Données précliniques

Toxicité aiguë
Chez le rat, la dose létale aigüe d'Acnatac gel par voie orale est de >5000 mg de la formulation/kg. La dose équivalente chez l'être humain est >7,6 mg de clindamycine/kg/jour et >0,19 mg de trétinoïne/kg/jour, soit 46 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Toxicité cutanée chronique
Chez des mini-porcs Hanford, une application cutanée sur 13 semaines consécutives n'a causé aucun signe de toxicité systémique due aux principes actifs du produit, à l'exception d'une légère irritation locale (érythème). Deux études de tolérance locale effectuées sur des lapins n'ont démontré aucun effet irritant primaire sur la peau ou sur les yeux. Une étude sur des cobayes n'a révélé aucun effet de sensibilisation de contact. La dose sans effet toxique (NOAEL = No Observed Adverse Effect Level) pour la toxicité systémique à la suite d'une application cutanée a été élevée, à savoir de 125 mg de la formulation/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 5 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Génotoxicité et mutagénicité
La génotoxicité et la mutagénicité de la formulation d'Acnatac gel n'ont pas été étudiées. La génotoxicité et la mutagénicité des principes actifs d'Acnatac gel (phosphate de clindamycine et trétinoïne) ont été examinées séparément pour chacune des monosubstances.
Clindamycine
La clindamycine ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène dans les études standards de génotoxicité in vitro. La clindamycine (à la dose limite testée de 5000 μg/ml) n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles ou numériques dans des lymphocytes du sang périphérique humain et dans des systèmes de test avec ou sans activation par un extrait de foie S9. La clindamycine (à la dose limite testée de 5000 μg/plaque) ne s'est pas révélée mutagène au test bactérien de mutation inverse (test d'Ames). La clindamycine ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène in vitro dans des tests cytogénétiques du micronoyau chez le rat.
Trétinoïne
La trétinoïne ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène dans des études standards de génotoxicité in vitro et/ou in vivo. La trétinoïne (à la dose élevée de 200 μg/ml) n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles ou numériques dans des lymphocytes du sang périphérique humain et dans des systèmes de test avec ou sans activation par un extrait de foie S9. La trétinoïne (à la dose limite testée de 5000 μg/plaque) ne s'est pas révélée mutagène au test bactérien de mutation inverse (test d'Ames). La trétinoïne (à la dose limite testée de 2000 mg/kg) ne s'est pas révélée mutagène au test du micronoyau in vivo chez le rat.
Carcinogénicité cutanée
La carcinogénicité cutanée de la formulation d'Acnatac gel n'a pas été étudiée. La carcinogénicité cutanée d'un gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2% (similaire à Acnatac gel) et d'un gel topique de trétinoïne ayant une concentration supérieure à celle d'Acnatac gel ont été étudiées dans des expérimentations animales séparées.
Clindamycine
La clindamycine en application cutanée pendant toute la vie ne s'est pas révélée carcinogène chez la souris. La carcinogénicité cutanée de la clindamycine sous forme de gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2% (similaire à Acnatac gel) a été évaluée dans le cadre d'une application topique quotidienne sur deux ans chez des souris CD-1. Les doses examinées de phosphate de clindamycine en application cutanée étaient équivalentes à 13 et à 72 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Trétinoïne
La trétinoïne en application cutanée pendant toute la vie ne s'est pas révélée carcinogène chez la souris. La carcinogénicité cutanée de la trétinoïne sous forme de gel topique présentant une concentration de 0,1%, supérieure à celle d'Acnatac gel, a été évaluée dans le cadre d'une application topique trois fois par semaine sur deux ans chez des souris CD-1. Les doses examinées de trétinoïne en application cutanée étaient équivalentes à 29 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Carcinogénicité systémique
La carcinogénicité systémique a été étudiée dans des expérimentations animales pour le phosphate de clindamycine, mais non pour la trétinoïne.
Clindamycine
La clindamycine administrée par voie orale pendant toute la vie ne s'est pas révélée carcinogène chez le rat. La carcinogénicité orale de la clindamycine a été évaluée à l'aide d'une administration orale forcée d'un gel de phosphate de clindamycine à 1% chez des rats Sprague-Dawley sur une période de 2 ans. Les doses examinées de phosphate de clindamycine en administration orale étaient équivalentes à 9 et à 29 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Trétinoïne
La trétinoïne n'a pas été étudiée quant à sa carcinogénicité systémique.
