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Information professionnelle sur Cholib®:Mylan Pharma GmbH
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: Fenofibratum (DCI), simvastatinum.
Excipients
Lactose monohydraté*.
Lécithine de soja (E 322).
Saccharose.
Antioxydants:
Hydroxyanisole butylé (E320).
Acide citrique monohydraté (E 330).
Colorant: (uniquement dans Cholib 145 mg/20 mg)
Jaune orangé S (E 110).
* 168,5 mg (correspondant à 160,1 mg de lactose) dans Cholib 145 mg/20 mg et
204,9 mg (correspondant à 194,7 mg de lactose) dans Cholib 145 mg/20 mg.
Glucides assimilables
Un comprimé pelliculé Cholib 145 mg/20 mg contient 160,1 mg de lactose et 145 mg de saccharose. Cela correspond à une quantité de 305,1 mg de glucides assimilables par comprimé pelliculé.
Un comprimé pelliculé Cholib 145 mg/40 mg contient 194,7 mg de lactose et 145 mg de saccharose. Cela correspond à une quantité de 339,7 mg de glucides assimilables par comprimé pelliculé.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés contenant 145 mg de fénofibrate et 20 mg de simvastatine.
Comprimés pelliculés contenant 145 mg de fénofibrate et 40 mg de simvastatine.
Comprimé pelliculé de 19,1× 9,1 mm, de couleur brun clair/rouge brique et de forme ovale, biconvexe et à bords biseautés, portant l'inscription 145 mg/20 mg ou 145 mg/40 mg sur une face et le logo Abbott (

) sur l'autre.

Indications/Possibilités d’emploi

Cholib est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de la pratique d'une activité physique chez les patients adultes à haut risque cardiovasculaire présentant une dyslipidémie mixte, afin de réduire le taux de triglycérides et d'augmenter le taux de HDL-cholestérol lorsque le taux de LDL-cholestérol est déjà contrôlé de façon appropriée par la simvastatine en monothérapie à une dose correspondante.

