) respectivement 74,4% (IC à 95%: 65,4; 81,4). Parmi les 65 patients ayant présenté une réponse confirmée selon l'évaluation IRRC, 53 (81,5%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS.
Mésothéliome pleural malin
Étude de phase 3 randomisée du nivolumab en association avec l'ipilimumab vs. chimiothérapie (CA209743)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg administré toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209743). Cette étude a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) présentant un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et jusqu'à présent non traité et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude. Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, testiculaire ou vaginal, une pneumopathie interstitielle symptomatique, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique, ainsi que les patients présentant des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique et sans évolution au cours des 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation des patients était stratifiée selon l'histologie (épithélioïde vs. sarcomatoïde ou sous-types d'histologie mixte) et le sexe (masculin vs. féminin).
Au total, 605 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n=303) ou la chimiothérapie (n=302). Les patients dans le bras nivolumab et ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines pendant une période allant jusqu'à 2 ans. Les patients dans le bras chimiothérapie ont reçu jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie (de 21 jours chacun). La chimiothérapie a consisté en 75 mg/m2 de cisplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed ou 5 ASC de carboplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité non acceptable ou 24 mois. Le traitement pouvait être poursuivi même en cas de progression si le patient était cliniquement stable et, de l'avis du médecin investigateur, en retirait un bénéfice clinique. Les patients devant arrêter le traitement en association en raison d'un effect indésirable imputé à l'ipilimumab pouvaient continuer de recevoir le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois suivant l'administration du premier traitement à l'étude, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement.
Parmi les 605 sujets randomisés, l'âge médian était de 69 ans (entre 25 et 89 ans), 72% des patients ayant 65 ans ou plus et 26% 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient blancs (85%) et de sexe masculin (77%). L'indice fonctionnel ECOG était de 0 (40%) ou 1 (60%). 80% des patients avaient une expression de PD-L1 ≥1% et 20% une expression de PD-L1< 1%, 75% avaient une histologie épithélioïde et 25% une histologie non épithélioïde . Le stade de la maladie à l'inclusion dans l'étude s'étendait de I à IV, dont 5,3% de stade I, 7,4% de stade II, 34,5% de stade III et 51,1 % de stade IV. Le stade n'était pas indiqué chez 1,7% des patients. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Parmi les autres critères d'évaluation de l'efficacité figuraient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la durée de la réponse et le taux de contrôle de la maladie, évalué par un examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) à l'aide des critères modifiés RECIST.
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) chez les patients randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab en comparaison avec la chimiothérapie. Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, 419 sujets étaient décédés (décès confirmés toutes causes confondues depuis la randomisation). La durée de suivi minimale de la survie globale (OS) était de 22 mois.
Le risque relatif (hazard ratio, HR) pour la survie globale (OS) était de 0,74 (IC à 96,6%: 0,60, 0,91; valeur de p au test log. par rangs stratifié=0,002). La survie globale (OS) médiane était de 18,1 mois (IC à 95%: 16,8; 21,5) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 14,1 mois (IC à 95%: 12,5; 16,2) pour la chimiothérapie.
Le risque relatif (HR) pour la survie sans progression (PFS) était de 1,0 (IC à 95%: 0,82; 1,21), la survie sans progression (PFS) médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 5,6; 7,4) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 7,2 mois (IC à 95%: 6,9; 8,1) pour la chimiothérapie. Le taux de réponse objective était de 39,6% (IC à 95%: 34,1; 45,4) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 42,7% (IC à 95%: 37,1; 48,5) pour la chimiothérapie. La durée de réponse médiane était de 11,0 mois (IC à 95%: 8,1; 16,5) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 6,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,1) pour la chimiothérapie.
Les patients avec histologie non épithélioïde ont eu un risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) de 0,46 (IC à 95%: 0,31, 0,70) et une survie globale (OS) médiane de 16,9 mois sous traitement par nivolumab associé à l'ipilimumab et de 8,8 mois dans le bras chimiothérapie.
Sur la base d'analyses post-hoc exploratoires, le tableau 6 résume les données d'efficacité (mOS, mPFS, HR) de l'association nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) vs. chimiothérapie (chimio) selon l'histologie et les sous-groupes combinés d'expression de PD-L1.
Tableau 6: Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupes selon l'histologie et l'expression tumorale de PD-L1 ,

