Pharmacocinétique

Le modafinil est un composé racémique dont les énantiomères ont des propriétés pharmacocinétiques différentes. Chez l’adulte, la durée de demi-vie de l’isomère R est égale au triple de celle de l’isomère S.
Absorption
Le modafinil est bien absorbé après administration orale, mais lentement. Ses pics de concentration plasmatique sont atteints 2–4 heures après la prise.
La quantité de principe actif absorbée augmente proportionnellement à la dose administrée.
Distribution
Seule une proportion modérée de modafinil, d’environ 62%, se lie aux protéines plasmatiques, spécialement à l’albumine. Le risque d’interaction avec des médicaments fortement liés aux protéines est donc plutôt faible.
Métabolisme
Le modafinil est métabolisé dans le foie. Son métabolite principal, l’acide modafinilique (40–50% de la dose), est pharmacologiquement inactif.
La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité globale du modafinil. Toutefois, l’absorption (tmax) peut être décalée d’une heure environ lorsque le modafinil est pris conjointement avec un repas.
Dans le cadre d’essais cliniques, le modafinil a exercé à des doses thérapeutiques un effet inducteur enzymatique sur le CYP 3A4/A5. Ceci peut induire son propre métabolisme. En outre, on ne peut exclure une interaction avec d’autres substances métabolisées par le CYP 3A4, notamment les contraceptifs oraux, la ciclosporine et la théophylline.
Des études in vitro ont montré, sous modafinil, une légère induction enzymatique, concentration-dépendante, du CYP 1A2, du CYP 2B6 et du CYP 3A4. Modafinil-Acino doit être utilisé avec prudence en cas d’administration simultanée de principes actifs dont l’élimination est contrôlée par ces trois enzymes. Une diminution des concentrations sanguines de ces principes actifs peut en particulier survenir. L’excrétion de substrats du CYP 3A4 tels que la ciclosporine, les contraceptifs oraux et, dans une moindre mesure, la théophylline, peut donc être accrue.
On a également observé in vitro une inhibition concentration-dépendante de l’expression de l’activité du CYP 2C9. On ignore l’importance clinique de cette observation car aucun autre signe d’inhibition du CYP 2C9 n’a pu être observé. Il est donc recommandé, en cas d’utilisation simultanée de Modafinil-Acino et de substrats du CYP 2C9, tels que la phenprocoumone, l’acénocoumarol ou la phénytoïne, de contrôler régulièrement le traitement (temps de Quick, toxicité de la phénytoïne).
Les principes actifs métabolisés essentiellement par le CYP 2C19, tels que le diazépam, le propranolol ou la phénytoïne, peuvent présenter un allongement des temps d’élimination en cas d’administration simultanée de Modafinil-Acino et donc imposer une réduction de la dose. Le CYP 2C19 constitue une voie alternative de dégradation de certains antidépresseurs tricycliques (clomipramine, désipramine), métabolisés essentiellement par le CYP 2D6. Le métabolisme par le CYP 2C19 peut donc être augmenté chez les patients qui présentent un déficit en CYP 2D6 et sont traités par des antidépresseurs tricycliques. Dans ce groupe de patients, la prise de Modafinil-Acino peut provoquer une élévation de la concentration des antidépresseurs tricycliques, ce qui peut également être contrôlé par une réduction de la dose.
Elimination
Le modafinil et ses métabolites sont éliminés essentiellement par voie rénale, dont environ 10% sous forme inchangée. La clearance est d’environ 5 l/h.
La demi-vie d’élimination du modafinil après administrations répétées (multiple-dose) est d’environ 15 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min) n’a pas exercé d’effet significatif sur la pharmacocinétique du modafinil, administré à la dose de 200 mg; toutefois, la concentration d’acide modafinilique a augmenté d’un facteur 9.
Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique sévère, la demi-vie d’élimination a été env. deux fois plus longue que celle chez les sujets sains.
Le pic de concentration plasmatique du modafinil non métabolisé a été semblable à celui des sujets sains, mais celui de l’acide modafinilique, son métabolite pharmacologiquement inactif, a par contre été beaucoup plus élevé.
Insuffisance hépatique
La demi-vie d’élimination a été env. deux fois plus longue chez les patients cirrhotiques que chez les volontaires sains.
Patients âgés
Aucune différence cliniquement significative n’a été retrouvée chez les patients âgés, en ce qui concerne les principaux paramètres cinétiques.