Posologie/Mode d’emploi

Avant d'envisager un traitement par Cholib, les causes secondaires de l'hyperlipidémie, telles que le diabète de type 2 non contrôlé, l'hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, une affection hépatique obstructive, un traitement médicamenteux (par ex. par des œstrogènes oraux) ou l'abus d'alcool doivent être traitées de manière adéquate. Le patient doit en outre suivre un régime alimentaire habituel visant à réduire le cholestérol et les triglycérides; cette mesure devra être maintenue pendant la durée du traitement.
Posologie/Mode d'emploi
La posologie recommandée est d'un comprimé par jour. La consommation de jus de pamplemousse est à éviter (voir «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»).
La réponse au traitement doit être surveillée par détermination des taux sériques des lipides (cholestérol total [CT], LDL-cholestérol [LDL-C], triglycérides [TG]).
Instructions spéciales pour la posologie
Patients âgés (≥65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance rénale associée à un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m2, Cholib est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
Patients souffrant d'une insuffisance rénale
Cholib est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée à sévère, associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications»). Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère associée à un débit de filtration glomérulaire compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients souffrant d'une insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation de Cholib chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique. Par conséquent, Cholib est contre-indiqué chez cette population (voir «Contre-indications»).
Population pédiatrique
Cholib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir «Contre-indications»).
Mode d'administration
Chaque comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou croqués. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs, aux arachides, au soja ou à l'un des autres excipients (voir «Mises en garde et précautions»).
Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité au cours d'un traitement par des fibrates ou le kétoprofène.
Affection hépatique active ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques.
Affection connue de la vésicule biliaire.
Pancréatite aiguë ou chronique, à l'exception d'une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère.
Insuffisance rénale modérée à sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m2).
Administration concomitante de fibrates, de statines, de danazol, de ciclosporine ou de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voir «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»).
Population pédiatrique (patients âgés de moins de 18 ans).
Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Antécédents personnels de myopathie et/ou de rhabdomyolyse sous statine et/ou fibrate, ou élévation confirmée du taux de créatine-phosphokinase au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors d'un traitement antérieur par une statine (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Cholib 145 mg/20 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E 110). Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres inhibiteurs de prostaglandines.
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intolérance héréditaire au galactose, de déficit en lactase Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose.
En raison de la présence de saccharose, ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intolérance héréditaire au fructose, de malabsorption du glucose/galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.
Muscle
Une atteinte des muscles squelettiques, incluant de rares cas de rhabdomyolyse associés ou non à une insuffisance rénale aiguë, a été rapportée lors de l'administration d'hypolipémiants tels que les fibrates et les statines. Le risque de myopathie lié aux statines et aux fibrates est corrélé à la dose de chaque composante et aux caractéristiques du fibrate.
Fonction réduite des protéines de transport
L’exposition systémique à la simvastatine peut être augmentée en cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP et par conséquent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (p.ex. ciclosporine) ou survenir chez des patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique «Pharmacocinetique»).
Myopathie nécrosante immunomédiée (IMNM)
De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.
Mesures permettant de réduire le risque de myopathie due à des interactions médicamenteuses
Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si Cholib est administré en association avec un autre fibrate, une statine, l'acide nicotinique, l'acide fusidique ou d'autres substances spécifiques (pour les interactions spécifiques, voir «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). Si un traitement associant Cholib et l'acide nicotinique (niacine) ou des médicaments contenant de l'acide nicotinique à des doses susceptibles d'influer sur le taux des lipides (≥1 g/jour) est envisagé, le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué. Il convient également d'assurer une surveillance étroite de tout signe ou symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment au cours des premiers mois du traitement et à chaque augmentation de la posologie de l'un des médicaments.
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente de façon significative si la simvastatine est utilisée en association avec de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (voir «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»).
Cholib et l'acide fusidique ne doivent pas être administrés de manière concomitante. Des cas de rhabdomyolyse (à l'issue parfois fatale) ont été rapportés chez des patients recevant une statine en association avec de l'acide fusidique (voir «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). Chez les patients nécessitant impérativement un traitement systémique à base d'acide fusidique, l'administration de la statine doit être interrompue pendant toute la durée d'utilisation de l'acide fusidique. Il convient de recommander au patient de consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes de faiblesse, de douleur ou de sensibilité musculaire.
Le traitement par la statine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans les cas exceptionnels nécessitant un traitement systémique prolongé par acide fusidique, par exemple pour le traitement d'infections graves, la nécessité d'une administration concomitante de Cholib et d'acide fusidique doit être évaluée au cas par cas et effectuée sous étroite surveillance médicale.
Mesure de la créatine kinase
La créatine kinase ne doit pas être mesurée à la suite d'une activité physique intense ou dans une situation susceptible d'entraîner son augmentation, car cela rend l'interprétation des résultats plus difficile. Si le taux initial de créatine kinase est significativement accru (>5× la LSN), il doit à nouveau être mesuré dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer le résultat.
Avant le traitement
Tous les patients débutant le traitement ou dont la dose de simvastatine va être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et encouragés à signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.
Il convient d'être prudent avec les patients présentant des facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur de référence initiale, le taux de créatine kinase doit être mesuré avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Personnes âgées (≥65 ans)
·Personnes de sexe féminin
·Atteinte de la fonction rénale
·Hypothyroïdie non contrôlée