Épithélioïde

Non épithélioïde

PD-L1< 1%

PD-L1 ≥1%

PD-L1< 1%

PD-L1 ≥1%

nivo+ipi vs. chimio
(N=47 vs. 62)

nivo+ipi vs. chimio
(N=173 vs. 162)

nivo+ipi vs. chimio
(N=10 vs. 16)

nivo+ipi vs. chimio
(N=59 vs. 57)

OS

OS médiane (IC à 95%), mo

17,3 (10,1, 24,6) vs.
18,1 (14,1, 22,0)

18,0 (17,1, 21,9) vs.
15,5 (13,6, 20,5)

15,7 (4,8, 24,8) vs.
11,8 (6,9, 15,6)

16,9 (12,3, 25,2) vs.
7,7 (6,9, 9,8)

HR pour l'OS (IC à 95%)

0,99 (0,63, 1,56)

0,81 (0,63, 1,06)

0,69 (0,28, 1,67)

0,43 (0,28, 0,66)

PFS selon le BICR

PFS médiane (IC à 95%), mo

4,2 (2,7, 6,2)
vs.

8,2 (7,0, 11,1)

6,9 (5,6, 8,2)
vs.

7,7 (7,0, 8,3)

3,5 (1,4, 21,0)
vs.

8,5 (4,7, 12,5)

8,6 (6,8, 13,9)
vs.

5,3 (4,3, 5,7)

HR pour la PFS (IC à 95%)

1,91 (1,24, 2,94)

0,99 (0,76, 1,28)

1,12 (0,42, 2,95)

0,46 (0,28, 0,74)