Photocarcinogénicité
La photocarcinogénicité de la formulation d'Acnatac gel n'a pas été étudiée. La photocarcinogénicité d'un gel topique de phosphate de clindamycine à 1% (similaire à Acnatac gel) et d'un gel topique de la trétinoïne ont été évaluées dans des expérimentations animales séparées.
Clindamycine
La preuve existante d'une photocarcinogenèse accrue due au phosphate de clindamycine topique ne permet pas de tirer des conclusions définitives. La photocarcinogénicité de la clindamycine sous forme de gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2% (similaire à Acnatac gel) a été évaluée chez des souris albinos sans poils SKH1(hr/hr)BR à l'aide d'une exposition à des rayons UV 5 jours par semaine sur 40 semaines avec et sans application du gel, avec une durée d'observation de 52 semaines. En comparaison avec le gel de contrôle (excipient), la clindamycine n'a pas raccourci le temps écoulé jusqu'au développement de tumeurs. La dose examinée de clindamycine en application cutanée était équivalente à 43 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Trétinoïne
La trétinoïne topique accroît la photocarcinogénicité chez les souris sans poils. La photocarcinogénicité d'un gel de trétinoïne a été évaluée chez des souris albinos sans poils SKH1 à l'aide d'une exposition aux UV pendant 28 semaines, lors d'une application topique quotidienne du gel, avec une durée d'observation de 55 semaines. Lors d'une exposition aux UV dans le cadre d'un traitement topique par la trétinoïne (0,001% et 0,01%) à des doses équivalentes à 0,2 et à 2 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces, la durée médiane jusqu'au développement de tumeurs était raccourcie et le nombre de tumeurs était accru. Aucune valeur NOAEL n'a été définie pour la photocarcinogénicité de la trétinoïne.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Dans une étude sur la fertilité et la toxicité embryo-fœtale chez le lapin, Acnatac gel en application topique n'a eu aucun effet sur la fertilité ou sur le développement embryo-fœtal. Chez des lapines de la race néo-zélandaise blanche, on a procédé pendant une période commençant deux semaines avant une insémination artificielle et allant jusqu'au 18e jour de la gestation à l'application topique d'Acnatac gel à des doses équivalentes à 1,2, 3,5 et à 12 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces. On n'a constaté aucune toxicité pour la mère et aucune toxicité pour le développement.
Clindamycine
La clindamycine en administration systémique n'influence pas la fertilité, la capacité d'accouplement, le développement embryonnaire ou le développement postnatal. Les doses examinées de clindamycine orale ne se sont pas révélées tératogènes chez le rat et la souris. Les doses étaient équivalentes à plus de 575 fois et à 48 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces. La clindamycine en administration sous-cutanée n'a pas été tératogène chez le rat à des doses équivalentes à 170 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Trétinoïne
Les effets tératogènes de la trétinoïne en administration systémique ainsi que ses effets sérieux sur la fertilité et sur le développement périnatal et postnatal sont déjà bien connus. Dans différents modèles animaux, l'administration orale de trétinoïne pendant le développement embryonnaire a provoqué des anomalies du développement, la mort du fœtus et des altérations du comportement. Il est apparu que ces effets dépendent de la dose utilisée, du degré d'exposition systémique de la mère à la substance, du stade de l'organogenèse et de la localisation de la trétinoïne chez l'embryon. La trétinoïne a aussi des effets sérieux sur la fertilité, la mise bas, le déroulement de la mise bas, la lactation, l'activité néonatale et la viabilité, la croissance postnatale et le développement postnatal des petits. La plus faible valeur NOAEL de la trétinoïne mentionnée dans la littérature pour la toxicité développementale est de 1 mg/kg/jour; elle a été déterminée dans le cadre d'une administration orale chez le rat. Cette dose correspond à une dose de 0,15 mg/kg/jour chez l'être humain, équivalente à 37 fois la dose thérapeutique maximale recommandée pour le traitement de l'acné sur la base d'une comparaison de la surface corporelle entre les espèces. L'exposition systémique à la trétinoïne est nettement plus faible à la suite d'une application topique qu'à la suite d'une administration orale. Dans neuf études tératologiques sur dix avec application topique chez le rat et le lapin, les différentes formulations de trétinoïne n'ont pas entraîné d'effets tératogènes. Dans une des dix études, l'application topique de trétinoïne a provoqué des effets sur les fœtus liés au traitement, incluant un retard d'ossification et une survenue accrue de côtes surnuméraires, à des doses cutanées équivalentes à 40 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.