·Hypoalbuminémie
·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
·Antécédents de toxicité musculaire avec des statines ou des fibrates
·Abus d'alcool
Dans de tels cas, il convient d'évaluer le rapport bénéfice-risque du traitement et une surveillance clinique est recommandée.
Afin d'établir une valeur de référence initiale, les taux de créatine phosphokinase doivent être mesurés et il est recommandé d'effectuer une surveillance clinique.
Si un patient a déjà souffert de troubles musculaires sous fibrate ou statine, le traitement par un médicament de la même classe doit être commencé avec prudence. Si le taux initial de créatine kinase est significativement accru (>5× la LSN), le traitement ne doit pas être initié.
S'il existe d'autres raisons quelconques de suspecter une myopathie, le traitement doit être arrêté.
Le traitement par Cholib doit être interrompu temporairement quelques jours avant toute intervention chirurgicale majeure programmée, lors de situations médicales sévères et d'interventions chirurgicales majeures non planifiées.
Troubles hépatiques
Une augmentation des taux de transaminases a été observée chez certains patients sous simvastatine ou sous fénofibrate. Dans la majorité des cas, ces augmentations étaient transitoires, mineures et asymptomatiques, et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement.
Les taux de transaminases doivent être contrôlés avant le début du traitement, tous les 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement et régulièrement par la suite. Une attention particulière sera portée aux patients développant une augmentation des taux de transaminases. Le traitement devra être interrompu en cas d'augmentation des taux d'aspartate-aminotransférase (ASAT), aussi appelée glutamate oxaloacétique transaminase sérique (SGOT), et des taux d'alanine-aminotransférase (ALAT), aussi appelée glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT), au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale.
En cas de symptômes indiquant une hépatite (par ex. ictère ou prurit) et de confirmation de ce diagnostic par des examens de laboratoire, le traitement par Cholib doit être arrêté.
Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients sous fénofibrate (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Ce phénomène pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou à une augmentation des enzymes pancréatiques induite par le médicament, ou être un phénomène secondaire à l'obstruction du canal cholédoque par des lithiases ou de la boue biliaire.
Fonction rénale
Cholib est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Contre-indications»).
Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère associée à un débit de filtration glomérulaire compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des élévations réversibles de la créatinine sérique ont été observées chez des patients sous fénofibrate en monothérapie ou en association avec une statine. Les élévations de la créatinine sérique se sont généralement révélées stables dans le temps; un traitement prolongé ne semble pas avoir entraîné d'augmentations supplémentaires de la créatinine sérique. Une tendance au retour aux niveaux initiaux de créatinine sérique a été constatée après l'arrêt du traitement.
Au cours des essais cliniques, 10% des patients traités par l'association de fénofibrate et de simvastatine présentaient une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4% pour les patients traités par la statine seule. 0,3% des patients recevant la bithérapie présentaient une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs >200 µmol/l.
Si le taux de créatinine dépasse de 50% la limite supérieure de la normale, le traitement doit être interrompu. Il est recommandé de contrôler le taux de créatinine pendant les 3 premiers mois du traitement et régulièrement par la suite.
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés en association avec l'utilisation de certaines statines et du fénofibrate, en particulier dans le cadre de traitements de longue durée (voir «Effets indésirables»). Les symptômes principaux peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par Cholib doit être arrêté.
Diabète
Certaines données semblent indiquer que les statines provoquent une augmentation de la glycémie et peuvent, chez certains patients présentant un risque élevé de diabète, entraîner une hyperglycémie suffisamment importante pour exiger un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire obtenue grâce aux statines, et ne constitue donc pas un motif d'interruption de ce traitement. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accru de triglycérides, hypertension) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique conformément aux directives nationales.
Événements thromboemboliques veineux
Dans l'étude FIELD, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7% dans le groupe sous placebo contre 1,1% dans le groupe sous fénofibrate; p= 0,022), ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4900 patients] contre fénofibrate: 1,4% [67/4895]; p= 0,074). Le risque accru de thrombose veineuse pourrait être lié à l'augmentation du taux d'homocystéine, l'un des facteurs de risque de la thrombose, et à d'autres facteurs non identifiés. La pertinence clinique de ces effets est incertaine. Il convient donc d'être prudent avec les patients présentant des antécédents d'embolie pulmonaire.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Cholib.
Interactions importantes lors de monothérapies
Inhibiteurs du CYP 3A4
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4.
Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse, car ils accroissent la concentration de l'HMG-CoA réductase dans le plasma au cours du traitement par la simvastatine et donc augmentent l'activité inhibitrice. Ces inhibiteurs incluent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les anti-protéases du VIH (par exemple le nelfinavir) et la néfazodone.
Toute association avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, les anti- protéases du VIH (par exemple le nelfinavir), l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Si le traitement par itraconazole, kétoconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine ou télithromycine est indispensable, l'utilisation de Cholib doit être interrompue pendant toute la durée du traitement. La prudence est de rigueur lors d'une association de Cholib avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP 3A4, tels que le fluconazole, le vérapamil ou le diltiazem (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Danazol
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut augmenter si le danazol est administré en association avec la simvastatine. La dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg chez les patients recevant du danazol. Par conséquent, l'association de Cholib avec le danazol est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Ciclosporine
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut augmenter en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de simvastatine. Bien que le mécanisme ne soit pas totalement compris à ce jour, il a été démontré que la ciclosporine entraîne une augmentation de l'exposition plasmatique (aire sous la courbe) à la simvastatine acide, sans doute due en partie à l'inhibition du CYP 3A4 et du transporteur OATP-1B1. Étant donné que la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg chez les patients recevant de la ciclosporine, l'association de Cholib avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Amiodarone, amlodipine, diltiazem et vérapamil
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente en cas d'administration concomitante d'amiodarone, d'amlodipine, de diltiazem ou de vérapamil et d'une dose quotidienne de simvastatine de 40 mg.
