Interactions

Le fluconazole inhibe la dégradation de divers médicaments ou interagit d’autres façons avec certains médicaments (voir ci-après). Une surveillance stricte s’impose lors de l’administration de ces médicaments et leurs concentrations plasmatiques doivent être contrôlées plus fréquemment.

Système du cytochrome P450
Le fluconazole est un substrat de l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
En cas d’administration concomitante de fluconazole et d’inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum) ou de préparations à base de millepertuis), une diminution de la concentration sérique de fluconazole ne peut pas être exclue.
Par conséquent, les patients auxquels du fluconazole est administré en même temps que des inducteurs du CYP3A4 devront faire l’objet d’une surveillance des taux plasmatiques durant le traitement et, le cas échéant, une adaptation de la dose de fluconazole devra être envisagée.
Le fluconazole est un inhibiteur de l’iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP2D6 et du CYP3A4 . L’administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Tant qu’aucune information définitive à ce sujet n’aura été publiée, l’administration de fluconazole à ces patients se fera avec prudence et ils seront l’objet d’une surveillance attentive.

Erythromycine, antifongiques imidazolés
Etant donné que l’érythromycine et quelques antifongiques imidazolés sont oxydés par un processus de métabolisation classique impliquant l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, une interaction entre le fluconazole (un dérivé triazolé) et l’érythromycine ou certains antifongiques imidazolés ne peut être exclue.

Azithromycine
Une étude d’interaction pharmacocinétique a montré que lors de l’administration de doses uniques d’azithromycine (1200 mg) et de fluconazole (800 mg), aucune interaction significative ne s’est produite entre le fluconazole et l’azithromycine.

Anticoagulants
Dans une étude d’interaction, une augmentation du temps de prothrombine (12%) a été observée suite à l’administration de warfarine chez des volontaires sains recevant du fluconazole. Dans le cadre des expériences postmarketing, comme avec d’autres antifongiques azolés, des hémorragies (contusions, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale, hématurie et méléna) ainsi qu’une augmentation concomitante du temps de prothrombine ont été observées chez les patients traités simultanément avec du fluconazole et de la warfarine. En cas d’administration concomitante de fluconazole et de dérivés de la coumarine, le temps de Quick devrait être régulièrement contrôlé et la dose des anticoagulants adaptée en conséquence.

Sulfonylurées
Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) administrées simultanément à des volontaires sains. Chez les patients diabétiques traités par des sulfonylurées orales, il convient de contrôler rigoureusement la glycémie en cas d’administration concomitante de Fluconazol B. Braun, afin de limiter au maximum le risque d’hypoglycémie.

Hydrochlorothiazide
Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide (doses multiples) et de Fluconazol entraînait une augmentation de 40% de la concentration plasmatique de fluconazole. Une telle hausse de la concentration ne nécessite pas une adaptation posologique lors de l’administration simultanée de diurétiques et de Fluconazol B. Braun, Il faut toutefois tenir compte de cette interaction chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Phénytoïne
L’administration concomitante de Fluconazol B. Braun, et de phénytoïne peut provoquer une augmentation cliniquement significative des concentrations de phénytoïne. Lorsqu’une administration concomitante des deux produits est nécessaire, il convient de contrôler régulièrement les concentrations plasmatiques de phénytoïne et d’adapter sa posologie en conséquence.

Contraceptifs oraux
Trois études pharmacocinétiques ont été menées avec un contraceptif oral combiné et le fluconazole (doses répétées). L’administration de 50 mg par jour de fluconazole n’a eu aucun effet significatif sur le taux des deux hormones, mais l’administration de 200 mg de fluconazole par jour a entraîné une augmentation de 40% de l’AUC (aire sous la courbe) de l’éthinylestradiol et de 24% de celle du lévonorgestrel. Dans une étude avec administration de 300 mg de fluconazole par semaine, l’AUC de l’éthinylestradiol a augmenté de 24% et celle de la noréthindrone de 13%. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de contraceptifs oraux combinés peut retarder l’hémorragie de privation.
Ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l’homme, ni les concentrations plasmatiques d’hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer n’ont été influencées par l’administration de 50 mg de fluconazole par jour pendant 28 jours. Des doses journalières de 200 à 400 mg de fluconazole ne modifient pas de façon cliniquement significative les concentrations de stéroïdes endogènes ou la sécrétion de cortisol induite par l’ACTH chez des sujets volontaires sains de sexe masculin.

Rifampicine
L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine peut entraîner une réduction de 25% de l’AUC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d’un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole devra donc être envisagée.

