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Information professionnelle sur Adcetris®:Takeda Pharma AG
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Propriétés/Effets

Code ATC: L01XC12
Groupe pharmacothérapeutique: conjugué anticorps anti-CD30-médicament
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le brentuximab védotine est un conjugué anticorps-médicament (ADC), composé d'un anticorps recombinant chimérique lgG1 conjugué à la monométhylauristatine E (MMAE), principe actif cytotoxique.
Après liaison au CD30 et internalisation de l'ADC, la MMAE est libérée dans les lysosomes par clivage protéolytique du linker valine-citrulline. La MMAE se lie à la tubuline, ce qui détruit le réseau des microtubules à l'intérieur de la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et provoque l'apoptose des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.
Efficacité clinique
Lymphome hodgkinien (LH)
Étude C25003
L'efficacité et la sécurité d'Adcetris en association à une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]) a été évaluée dans une étude en ouvert, multicentrique, randomisée à deux bras menée chez 1 334 patients atteints d'un LH avancé et non traités précédemment. Tous les patients présentaient des lymphomes exprimant le CD30 confirmés par histologie. Soixante-deux (62) pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Six cent soixante-quatre (664) patients ont été randomisés sur le bras de traitement Adcetris + AVD et 670 patients sur le bras de contrôle ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés en fonction du nombre de facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP) ainsi que la région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 1,2 mg/kg d'Adcetris administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes en association à 25 mg/m2 de doxorubicine, 6 mg/m2 de vinblastine et 375 mg/m2 de dacarbazine. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 cycles (plage de 1 à 6 cycles).
Données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion
Les caractéristiques démographiques et celles liées à la maladie initiales comprenaient l'âge, le sexe, le statut ECOG, la durée médiane entre le diagnostic du LH et l'administration de la première dose, le stade de la maladie au diagnostic initial, l'atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, les facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP), l'atteinte médullaire au moment de l'inclusion, les symptômes B ainsi que d'autres paramètres jugés appropriés. L'âge médian dans le bras Adcetris+AVD était de 35 ans (intervalle: 18-72) et de 37 ans dans le bras ABVD (intervalle: 18-83). Une maladie de stade IV était présente chez 425 (64%) patients du bras Adcetris+AVD et chez 421 (63%) patients du bras ABVD et une atteinte extra-ganglionnaire était présente au moment du diagnostic chez 411 (62%) du bras Adcetris+AVD ainsi que chez 416 (62%) patients du bras ABVD.
Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première ligne selon l'IRF, ce dernier étant défini comme le début de l'administration d'un traitement du lymphome ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première ligne démontrant l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville ≥3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSP modifiée dans le bras Adcetris+ AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,770 (IC à 95%, [0,60; 0,98]) indiquant une réduction de 23% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+ AVD versus ABVD (p = 0,035).
Une analyse préspécifiée du sousgroupe de la SSPm par stade de la maladie a démontré que le bénéfice clinique était supérieur chez les patients atteints d'une maladie de stade IV par rapport à la population ITT. Parmi la population ITT, 846 patients (64%) étaient atteints d'une maladie de stade IV. Il n'y avait pas de différence pertinente entre les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras. Chez les patients avec une maladie de stade IV, le risque relatif non stratifié était de 0,71 (IC à 95%, [0,53; 0,96]), ce qui indique une réduction de 29% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+AVD versus ABVD (p=0,023).
Chez les patients avec une maladie de stade IV, les critères d'évaluation secondaire de l'efficacité étaient tous en faveur d'Adcetris + AVD. Les critères évalués étaient la CR et l'ORR à l'issue du schéma thérapeutique randomisé, le taux de CR à l'issue du traitement de première ligne et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC).