Lors d'une étude clinique, une myopathie a été observée chez 6% des patients recevant de la simvastatine 80 mg et de l'amiodarone, contre 0,4% chez les patients recevant uniquement de la simvastatine 80 mg.
L'administration concomitante d'amlodipine et de simvastatine a multiplié par 1,6 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide.
L'administration concomitante de diltiazem et de simvastatine a multiplié par 2,7 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide, vraisemblablement en raison de l'inhibition du CYP 3A4.
L'administration concomitante de vérapamil et de simvastatine a multiplié par 2,3 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide, vraisemblablement en partie à cause de l'inhibition du CYP 3A4.
La dose quotidienne de Cholib ne doit donc pas dépasser 145 mg/20 mg chez les patients recevant de l'amiodarone, de l'amlodipine, du diltiazem ou du vérapamil.
Autres statines et fibrates
Le gemfibrozil multiplie l'ASC de la simvastatine acide par 1,9, vraisemblablement en raison d'une inhibition de la voie de glucuronoconjugaison. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente de façon significative si le gemfibrozil est utilisé en association avec la simvastatine. Le risque de rhabdomyolyse est également accru en cas d'association avec d'autres fibrates ou statines. Par conséquent, l'association de Cholib avec le gemfibrozil, d'autres fibrates ou d'autres statines est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Niacine (acide nicotinique)
Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de statines et d'acide nicotinique (niacine) à des doses susceptibles de modifier le taux lipidique (≥1 g/jour). Il convient de noter que l'acide nicotinique et les statines utilisées seules peuvent provoquer des myopathies.
Si un traitement associant Cholib et l'acide nicotinique (niacine) ou des médicaments contenant de l'acide nicotinique à des doses susceptibles d'influer sur le taux de lipides (≥1 g/jour) est envisagé, le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué. Il convient également d'assurer une surveillance étroite de tout signe ou symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment au cours des premiers mois du traitement et à chaque augmentation de la posologie de l'un des médicaments.
Acide fusidique
Le risque de myopathie, notamment de rhabdomyolyse, peut augmenter lors d'une administration systémique d'acide fusidique en association avec une statine. La co-administration peut accroître les concentrations plasmatiques des deux médicaments. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique) n'est pas encore élucidé à ce jour. Des cas de rhabdomyolyse (parfois avec issue fatale) ont été signalés chez des patients recevant cette association.
Si un traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par Cholib doit être interrompu pendant toute la durée de l'administration d'acide fusidique (voir «Mises en garde et précautions»).
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du CYP 3A4. La prise simultanée de grandes quantités de jus de pamplemousse (plus d'un litre par jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide. Il convient par conséquent d'éviter la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par Cholib.
Colchicine
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été observés dans le cadre d'une administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Il est donc recommandé d'assurer une surveillance clinique étroite de ces patients lors d'une co-administration de colchicine et de Cholib.
Antagonistes de la vitamine K
Le fénofibrate et la simvastatine renforcent les effets des antagonistes de la vitamine K et peuvent accroître le risque hémorragique. Il est recommandé de réduire d'un tiers environ la dose de ces anticoagulants oraux en début de traitement, puis de procéder à un ajustement progressif de la posologie en fonction des résultats de l'INR (International Normalised Ratio). L'INR doit être déterminé avant de commencer le traitement par Cholib, puis de manière suffisamment fréquente en début de traitement afin de pouvoir exclure avec certitude une modification significative de l'INR. Une fois que sa stabilité est documentée, l'INR peut être surveillé à intervalles réguliers selon les recommandations usuelles applicables aux patients sous ces anticoagulants oraux. En cas de modification posologique ou d'interruption du traitement par Cholib, il convient de répéter l'ensemble de la procédure. Aucune corrélation n'a été établie entre un traitement par Cholib et une survenue de saignements chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.
Glitazones
Quelques cas de réductions paradoxales réversibles du taux de HDL-cholestérol (HDL-C) ont été observés dans le cadre d'une co-administration de fénofibrate et de glitazones. Il est donc recommandé de surveiller le taux de HDL-C si Cholib est administré en association avec une glitazone, et d'arrêter l'un des traitements si le taux de HDL-C est trop bas.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant inducteur du CYP 3A4 qui interfère avec le métabolisme de la simvastatine. Les patients qui commencent un traitement au long cours par la rifampicine (par exemple en cas de tuberculose) peuvent être confrontés à une perte d'efficacité de la simvastatine. Chez des volontaires sains, l'exposition plasmatique à la simvastatine acide a été diminuée de 93% lors d'une administration concomitante de rifampicine.
Effets sur les propriétés pharmacocinétiques d'autres médicaments
Le fénofibrate et la simvastatine ne sont ni des inducteurs ni des inhibiteurs du CYP 3A4. Cholib ne devrait donc pas affecter les concentrations plasmatiques des molécules métabolisées par le CYP 3A4.
Le fénofibrate et la simvastatine ne font pas partie des inhibiteurs du CYP 2D6, du CYP 2E1 ou du CYP 1A2. Le fénofibrate est un inhibiteur faible à modéré du CYP 2C9 et un faible inhibiteur du CYP 2C19 et du CYP 2A6.
Les patients traités simultanément par Cholib et des médicaments qui présentent une marge thérapeutique étroite et qui sont métabolisés par les cytochromes CYP 2C19, CYP 2A6 ou plus particulièrement CYP 2C9 doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Il est également recommandé d'adapter la posologie de ces médicaments si nécessaire.
Interactions entre la simvastatine et le fénofibrate
Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n= 12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n= 85) auprès de sujets sains.
Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90%: 24 à 56%) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36% (IC à 90%: 30 à 42%) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21% (IC à 90%: 14 à 27%) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29% (IC à 90%: 22 à 35%) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.
L'effet éventuel du fénofibrate sur d'autres métabolites actifs de la simvastatine n'a pas été étudié.
Le mécanisme d'interaction exact est inconnu. Les données cliniques disponibles n'ont pas indiqué de différence significative en termes de réduction du taux de LDL-C par rapport aux patients dont le taux de LDL-C était contrôlé par la simvastatine en monothérapie lors de la mise en place du traitement.
L'administration répétée de simvastatine 40 ou 80 mg (la dose la plus élevée autorisée) n'a pas affecté les concentrations plasmatiques d'acide fénofibrique à l'état d'équilibre.
Le tableau ci-dessous résume les recommandations concernant la prescription de molécules susceptibles de causer des interactions (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Molécules entrant en interaction