*nivo = nivolumab; ipi = ipilimumab, chimio = chimiothérapie, mo = mois
Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade I/II à l'inclusion dans l'étude, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 1,58 (IC à 95%: 0,88, 2,84), avec une survie globale (OS) médiane de 21 mois dans le groupe nivolumab et ipilimumab (n=35) et de 23 mois dans le groupe chimiothérapie (n=42). Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade III/IV, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 0,66 (IC à 95%: 0,54 0,81), avec une survie globale (OS) médiane de 18 mois dans le bras nivolumab et ipilimumab (n=263) et de 13 mois dans le bras chimiothérapie (n=255). Le risque relatif (HR) pour la survie sans progression (PFS) des patients au stade I/II a étais de 1,85 (IC à 95%: 1,08, 3,16) et celui des patients au stade III/IV de 0,87 (IC à 95% CI: 0,71, 1,07).
Efficacité chez les patients pédiatriques
L'étude CA184-070 était une étude de phase I multicentrique, ouverte, d'escalade de doses de YERVOY, chez des patients pédiatriques de ≥1 à ≤21 ans ayant des tumeurs solides malignes mesurables, non traitables, récidivantes ou réfractaires, sans option curative avec un traitement standard. L'étude a inclus 13 patients <12 ans et 20 patients ≥12 ans. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis toutes les 12 semaines, en l'absence de toxicité limitant la dose (TLD) ou de progression de la maladie. Les critères primaires d'évaluation étaient la sécurité et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients atteints de mélanome avancé âgés de 12 ans ou plus, YERVOY à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par YERVOY 5 mg/kg, dont l'une a duré plus de 22 mois.
L'étude CA184-178 était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, non randomisée, chez des patients adolescents âgés de 12 à <18 ans atteints de mélanome malin de stade III ou IV, non résécable, précédemment traité ou non. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses. Le critère primaire d'évaluation de l'efficacité était le taux de survie à 1 an. La survie globale (SG) a également été évaluée comme critère d'évaluation secondaire. L'évaluation de la tumeur a été effectuée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pendant au moins 1 an. YERVOY à 3 mg/kg a été administré à 4 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 8 patients. La plupart des patients étaient de sexe masculin (58%) et d'origine caucasienne (92%). L'âge médian était de 15 ans. Le taux de SG à 1 an (IC à 95%) était de 75% (12,8; 96,1) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 62,5% (22,9; 86,1) sous 10 mg/kg de YERVOY. La meilleure réponse objective (BORR) (IC à 95%) était de 0% (0; 60,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 25% (3,2; 65,1) sous 10 mg/kg deYERVOY. La SG médiane (IC à 95%) était de 18,2 mois (8,9; 18,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et n'a pas été atteinte (5,2; NE) sous 10 mg/kg de YERVOY.
Carcinome épidermoïde de l'œsophage
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et du nivolumab 240 mg toutes les deux semaines en association avec une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude ouverte de phase 3, randomisée et contrôlée par traitement actif (CA209648).
Cette étude a inclus des patients adultes présentant un CEO précédemment non traité, non résécable, avancé, récidivant ou métastatique. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut tumoral PD-L1. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou adénosquameux de l'œsophage non candidat à une radiochimiothérapie ni à une résection. Une chimiothérapie, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie antérieure adjuvante, néo-adjuvante ou définitive était autorisée à condition qu'elle ait été administrée dans le cadre d'un traitement à visée curative avant l'inclusion dans l'étude. Les patients présentant un indice fonctionnel initial ≥2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, sous traitement systémique par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale apparente des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé), la région (Asie orientale vs reste de l'Asie vs reste du monde), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (selon le BICR) et la survie globale (OS) chez les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d’évaluation secon-daires des tests hiérarchiques préspécifiés incluaient l’OS, la PFS (selon le BICR) et le taux de réponse objective (ORR) (selon le BICR) chez tous les patients randomisés.
Au total, 970 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n=325), le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n=321) ou une chimiothérapie (n=324). Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu le nivolumab 240 mg toutes les deux semaines les Jours 1 et 15, le fluorouracile 800 mg/m²/j par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile 800 mg/m²/j par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, intolérance ou au maximum 24 mois. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ayant dû interrompre le traitement d'association en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement par nivolumab en monothérapie. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ayant dû arrêter le fluorouracile ou le cisplatine ont pu poursuivre le traitement avec les autres composants. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST v1.1 ont eu lieu toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48, puis toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables dans les trois groupes. L'âge médian était de 64 ans (entre: 26- 90 ans), 46,6% des patients ayant ≥ 65 ans; 82,2% des patients étaient des hommes; 70,6% étaient asiatiques et 25,6% étaient blancs. Les patients présentaient un carcinome épidermoïde (98,0%) ou adénosquameux (1,9%) de l'œsophage confirmé par histologie.
Le statut tumoral PD-L1 à l'inclusion était positif pour 48,8% des patients, défini comme une expression de PD-L1 dans ≥1% des cellules tumorales, négatif pour 50,7% des patients et non défini pour 0,5% des patients. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (46,9%) ou de 1 (53,6%).
Le nivolumab en association avec l'ipilimumab vs chimiothérapie
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (selon le BICR) et la survie globale (OS) chez les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d'évaluation secondaires des tests hiérarchiques préspécifiés incluaient l'OS, la PFS (selon le BICR) et le taux de réponse objective (ORR), (selon le BICR) chez tous les patients randomisés.
Au moment de l'analyse préspécifiée, avec un suivi minimum de 13,1 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Le risque relatif (HR) pour l'OS était de 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,84; p= 0,0010). L'OS médiane était de 13,7 mois (IC 95%: 11,2, 17,0) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 9,1 mois (IC 95%:7,7; 10,0) pour la chimiothérapie. L'HR pour la PFS (non statistiquement significatif) était de 1,02 (IC 95%: 0,78, 1,34) avec une PFS médiane de 4,0 mois (IC 95%: 2,4, 4,9) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 4,4 mois (IC 95%: 2,9, 5,8) pour la chimiothérapie.
Le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR (non testé formellement) était de 35,4% pour le nivolumab plus ipilimumab et de 20% pour la chimiothérapie. La durée médiane de réponse a été de 11,8 mois (IC à 95%: 7,1, 27,4) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 5,7 mois (IC 95%: 4,4, 8,7) pour la chimiothérapie.
Dans le traitement de première ligne du CEO, un nombre plus élevé de cas de décès a été observé au cours des 4 premiers mois sous nivolumab en association avec l'ipilimumab comparativement à la chimiothérapie.

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