Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Le vandétanib est éliminé entre autres par voie biliaire sous forme inchangée. Il n'est pas un substrat des protéines 1 et 2 associées à la multirésistance aux médicaments (Multidrug-Resistance-Related-Proteins 1/2, MRP1/2), ou de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast-Cancer-Resistance-Proteins, BCRP).
Les données in vitro suggèrent que le vandétanib est un antagoniste du récepteur adrénergique α2A. À cause de ce mécanisme, le vandétanib pourrait théoriquement affaiblir l'activité d'un agoniste α2A-adrénergique (par exemple clonidine) administré simultanément.
Médicaments connus pour allonger le QTc
Il est démontré que Caprelsa allonge l'intervalle QT enregistré à l'ECG. L'administration de Caprelsa en association avec des médicaments dont on sait également qu'ils allongent le QTc (voir "Mises en garde et précautions" ) est donc déconseillée.
Effet de vandétanib sur d'autres médicaments
Les données in vitro suggèrent que le vandétanib exerce des effets légèrement inducteurs sur le CYP3A4. La prudence est donc recommandée lors d'une association de vandétanib avec des substrats du CYP3A4, surtout s'il s'agit de substances à faible marge thérapeutique (par ex. dérivés de l'ergot de seigle ou immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus). L'administration concomitante de vandétanib et de médicaments métabolisés essentiellement par la voie du CYP3A4 peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de ces médicaments et, par conséquence, une réduction de l'intensité ou de la durée de leurs effets thérapeutiques. Il est donc possible qu'un ajustement posologique soit nécessaire.
L'administration de vandétanib n'a eu aucune influence sur l'exposition au midazolam (substrat du CYP3A4).
Effet d'autres médicaments sur le vandétanib
Aucune augmentation significative de la concentration plasmatique du vandétanib n'a été observée lors d'une co-administration de Caprelsa (dose quotidienne unique de 300 mg) et d'itraconazole (administrations répétées de 200 mg une fois par jour), inhibiteur puissant du CYP3A4. Étant donné que cette dose d'itraconazole était inférieure à la plus faible dose recommandée pour une inhibition du CYP3A4 (400 mg une fois par jour), la prudence est recommandée lors d'une administration de Caprelsa en association avec l'itraconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, inhibiteurs de la protéase ou clarithromycine).
Lors de l'administration concomitante de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'exposition au vandétanib a été réduite de 40%. L'administration de vandétanib en association avec la rifampicine ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) doit donc être évitée.
Des données in vitro font supposer que le vandétanib est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2. Le vandétanib pourrait donc potentiellement réduire l'élimination de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1 ou de l'OCT2. Par conséquent, la prudence est recommandée lors d'une utilisation du vandétanib en association avec de tels médicaments (par ex. valaciclovir, varénicline, cimétidine).
La metformine est un substrat du transporteur OCT-2. Chez des volontaires (OCT2 type sauvage), l'administration concomitante de vandétanib et de metformine a conduit à une augmentation de 74% de l'AUC(0-t) et de 50% de la Cmax ainsi qu'à une réduction de 52% de la clairance de la créatinine pour la metformine. Il est donc possible que des contrôles plus étroits de la glycémie et éventuellement un ajustement de la dose de metformine soient nécessaires chez les patients traités simultanément au vandétanib et à la metformine.
Le vandétanib est un faible inhibiteur de la pompe à efflux P-gp. L'administration de vandétanib en association avec des médicaments éliminés par l'intermédiaire de la P-gp peut entraîner des concentrations accrues de ces médicaments. Chez des volontaires, l'administration concomitante de vandétanib et de digoxine (substrat de la P-gp) a conduit à une augmentation de 23% de l'AUC(0-t) et de 29% de la Cmax. Chez les patients traités simultanément à la digoxine et au vandétanib, il est donc possible qu'une surveillance plus étroite du taux sanguin de digoxine et un ajustement posologique soient nécessaires.
Chez des volontaires, l'administration concomitante de vandétanib et d'oméprazole a conduit à une réduction de 15% de la Cmax de vandétanib sans influencer l'AUC(0-t) de cette substance. Une administration concomitante de vandétanib et de ranitidine n'a influencé ni la Cmax ni l'AUC(0-t) du vandétanib. L'administration de vandétanib en association avec l'oméprazole ou la ranitidine n'exige aucun ajustement de la dose de vandétanib.