Recommandations de prescription

Inhibiteurs puissants du CYP 3A4:
Itraconazole
Kétoconazole
Fluconazole
Posaconazole
Érythromycine
Clarithromycine
Télithromycine
Anti-protéases du VIH
(par ex. nelfinavir)
Néfazodone

Contre-indiquées avec Cholib

Danazol
Ciclosporine

Contre-indiquées avec Cholib

Gemfibrozil, autres statines et fibrates

Contre-indiquées avec Cholib

Amiodarone
Vérapamil
Diltiazem
Amlodipine

Ne pas dépasser un comprimé de Cholib 145 mg/20 mg par jour, sauf si le rapport bénéfice/risque est favorable.

Niacine (acide nicotinique)
≥1 g par jour

À éviter avec Cholib, sauf si le rapport bénéfice/risque est favorable.
Surveiller chez les patients tout signe et symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire.

Acide fusidique

Les patients doivent être surveillés attentivement. Une interruption temporaire du traitement par Cholib peut être envisagée.

Jus de pamplemousse

Consommation à éviter avec Cholib.

Antagonistes de la vitamine K

Ajuster la dose de ces anticoagulants oraux en fonction des résultats de l'INR.

Glitazones

Surveiller le taux de HDL-C et arrêter l'un des traitements (glitazone ou Cholib) si le taux de HDL-C est trop bas.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Cholib
La simvastatine étant contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»), Cholib est également contre-indiqué pendant la grossesse.
Fénofibrate
On ne dispose actuellement pas de données suffisantes sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets toxiques sur l'embryon à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu. Par conséquent, le fénofibrate ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque.
Simvastatine
La simvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse. La sécurité n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. La prise de simvastatine pendant la grossesse peut entraîner chez le fœtus une réduction du taux de mévalonate, un précurseur dans la biosynthèse du cholestérol. La simvastatine ne doit donc pas être utilisée par la femme enceinte, suspectant une grossesse ou envisageant une grossesse. Le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été confirmée.
Allaitement
On ignore si le fénofibrate, la simvastatine et/ou leurs métabolites passent dans le lait maternel. Cholib est donc contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Des effets réversibles sur la fertilité ont été observés chez l'animal (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité dans le cadre d'une utilisation de Cholib.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le fénofibrate n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
De rares cas d'étourdissements ont été signalés après la mise sur le marché de la simvastatine. Cet effet indésirable doit être pris en compte lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines sous Cholib.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment signalés au cours d'un traitement par Cholib sont les suivants: augmentation de la créatininémie, infection des voies respiratoires supérieures, augmentation du taux plaquettaire, gastro-entérite et augmentation du taux d'alanine-aminotransférase.
Liste des effets indésirables
Dans le cadre de quatre études cliniques en double aveugle d'une durée de 24 semaines, 1237 patients ont reçu un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine. Une analyse compilée de ces quatre études a démontré que le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables survenus pendant le traitement était de 5,0% (51 sujets sur 1012) après 12 semaines sous fénofibrate et simvastatine 145 mg/20 mg par jour, et de 1,8% (4 sujets sur 225) après 12 semaines sous fénofibrate et simvastatine 145 mg/40 mg par jour.
La liste ci-après indique les effets indésirables apparus en cours de traitement chez les patients traités par l'association de fénofibrate et de simvastatine et classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
Les effets indésirables de Cholib correspondent à ceux qui ont été rapportés sous chaque principe actif (fénofibrate et simvastatine).
La fréquence des effets indésirables est indiquée selon l'ordre suivant: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1'000), rare (<1/1000, ≥1/10'000) et très rare (<1/10'000).
Effets indésirables observés lors de l'administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine (Cholib):

Classes de systèmes d'organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures, gastro-entérite.

fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Taux plaquettaire accru.

fréquent

Affections hépatobiliaires

Taux accru d'alanine-aminotransférase.

fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dermatite et eczéma.

occasionnel

Investigations

Augmentation de la créatininémie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

très fréquent

Description d'une sélection d'effets indésirables
Augmentation de la créatininémie: 10% des patients sous fénofibrate et simvastatine ont présenté une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4% pour les patients traités par statines seules. 0,3% des patients sous traitement associé ont présenté une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs ≥200 µmol/l.
Informations supplémentaires sur chacun des principes actifs de l'association à dose fixe
La liste ci-après présente d'autres effets indésirables liés à l'utilisation de médicaments contenant de la simvastatine ou du fénofibrate, observés au cours d'études cliniques et depuis la mise sur le marché, et susceptibles de survenir avec Cholib. La fréquence est estimée sur la base des informations présentes dans les résumés des caractéristiques du produit concernant la simvastatine et le fénofibrate, disponibles dans l'Union européenne.

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables (fénofibrate)

Effets indésirables (simvastatine)

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de globules blancs

Anémie

rare

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

 

rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Diabète****

fréquence indéterminée

Affections psychiatriques

 

Insomnie

très rare

Troubles du sommeil, dont cauchemars, dépression

fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Céphalées

 

occasionnel

 

Paresthésie, étourdissement, neuropathie périphérique

rare

Atteinte de la mémoire/perte de mémoire

rare

Affections vasculaires

Thromboembolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde)*

 

occasionnel

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Pneumopathie interstitielle

fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Signes et symptômes gastro-intestinaux cliniques (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées et flatulences)

 

fréquent

Pancréatite*

 

occasionnel

 

Constipation, dyspepsie

rare

Affections hépatobiliaires

Taux accrus de transaminases

 

fréquent

Lithiase biliaire

 

occasionnel

Complications de lithiase biliaire (par ex. cholécystite, cholangite, colique biliaire, etc.)

