Pharmacocinétique

Absorption
Le linaclotide n'est pratiquement pas détectable dans le plasma après l'administration de doses thérapeutiques par voie orale, et, par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard ne peuvent pas être calculés.
Après la prise de doses uniques de linaclotide allant jusqu'à 966 µg et des doses répétées allant jusqu'à 290 µg, il n'a pas été possible de détecter du linaclotide ou son métabolite actif (la des-tyrosine) dans le plasma. Lorsque 2'897 µg ont été administrés au 8e jour, à la suite d'un cycle de traitement de 7 jours par 290 µg/jour, le linaclotide était détectable chez seulement 2 des 18 sujets à des concentrations à peine supérieures à la limite inférieure de quantification de 0,2 ng/ml (concentrations variant de 0,212 à 0,735 ng/ml). Dans les deux études pivots de phase III au cours desquelles les patients ont reçu 290 µg de linaclotide une fois par jour, le linaclotide a été détecté chez seulement 2 patients sur 162, environ 2 heures après la prise initiale de linaclotide (les concentrations étaient comprises entre 0,241 ng/ml et 0,239 ng/ml), et n'a été détecté chez aucun des 162 patients après 4 semaines de traitement. Le métabolite actif n'a été détecté chez aucun des 162 patients, à aucun moment.
Distribution
Étant donné que le linaclotide n'est que rarement détectable dans le plasma après l'administration de doses thérapeutiques, des études de distribution n'ont pas été menées. On peut admettre que la distribution du linaclotide est négligeable voire non systémique.
Métabolisme
Le linaclotide est métabolisé localement dans le tractus gastro-intestinal en son métabolite actif primaire, la des-tyrosine. Dans le tractus gastro-intestinal, le linaclotide, de même que son métabolite actif la des-tyrosine, sont réduits et, après protéolyse enzymatique, transformés en des peptides plus petits et en acides aminés naturels.
L'activité inhibitrice potentielle du linaclotide et de son métabolite actif primaire MM-419447 sur les transporteurs d'efflux humains BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4 et sur les transporteurs d'influx humains OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 et OCTN1 a été étudiée in vitro.
Les résultats de cette étude ont montré qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, aucun des peptides n'est un inhibiteur courant des transporteurs d'efflux ou d'influx étudiés.
Par ailleurs, des études in vitro ont évalué l'éventuel effet du linaclotide et de ses métabolites sur l'inhibition des enzymes intestinales fréquentes (CYP2C9 et CYP3A4) et des enzymes hépatiques fréquentes (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ou sur l'induction des enzymes hépatiques (CYP1A2, 2B6, et 3A4/5). Les résultats de ces études ont montré que le linaclotide et son métabolite des-tyrosine n'étaient ni des inhibiteurs, ni des inducteurs du système enzymatique du cytochrome P450.
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de 2'897 µg de linaclotide au 8e jour, faisant suite à un cycle de traitement de 7 jours à raison de 290 µg/jour chez 18 volontaires en bonne santé, environ 3 à 5% de la dose ont été retrouvés dans les fèces, quasiment entièrement sous la forme du métabolite actif des-tyrosine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge et sexe
Aucune étude clinique visant à déterminer l'impact de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique clinique du linaclotide n'a été menée. Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que l'âge et le sexe aient une influence sur la pharmacocinétique susceptible de rendre nécessaire un ajustement de la posologie.
Troubles de la fonction hépatique
Constella n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le linaclotide n'est pratiquement pas absorbé et est métabolisé à l'intérieur du tractus gastro-intestinal. C'est la raison pour laquelle il n'y a pas lieu de s'attendre à ce qu'une insuffisance hépatique affecte le métabolisme ou la clairance du linaclotide ou de ses métabolites.
Troubles de la fonction rénale
Constella n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le linaclotide n'est pratiquement pas absorbé et est métabolisé à l'intérieur du tractus gastro-intestinal. C'est la raison pour laquelle il n'y a pas lieu de s'attendre à ce qu'une insuffisance rénale affecte la clairance de la molécule mère ou de ses métabolites.