Étude SG035-0003
Une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, a été menée chez 102 patients atteints de LH CD30 + récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 9 (de 1 à 16). Le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'IRF a été de 75% (76 des 102 patients de la population Intent-to-Treat [ITT]). Le taux de rémission complète (RC) a été de 33% (34 des 102 patients de la population ITT). La survie globale estimée à 36 mois a été de 54%. La médiane de survie globale (OS) a été de 40,5 mois. La durée médiane de la réponse objective a été de 6,7 mois (IC à 95% [3,7-12,0]). Parmi ceux traités, 7 patients répondeurs ont reçu une greffe de cellules souches (SCT) allogénique. Sur les patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée chez 77% d'entre eux en l'espace de 3 semaines environ. La survie médiane sans progression, évaluée par l'IRF chez les patients traités par le brentuximab védotine, a été de 5,6 mois (IC à 95% [5,0-9,0]).
Étude SG035-005
L'efficacité et la tolérabilité du brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude à deux bras multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo réunissant 329 patients atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) qui présentaient un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS). Sur les 329 patients, 165 ont été intégrés par randomisation au bras de traitement et 164 ont été intégrés au bras traité par placebo de l'étude.
Dans le cadre de cette étude, les patients devaient recevoir leur première dose après la stabilisation de la GACS (entre 30 et 45 jours suite à la GACS). Les patients ont reçu 1,8 mg/kg d'Adcetris ou le placebo correspondant toutes les trois semaines sous forme de perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes pendant 16 cycles de traitement maximum. La valeur médiane des cycles administrés s'élevait à 15 dans les deux bras de l'étude. Les patients présentaient au moins l'un des facteurs de risque suivants:
·LH n'ayant pas répondu au traitement de première ligne;
·LH récidivant ou progressif s'étant produit moins de 12 mois après la fin du traitement de première ligne;
·Atteinte extranodulaire au moment de la récidive avant la GACS, y compris une propagation extranodulaire d'une masse nodulaire dans des organes vitaux de proximité.
La durée médiane de survie sans progression (PFS) s'élevait à 42,9 mois (IC à 95% [30,4; 42,9]) dans le bras ADCETRIS conformément à l'IRF et à 24,1 mois (IC à 95% [11,5; –]) dans le bras traité par placebo. Le rapport de risque (RR) stratifié s'élevait à 0,57 (IC à 95% [0,40; 0,81]) et la valeur p atteignait 0,001 conformément à un test logarithmique par rangs stratifié. La médiane d'après le médecin-investigateur n'a pas été atteinte sur la base des examens par radioscopie, biopsie et cliniques du lymphome dans le bras ADCETRIS n'a pas été atteinte (IC à 95% [–; –]) et s'élevait à 15,8 mois dans le bras traité par placebo (IC à 95% [8,5; –]). Le RR stratifié atteignait 0,5 (IC à 95% [0,36; 0,70]). Lors de l'analyse, la durée de la période de suivi ultérieur atteignait en moyenne 30 mois (intervalle de 0 à 50 mois).
Étude SGN35-006
L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LH qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Vingt patients ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 7 (fourchette de 2 à 37 cycles). Parmi les 20 patients atteints de LH évaluables, 6 patients ont atteint une RC (30%) et 6 autres une RP (30%) avec la ré-introduction du traitement par le brentuximab védotine, pour une ORR de 60%. La durée médiane de réponse s'élevait à 9,2, resp. 9,4 mois chez les patients ayant atteint un ORR (RC + RP) ou une RC.