 

fréquence indéterminée

 

Taux accru de gamma-glutamyltransférases

rare

 

Hépatite/jaunisse Insuffisance hépatique

très rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées sévères (par exemple érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, etc.)

 

fréquence indéterminée

Allergie cutanée (exemples: éruption cutanée, prurit, urticaire)

 

occasionnel

Alopécie, réactions de photosensibilité

 

rare

 

Syndrome d'hypersensibilité***

rare

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Troubles musculaires (par ex. myalgie, myosite, spasmes et faiblesse musculaires)

 

occasionnel

Rhabdomyolyse avec ou sans défaillance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

 

rare

 

Myopathie**

rare

 

Tendinopathie

fréquence indéterminée

 

Myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»)

fréquence indéterminée

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction sexuelle

 

occasionnel

 

Dysfonction érectile

fréquence indéterminée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Asthénie

rare

Investigations

Taux sanguin accru d'homocystéine (voir «Mises en garde et précautions»)*****

 

très fréquent

Taux uréique sanguin accru

 

rare

 

Taux sanguin accru de phosphatase alcaline
Taux sanguin accru de créatine phosphokinase

rare

 

Taux accru d'hémoglobine glyquée
Augmentation de la glycémie

fréquence indéterminée

Description d'une sélection d'effets indésirables
Pancréatite
* Dans l'étude FIELD, un essai randomisé, contrôlé contre placebo, auprès de 9'795 patients souffrant de diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez les patients sous fénofibrate par rapport aux patients sous placebo (0,8% contre 0,5%; p= 0,031).
Thromboembolies
Dans la même étude, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7% [32/4'900 patients] dans le groupe sous placebo contre 1,1% [53/4'895 patients] dans le groupe sous fénofibrate; p= 0,022), ainsi qu'une augmentation non statistiquement significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4'900 patients] versus fénofibrate: 1,4% [67/4'895 patients]; p= 0,074).
Myopathie
** Dans une étude clinique, les myopathies ont été plus fréquentes chez les patients sous simvastatine 80 mg par jour que chez les patients recevant la dose de 20 mg par jour (1,0% versus 0,02%).
Syndrome d'hypersensibilité
*** De rares cas de syndrome d'hypersensibilité manifeste ont été signalés, présentant les caractéristiques suivantes: angio-œdème, syndrome pseudolupique, pseudo-polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombopénie, éosinophilie, vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS) accrue, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffée de chaleur, dyspnée et malaise.
Diabète
**** Diabète: les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accru de triglycérides, hypertension) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique conformément aux directives nationales.
Taux sanguin accru d'homocystéine
***** Dans l'étude FIELD, l'augmentation moyenne du taux sanguin d'homocystéine chez les patients sous fénofibrate était de 6,5 µmol/l. Cette augmentation a été réversible après l'arrêt du traitement par le fénofibrate.

Surdosage

Cholib
On ne connaît pas d'antidote spécifique. En cas de suspicion d'un surdosage, des soins adaptés et un traitement symptomatique s'imposent.
Fénofibrate
Seuls des cas isolés ont été décrits jusqu'ici avec le fénofibrate. Dans la majorité des cas, aucun symptôme de surdosage n'a été signalé. Le fénofibrate n'est pas éliminé par hémodialyse.
Simvastatine
Quelques rares cas de surdosage ont été signalés concernant la simvastatine. La dose maximale prise a été de 3,6 g. Aucun patient n'a subi de séquelles. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Dans un tel cas, des soins adaptés et un traitement symptomatique s'imposent.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: molécules agissant sur le métabolisme des lipides, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec d'autres agents hypolipémiants.
Code ATC: C10BA04
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Fénofibrate
Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fibrique dont les effets modificateurs sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués par l'activation du récepteur PPARα (Peroxysome Proliferator Activated Receptor type alpha).
Par l'activation du PPARα, le fénofibrate active la production de lipoprotéine lipase et réduit la production d'apoprotéine CIII. L'activation du récepteur PPARα entraîne également une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.
Les études relatives aux effets du fénofibrate sur des fractions de lipoprotéines indiquent une baisse des taux de LDL-C et de VLDL-C. Les taux de HDL-C augmentent fréquemment, tandis que les triglycérides LDL et VLDL diminuent. Cela a pour effet global de réduire le taux de lipoprotéines de basse et très basse densité par rapport aux lipoprotéines de haute densité.
Le fénofibrate a également des effets uricosuriques entraînant une baisse d'environ 25% des taux d'acide urique.
Simvastatine
La simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie pour donner une forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy- 3 méthylglutaryl coenzyme A réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
Il a été démontré que la simvastatine permet de réduire aussi bien les concentrations normales et que les concentrations accrues de LDL-C. Les LDL sont formées à partir de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser le taux de LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de VLDL-C et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production de LDL-C et une augmentation de son catabolisme. Le taux d'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le taux de HDL-C et réduit modérément le taux plasmatique de triglycérides. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total (CT)/HDL-C et LDL-C/HDL-C.
Cholib
Cholib contient du fénofibrate et de la simvastatine, qui présentent des modes d'action différents comme décrit ci-dessus.
Les effets de la simvastatine et du fénofibrate sont complémentaires.
Efficacité et sécurité cliniques
Cholib
Quatre essais cliniques pivots ont été menés dans le cadre du programme de développement clinique. Au total, 7'583 participants atteints de dyslipidémie mixte ont été inclus dans une phase initiale de 6 semaines sous statines. Sur ce total, 2'474 participants ont été randomisés pour recevoir un traitement de 24 semaines: 1'237 d'entre eux ont été assignés à un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine et 1'230 ont reçu une statine en monothérapie. Tous les traitements étaient administrés le soir.
Types et doses de statines utilisés:

