Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Les deux composants principaux de Sativex, le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD), sont métabolisés par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 et des UGT.
Études in vitro
Au cours d'une étude in vitro, Sativex a entraîné, à des concentrations bien supérieures à celles vraisemblablement atteintes en clinique, une inhibition réversible des enzymes du CYP450 3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9 et 2C19. Des études in vitro montrent aussi que Sativex, à des concentrations cliniquement pertinentes, peut provoquer une inhibition du CYP3A4 en fonction du temps. L'enzyme CYP3A4 serait alors rapidement inactivée. L'administration concomitante de Sativex et d'autres substrats de CYP3A4 peut être à l'origine d'une augmentation de la concentration plasmatique de l'autre médicament. Il est recommandé d'effectuer une vérification du schéma posologique de ce médicament.
Selon une étude in vitro portant sur l'induction du CYP450, il est possible que les taux plasmatiques de THC et de CBD atteints suite à l'utilisation de doses cliniques de Sativex puissent suffire à entraîner une induction du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4 au niveau de l'ARNm.
Il a pu être constaté au cours d'une étude in vitro que Sativex inhibe, à des concentrations pouvant être obtenues en clinique, les enzymes UGT UGT1A9 et UGT2B7. La prudence est recommandée lorsque Sativex est prescrit en même temps que des médicaments exclusivement métabolisés par ces deux enzymes UGT ou par l'une de ces deux enzymes (par ex. le propofol et certains médicaments antiviraux). Les patients atteints d'un trouble génétique de la glucurono-conjugaison (par ex. syndrome de Gilbert) peuvent présenter des concentrations sériques de bilirubine augmentées et doivent être traités avec prudence lorsqu'ils reçoivent Sativex en même temps.
In vitro et à des concentrations cliniquement pertinentes, Sativex n'a pas inhibé les transporteurs suivants: BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 et la glycoprotéine P (P-gp). Ni le THC ni le CBD ne sont des substrats de la P-gp, de BCRP, d'OATP1B1 ou d'OATP1B3.
Sur la base des données in vitro, un effet inhibiteur du CBD sur la glycoprotéine P dans l'intestin ne peut pas être exclu. La prudence est donc recommandée lors d'un traitement concomitant par la digoxine et d'autres médicaments servant de substrats pour la glycoprotéine P.
Données in vivo
Inducteurs enzymatiques
Après un traitement par la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, une diminution de la Cmax et de l'AUC du THC (réduction resp. de 40% et 20%), de son principal métabolite (réduction resp. de 85% et de 87%) et du CBD (réduction resp. de 50% et de 60%) a été observée. Une nouvelle titration de la dose peut par conséquent s'avérer nécessaire lorsqu'un traitement concomitant par des inducteurs enzymatiques puissants (p.ex. rifampicine, carbamazépine, millepertuis) est commencé ou arrêté pendant un traitement par Sativex.
Inhibiteurs enzymatiques
Le traitement concomitant par le kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du THC (resp. de 1,2 et 1,8 fois), de son principal métabolite 11-OH-THC (resp.de 3 et 3,6 fois) et du CBD (resp. de 2 et 2 fois). Une nouvelle titration de la dose peut s'avérer nécessaire lorsqu'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) est commencé ou arrêté pendant un traitement par Sativex.
Le traitement concomitant par Sativex (4 pulvérisations) et par fluconazole (capsules de 200 mg), un inhibiteur du CYP2C9, a entraîné une augmentation de 37% de la Cmax moyenne du THC et de 32% de l'AUC moyenne du THC. L'exposition à son métabolite 11-OH-THC a également augmenté d'un facteur 2,1 la Cmax et d'un facteur 2,5 l'AUC, ce qui suggère que le fluconazole peut inhiber le métabolisme subséquent du THC. La Cmax du CBD a elle-aussi augmenté, d'env. 40%, mais sans variation significative de l'AUC (augmentation de 26%). Aucune variation significative de l'exposition au 7-OH-CBD n'a été constatée, bien qu'une augmentation (jusqu'à un facteur 2,2 en se basant sur la Cmax et l'AUC) du 6-OH-CBD, le métabolite circulant moins important du CBD, ait été observée. La pertinence clinique de ces interactions médicamenteuses n'est pas encore complètement élucidée. La prudence est néanmoins recommandée lors de l'administration concomitante de Sativex et d'inhibiteurs puissants de CYP2C9, car celle-ci est susceptible de provoquer une augmentation de l'exposition au THC, au CBD et à leurs métabolites.
Le traitement concomitant par l'oméprazole, un inhibiteur du CYP2C19, n'a pas entraîné de modifications notables des paramètres pharmacocinétiques des composants THC et CBD.
Autres interactions
Lorsque Sativex est administré au moment des repas, la Cmax et l'AUC du composant THC sont 1,6 et 2,8 fois plus élevées que celles mesurées à jeun. Les valeurs correspondantes du composant CBD sont 3,3 et 5,1 fois plus élevées.
Sativex peut interagir avec l'alcool, ce qui peut entraîner des troubles de la coordination, de la concentration et des réactions. De manière générale, il convient de renoncer à la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement par Sativex, en particulier au début du traitement ou lors d'une modification de la dose. Les patients doivent être informés que la consommation d'alcool pendant un traitement par Sativex peut être associée à un risque accru de chutes et d'autres accidents.
Lors de l'administration de Sativex à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, il n'y a pas eu d'augmentation manifeste de la sévérité ou de la fréquence des effets indésirables avec l'augmentation du degré de sévérité de l'insuffisance. Les concentrations plasmatiques accrues de THC et de CBD chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère n'étaient pas associées à une augmentation de la sévérité ou de la fréquence des effets indésirables. Aucune corrélation nette entre les modifications des paramètres pharmacocinétiques et le degré de sévérité de l'insuffisance hépatique n'a été mise en évidence.
Effet de Sativex sur d'autres médicaments
Il a été observé que Sativex induisait in vitro des enzymes et des transporteurs participant au métabolisme de médicaments. Sativex peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. C'est la raison pour laquelle les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux à action systémique devraient avoir recours, en plus, à une méthode barrière pour leur contraception.
L'administration concomitante de Sativex et d'autres médicaments métabolisés par des enzymes du cytochrome P-450 peut accélérer le métabolisme de ces autres médicaments et diminuer leur efficacité. Parmi eux figurent par ex. les coumariniques, les statines, les bêtabloquants et les corticostéroïdes. Lorsque des substrats sensibles au CYP sont administrés en même temps que Sativex, une vérification du schéma posologique de ces substrats est recommandée.
Effet d'autres médicaments sur Sativex
La prudence est recommandée avec les hypnotiques, les sédatifs et les médicaments potentiellement sédatifs, car ceux-ci peuvent exercer un effet sédatif ou myorelaxant additif.
Bien que la fréquence des effets indésirables observée chez les patients déjà traités par des médicaments antispastiques n'ait pas été augmentée, la prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de Sativex, car une réduction du tonus musculaire et de la force musculaire peut entraîner un risque accru de chutes.