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Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Dans des études de toxicité portant sur l'administration IV répétée d'ipilimumab sur les singes, aucun effet indésirable n'a été rapporté dans la posologie allant jusqu'à 30 mg/kg/jour, administrée tous les 3 jours pour un total de 3 doses (taux maximum ≤682 μg/ml), dans la posologie de 10 mg/kg (correspondant à env. le triple de la posologie utilisée chez l'homme sur la base du poids corporel), administrée une fois par semaine pendant 1 mois (AUC moyenne (0-168 h) et AUC (0-63 jours) de 31,6 μg•h/ml ou 102,1 μg•h/ml), dans la posologie de 1 mg/kg, administrée une fois par semaine pendant 10 semaines ainsi que dans la posologie allant jusqu'à 10 mg/kg/jour, administrée environ une fois par mois pendant plus de 6 mois. Dans une étude de toxicité/pharmacologie exploratoire, 1 singe sur 6 a dû être euthanasié en raison d'un mauvais état général provoqué par une colite, après avoir reçu 2 doses mensuelles de 10 mg/kg d'ipilimumab en association avec 3 vaccins. Dans une autre étude pharmacologique, un singe ayant reçu environ une dose mensuelle d'ipilimumab de 10 mg/kg associée à un autre anticorps immunomodulateur et des vaccins a présenté une dermatite/rash 4 semaines après un traitement de 3 mois. Chez un autre singe de cette même étude, une réaction directement liée à la perfusion a été constatée quelques minutes après l'administration d'une dose d'ipilimumab. Dans les études précliniques, la fréquence des colites et des rashs était faible (~6% des singes recevant des doses mensuelles d'ipilimumab de 10 mg/kg et 3% des singes de toutes les études ayant reçu une administration répétée). Étant donné que la réaction liée à la perfusion dans le cadre d'une réexposition contrôlée à l'ipilimumab n'a pas pu être reproduite, la corrélation entre le médicament et le résultat reste incertaine, une libération de cytokines aiguë induite par une injection trop rapide est toutefois possible.
Mutagénicité
Aucune étude portant sur le potentiel mutagène d'ipilimumab n'a été effectuée.
Carcinogénicité
Aucune étude portant sur le potentiel carcinogène d'ipilimumab n'a été effectuée.
Toxicité sur la reproduction
Les effets de l'ipilimumab sur le développement pré- et post-natal ont été étudiés dans une étude réalisée chez les singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab tous les 21 jours du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition (ASC) soit 2,6 ou 7,2 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de 3 mg/kg d'ipilimumab. Aucun effet indésirable sur la reproduction liée au traitement n'a été détecté pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré (avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles; ces résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés in utero à l'ipilimumab 30 mg/kg toutes les 3 semaines ont présenté des anomalies de développement externes ou viscérales du système génito-urinaire. Une petite femelle présentait une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et un petit de sexe masculin présentait une imperforation de l'urètre avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas claire.

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