Semaines 0 à 12

Semaines 12 à 24

Étude

Phase initiale de 6 semaines sous statines

Statine en monothérapie

Association fénofibrate/
simvastatine

Statine en monothérapie

Association fénofibrate/
simvastatine

0501

Simvastatine 20 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 20 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

0502

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

0503

Atorvastatine 10 mg

Atorvastatine 10 mg

Simvastatine 20 mg

Atorvastatine 20 mg

Simvastatine 40 mg

0504

Pravastatine 40 mg

Pravastatine 40 mg

Simvastatine 20 mg

Pravastatine 40 mg

Simvastatine 40 mg

Cholib 145 mg/20 mg
L'étude 0501 a évalué 2 doses différentes de l'association fénofibrate/simvastatine versus simvastatine 40 mg sur une période de 24 semaines en double aveugle. Le critère primaire d'efficacité était la supériorité de l'association fénofibrate 145 mg/simvastatine 20 mg par rapport à la simvastatine 40 mg pour faire baisser le taux de TG et augmenter le taux de HDL-C, et la non-infériorité concernant la réduction du LDL-C à 12 semaines.
Pourcentage moyen de variation à 12 semaines par rapport aux valeurs initiales
Population complète de participants (full analysis set)

Paramètre

Féno 145 + Simva 20
(n= 493)
Moyenne (ET)

Simva 40
(n= 505)
Moyenne (ET)

Comparaison des traitements*

Valeur p

TG (mmol/l)

-28,20 (37,31)

-4,60 (40,92)

-26,47 (-30,0; -22,78)

<0,001

LDL-C (mmol/l)

-5,64 (23,03)

-10,51 (22,98)

4,75 (2,0; 7,51)

NA

HDL-C (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76 (3,88; 7,65)

<0,001

CT (mmol/l)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49 (-0,41; 3,38)

0,123

C non-HDL (mmol/l)

-9,79 (21,32)

-9,79 (20,14)

-0,11 (-2,61; 2,39)

0,931

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98 (1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

-6,52 (21,12)

-7,97 (17,98)

1,22 (-1,19; 3,63)

0,32

Apo B/Apo AI

-8,49 (24,42)

-7,94 (18,96)

-0,73 (-3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogène (g/l)

-0,31 (0,70)

-0,02 (0,70)

-0,32 (-0,40; -0,24)

<0,001

* Comparaison des traitements: différences entre les moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 20 et pour la Simva 40, et différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.
Après les 12 premières semaines de traitement, l'association de fénofibrate 145 mg et de simvastatine 20 mg a démontré une supériorité par rapport à la simvastatine 40 mg en termes de baisse du taux de TG et d'augmentation du taux de HDL-C, sans toutefois atteindre le critère de non-infériorité concernant le taux de LDL-C. L'association de fénofibrate 145 mg et de simvastatine 20 mg a présenté une supériorité statistiquement significative en termes d'augmentation de l'apo Al et de baisse du taux de fibrinogène par rapport à la simvastatine 40 mg.
Cholib 145 mg/40 mg
L'étude 0502 a évalué une dose constante de l'association fénofibrate-simvastatine par rapport à une statine de comparaison au cours de la période de 24 semaines en double aveugle. Le critère primaire d'efficacité était la supériorité de l'association fénofibrate 145/simvastatine 40 mg versus simvastatine 40 mg pour faire baisser les taux de TG et de LDL-C et augmenter le taux de HDL-C à 12 semaines.
À 12 et 24 semaines, l'association fénofibrate 145 mg/simvastatine 40 mg (Fl45/S40) était supérieure à la simvastatine 40 mg (S40) en termes de réduction du taux de TG et d'augmentation du taux de HDL-C.
Pour la réduction du taux de LDL-C, l'association F145/S40 n'a démontré sa supériorité par rapport à la S40 qu'au bout de 24 semaines, passant d'une réduction supplémentaire non significative de 1,2% à 12 semaines à une réduction statistiquement significative de 7,2% à 24 semaines.
Variation (%) des taux de TG, de LDL-C et de HDL-C à 12 et à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales – population totale de l'étude (full analysis set)