Lymphome cutané à cellules T
Étude C25001
L'efficacité et la sécurité du brentuximab védotine en tant que monothérapie ont été examinées dans une étude de phase III pivotale, ouverte, randomisée et multicentrique menée sur 128 patients atteints de LCCT CD30+ histologiquement avéré. Une expression CD30 positive a été définie comme ≥10% des cellules lymphoïdes testées reposant sur un essai immunohistochimique pour marquer la membrane cellulaire, le cytoplasme et/ou l'appareil de Golgi. Les deux bras de traitement étaient comparables en ce qui concerne l'expression CD-30 moyenne initiale (32,50 dans le bras brentuximab védotine et 31,25 dans le bras de traitement déterminé par le médecin). Les patients ont été stratifiés en fonction du sous-type de la maladie (mycosis fongoïde [MF] ou lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC]) et randomisés dans un rapport 1:1 et ils ont reçu soit du brentuximab védotine ou en fonction du choix du médecin du méthotrexate ou du bexarotène. Les patients atteints de LCPAGC ont suivi préalablement soit une radiothérapie ou au moins une thérapie systémique et les patients atteints de MF ont suivi préalablement au moins une thérapie systémique. Les patients chez lesquels un LAGC systémique, un syndrome de Sézary et d'autres lymphomes non hodgkiniens (à l'exception de la papulose lymphomatoïde [PLy]) ont été diagnostiqués en même temps, n'ont pas été inclus dans cette étude. Dans le bras brentuximab védotine, seule la peau était atteinte au début de l'étude chez neuf patients (56%) atteints de LCPAGC contre 11 patients (73%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. Quinze patients (31%) dans le bras brentuximab védotine avaient un MF au stade précoce (IA-IIA) versus 18 patients (37%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. 1,8 mg/kg de brentuximab védotine a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines aux patients pour une durée de 16 cycles ou en fonction de la décision du médecin pour une durée allant jusqu'à 48 semaines. La durée de traitement médiane était d'env. 12 cycles pour le groupe qui recevait le brentuximab védotine. Dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin, la durée de traitement médiane (nombre de cycles) était d'env. 16 semaines (5,5 cycles) chez les patients qui recevaient du bexarotène et de 11 semaines (3 cycles) chez les patients qui recevaient du méthotrexate.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective qui se maintient au moins 4 mois (ORR4) (durée de la première jusqu'à la dernière réponse ≥4 mois) et déterminé par un test indépendant (IRF) conformément au Global Response Score (GRS) comprenant ce qui suit: contrôles cutanés (au moyen du modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), radiographies des ganglions lymphatiques et de l'abdomen et mise en évidence de cellules de Sézary circulant (Olsen 2011). L'ORR4 était significativement plus élevé dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine que dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin (56,3% contre 12,5%, p<0,001).
Les analyses des sous-groupes de l'ORR4 évalué par l'IRF fixées auparavant ont été effectuées en fonction du sous-type de LCCT, du traitement sélectionné par le médecin, du statut ECOG au début de l'étude, de l'âge, du sexe et de la région géographique. Les analyses ont montré une tendance durable du bénéfice pour les patients qui recevaient du brentuximab védotine par rapport aux patients qui recevaient la préparation sélectionnée par le médecin. L'ORR4 était de 50% et 75% dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine contre 10,2% et 20% en cas de MF et de LCPAGC dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin.
Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique
Étude SG035-0004
Une étude multicentrique, ouverte, à un bras, a été menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs CD30 + récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles avec le brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 7 (de 1 à 16).-
Le taux de réponse objective (ORR) a été de 86% (rémission complète chez 53% des patients). La survie globale estimée à 36 mois a été de 63%. La durée médiane de survie sans progression a été de 14,6 mois. Parmi les patients, 9 répondeurs ont reçu une SCT allogénique et 7 autres patients répondeurs une SCT autologue.
Sur les 14/17 patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée.
Étude SGN35-006
L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LAGCs qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Sept patients présentant une récidive de LAGCs ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 8,5 (fourchette de 2 à 30 cycles). Parmi les 8 patients atteints d'un LAGCs, 3 ont été traités à deux reprises, donnant ainsi 11 valeurs expérimentales de ré-introduction du traitement. La ré-introduction du traitement par le brentuximab védotine a conduit à 6 RC (55%) et 4 RP (36%), pour un ORR de 91%. La durée médiane de réponse s'élevait à 8,8, resp. 12,3 mois chez les patients ayant atteint un ORR (RC + RP) ou une RC.

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