Ciclosporine
Une étude pharmacocinétique portant sur des patients ayant subi une transplantation rénale a montré que l’administration journalière de 200 mg de fluconazole entraîne une augmentation lente des concentrations de ciclosporine. Cependant, lors d’une autre étude avec des doses répétées de 100 mg par jour de fluconazole chez des patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse, le fluconazole n’a exercé aucune influence sur les concentrations de ciclosporine. Sous traitement de fluconazole, il est donc recommandé de surveiller étroitement les taux de ciclosporine et d’en adapter la posologie si nécessaire.

Théophylline
Lors d’une étude d’interaction contrôlée par placebo, l’administration journalière de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a induit une diminution de 18% du taux de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients qui reçoivent de fortes doses de théophylline ou qui pour d’autres raisons présentent un plus grand risque d’intoxication par la théophylline devraient être surveillés attentivement pendant le traitement par fluconazole afin de déceler rapidement tout signe d’intoxication par la théophylline. Le traitement devrait être adapté en conséquence dès l’apparition d’éventuels signes de toxicité.

Terfénadine
Des cas sévères d’arythmies cardiaques secondaire à la prolongation de l’intervalle QTc ayant été observés chez des patients recevant simultanément des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d’interaction ont été effectuées.
Une étude avec 200 mg de fluconazole par jour n’a pas montré de prolongation du QTc. Dans une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour, les concentrations plasmatiques de la terfénadine ont augmenté de façon significative. Etant donné l’absence de moyens de surveillance dans la pratique clinique, l’administration concomitante de fluconazole et de terfénadine est contre-indiquée (cf. chapitre «Contre-indications»).

Cisapride
Des incidents cardiaques, dont des torsade de pointes, ont été rapportés lors de l’administration simultanée de fluconazole et de cisapride. Une étude contrôlée a montré que la co-administration de fluconazole dosé à 200 mg une fois par jour et de cisapride dosé à 20 mg 4 fois par jour a entraîné une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l’intervalle QT. L’administration concomitante de cisapride chez les patients qui reçoivent du fluconazole est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Rifabutine
Des rapports font état d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine, conduisant à une augmentation des concentrations sériques de la rifabutine. Des cas d’uvéite ont été rapportés lors de l’administration concomitante de ces substances. Il convient donc de surveiller attentivement les patients recevant simultanément du fluconazole et de la rifabutine.

Tacrolimus
Il existe des rapports faisant état d’une interaction liée à l’administration simultanée de fluconazole et de tacrolimus. Cette interaction conduit à une élévation des concentrations sériques du tacrolimus et peut provoquer une atteinte néphrotoxique. Les patients qui reçoivent du tacrolimus et du fluconazole doivent être surveillés attentivement.

Zidovudine (AZT)
Les résultats de deux études pharmacocinétiques ont montré une augmentation des concentrations de zidovudine, vraisemblablement en raison d’une diminution de la transformation de la zidovudine en son métabolite principal. Dans l’une des études, les concentrations de zidovudine chez des patients atteints de SIDA ou d’ARC ont été déterminées avant et après l’administration de 200 mg/jour de fluconazole pendant 15 jours. Une augmentation significative (+20%) de l’AUC de la zidovudine a été observée. Dans le cadre d’une seconde étude randomisée et croisée avec un traitement double, sur deux périodes, les concentrations de zidovudine ont été mesurées chez des patients infectés par le VIH. A deux occasions, séparées par un intervalle de 21 jours, les patients ont reçu 200 mg de zidovudine toutes les 8 heures, associés ou non à un traitement de 400 mg de fluconazole par jour, pendant 7 jours. L’AUC de la zidovudine a augmenté de façon significative (+74%) pendant l’administration concomitante du fluconazole. En conséquence, les patients soumis à un tel traitement associé doivent être surveillés attentivement dans l’éventualité d’effets secondaires liés à la zidovudine.

Benzodiazépines à brève durée d’action
Après administration orale de midazolam à des patients traités par fluconazole, une augmentation considérable de la concentration de midazolam et des altérations psychomotrices ont été observées. Cet effet semble être plus prononcé lors du traitement de fluconazole par voie orale que lors du traitement par voie intraveineuse. Lorsqu’un traitement par benzodiazépines est nécessaire chez les patients traités par fluconazole, une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée et le patient doit être surveillé en conséquence.

Autres médicaments
Des études d’interaction ont montré que la résorption du fluconazole administré par voie orale ne subit aucune modification significative lors de la prise simultanée de nourriture, de cimétidine ou d’antiacides, ni après une irradiation corporelle totale dans le cadre d’une transplantation médullaire.
Le médecin doit tenir compte du fait que, bien qu’aucune autre étude d’interaction médicamenteuse n’ait été effectuée, des interactions avec d’autres médicaments restent possibles.