Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études ayant duré jusqu'à 9 mois sur la toxicité chronique, on a constaté des vomissements, des pertes de poids et des diarrhées chez le chien, une dysplasie épiphysaire chez le jeune chien et des cartilages de croissance ouverts chez le rat. On a constaté que les organes/tissus cibles toxicologiques chez le chien sont le rein, le système immunitaire (y compris rate et thymus), le système nerveux central, le foie, le système gastro-intestinal (y compris pancréas) et le système respiratoire. Chez le rat, on a observé également des effets toxicologiques sur les dents (dysplasie dentaire), l'utérus, l'ovaire, le cœur, les surrénales et la peau. Ces effets ont été constatés en présence de concentrations plasmatiques d'intérêt clinique. Ils ont été en majeure partie réversibles (à l'exception de la dysplasie épiphysaire et de la réduction des corps jaunes, voir "Toxicité sur la reproduction" ) en l'espace de 4 à 13 semaines après l'arrêt du traitement. Ils sont attribuables à l'inhibition du récepteur du VEGF ou du récepteur de l'EGF.
Dans d'autres études, on a constaté entre autres des effets prononcés sur le système cardio-vasculaire – par exemple une inhibition du canal hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) – et un allongement de l'intervalle QTc (chez le chien). Une co-administration d'ondansétron a entraîné une plus forte inhibition du hERG in vitro et des effets prolongés de façon additive – mais non intensifiés – à l'ECG in vivo. Aussi bien chez le rat que chez le chien, on a observé une pression systolique et diastolique accrue. Un test de cytotoxicité in vitro a fourni des indices suggérant un potentiel phototoxique du vandétanib. La substance se lie à la mélanine et atteint dans le cerveau des taux environ 5 fois supérieurs à ceux observés dans le plasma. Des administrations répétées de vandétanib ont provoqué chez le rat une folliculite aiguë et des micro-abcès épidermiques qui ont régressé après l'arrêt de l'administration. Dans un modèle animal de guérison des plaies, on a observé chez des souris sous vandétanib une résistance réduite de la peau aux ruptures par rapport aux animaux témoins. Ceci suggère que le vandétanib ralentit la cicatrisation, mais ne l'empêche pas. On n'a pas établi le délai approprié à respecter entre l'arrêt de l'administration de vandétanib et une intervention chirurgicale élective pour éviter d'éventuelles complications lors de la cicatrisation.
Génotoxicité
Le vandétanib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène que ce soit in vitro ou in vivo. Le vandétanib n'a montré aucun potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Une étude de 6 mois réalisée sur des souris transgéniques n'a montré aucun potentiel carcinogène du vandétanib. Dans l'étude, une incidence augmentée de proliférations fibrovasculaires (non prénéoplasiques) ainsi que, dans certains tissus, de modifications cellulaires (macrophages pigmentés ou mousseux ou cellules réticuloendothéliales pigmentées) a été observée sous vandétanib. Ces changements sont considérés comme peu importants sur le plan toxicologique (non adverse).
Dans une étude de 2 ans réalisée sur des rats, aucune modification néoplasique n'a été observée sous vandétanib à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour (correspondant au maximum à 0,6 fois l'exposition clinique (AUC) à la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg). À des doses ≥3 mg/kg/jour, une réduction de l'incidence des masses palpables (notamment des fibroadénomes des glandes mammaires et des adénomes hypophysaires) associée à une mortalité accrue (surtout chez les femelles) et à une perte pondérale, ainsi qu'une augmentation de l'incidence des modifications non néoplasiques, telles que maladies rénales chroniques progressives, hémorragies/dilatation utérines, modifications des dents et modifications cellulaires dans différents organes/tissus, ont entre autres été constatées.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur la fertilité de rats mâles, aucun effet sur la copulation ou le taux de fertilité ont été observés lorsque des femelles non traitées étaient accouplées avec des mâles traités au vandétanib. Cependant, dans la même étude, il y avait une légère diminution du nombre d'embryons vivants et une augmentation de la perte préimplantatoire. Dans une étude sur la fertilité des femelles, on a observé en tendance davantage d'irrégularités du cycle, une légère réduction du taux de gestations et une augmentation des pertes d'implantation. Dans une étude sur la toxicité chronique, on a constaté une réduction du nombre de corps jaunes dans les ovaires de rates ayant reçu du vandétanib pendant 1 mois. La dose sans effets toxiques observables (No-Observed-Adverse-Effect Level) était de 20 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité de 0,4 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]) pour les effets sur la fertilité chez les mâles.
Chez les rats, la toxicité embryo-fœtale s'est traduite par des pertes fœtales, des retards du développement fœtal, des anomalies des vaisseaux coronaires et une ossification prématurée de certains os du crâne. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal du rat après administration de doses toxiques pour la mère pendant la gestation et/ou la lactation, le vandétanib a provoqué une augmentation des pertes prénatales et une réduction de la croissance postnatale. La dose sans effets toxiques observables (No-Observed-Adverse-Effect Level) était de <1 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité inférieur à 0,04 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]; cette valeur repose sur l'extrapolation de données provenant d'autres études) pour les effets sur le développement prénatal et postnatal chez les mâles et les femelles. Après administration à des rates en lactation, on a retrouvé du vandétanib inchangé ainsi que de faibles quantités de ses métabolites actifs N-déméthyl-vandétanib et vandétanib-N-oxyde dans le lait et dans le plasma des petits.