Paramètre lipidique

Féno 145 + Simva 40
(n= 221)

Simva 40
(n= 219)

Comparaison des traitements*

Valeur p

Après 12 semaines

Variation moyenne (ET) en %

 

 

TG

-27,18 (36,18)

-0,74 (39,54)

-28,19 (-32,91; -23,13)

<0,001

LDL-C

-6,34 (23,53)

-5,21 (22,01)

-1,24 (-5,22; 2,7)

0,539

HDL-C

5,77 (15,97)

-0,75 (12,98)

6,46 (3,83; 9,09)

<0,001

Après 24 semaines

Variation moyenne (ET) en %

 

 

TG

-22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

-27,56 (-32,90; -21,80)

<0,001

LDL-C

-3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

-7,21 (-12,20; -2,21)

0,005

HDL-C

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65 (1,88; 7,42)

0,001

* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.
Les résultats concernant les paramètres biologiques d'intérêt à 24 semaines sont présentés dans le tableau ci-dessous.
L'association F145/S40 a démontré une supériorité statistiquement significative pour tous les paramètres à l'exception de l'augmentation du taux d'Apo AI.
Analyse de covariance (ANCOVA) examinant les variations (en %) des taux de CT, de cholestérol non HDL, d'Apo AI, d'Apo B, d'Apo B/Apo AI et de fibrinogène à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales. L'analyse a porté sur la population totale de l'étude (full analysis set)

Paramètre

Groupe de traitement

N

Moyenne (ET)*

Comparaison des traitements*

Valeur p

CT (mmol/l)

Féno 145 + Simva 40

213

-4,95 (18,59)

 

 

Simva 40

203

1,69 (20,45)

-6,76 (-10,31; -3,20)

<0,001

C non-HDL (mmol/l)

Féno 145 + Simva 40

213

-7,62 (23,94)

 

 

Simva 40

203

2,52 (26,42)

-10,33 (-14,94; -5,72)

<0,001

Apo AI (g/l)

Féno 145 + Simva 40

204

5,79 (15,96)

 

 

Simva 40

194

4,02 (13,37)

2,34 (-0,32; 4,99)

0,084

Apo B (g/l)

Féno 145 + Simva 40

204

-2,95 (21,88)

 

 

Simva 40

194

6,04 (26,29)

-9,26 (-13,70; -4,82)

<0,001

Apo B/Apo AI

Féno 145 + Simva 40

204

-4,93 (41,66)

 

 

Simva 40

194

3,08 (26,85)

-8,29 (-15,18; -1,39)

0,019

Fibrinogène* (g/l)

Féno 145 + Simva 40

202

-29 (0,04)

 

 

Simva 40

192

0,01 (0,05)

-0,30 (-0,41; -0,19)

<0,001

* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.
Étude complémentaire
L'étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) était un essai randomisé contrôlé contre placebo auprès de 5'518 patients atteints de diabète de type 2 et traités par administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine. Le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine n'a pas atteint de différence significative par rapport à l'administration de simvastatine en monothérapie pour le critère principal composite d'évaluation incluant les infarctus du myocarde non mortels, les AVC non mortels et la mortalité cardiovasculaire (rapport de risque [HR]: 0,92; IC à 95%: 0,79 à 1,08; p= 0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini des patients atteints de dyslipidémie, défini comme les personnes appartenant initialement au tercile le plus bas de HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et au tercile le plus élevé de TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l), le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine a permis une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine seule pour le critère principal composite d'évaluation (rapport de risque [HR]: 0,69; IC à 95%: 0,49 à 0,97, p= 0,03; réduction du risque absolu: 4,95%). Une autre analyse par sous-groupes prédéfinie a permis d'identifier un rapport statistiquement significatif (p= 0,01) entre le sexe des patients et les effets du traitement, suggérant pour l'association de fénofibrate et de simvastatine un avantage éventuel chez les hommes (p= 0,037), mais chez les femmes un risque potentiellement supérieur d'événements du critère primaire par rapport à la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe susmentionné de patients atteints de dyslipidémie, mais il n'y avait là pas non plus de preuve évidente de bénéfice chez les femmes traitées par administration concomitante de fénofibrate et simvastatine, et un effet potentiellement délétère dans ce sous-groupe n'a pas pu être exclu.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cholib dans toutes les classes d'âge de la population pédiatrique avec hyperlipidémie combinée (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents).

Pharmacocinétique

Dans la comparaison entre l'association fixe (comprimé Cholib 145 mg/20 mg ou 145 mg/40 mg) et l'administration concomitante et séparée des monosubstances (comprimés de 145 mg de fénofibrate et comprimés de 20 ou de 40 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique), les ratios de la moyenne géométrique et les IC à 90% de l'ASC, de l'ASC(0-t) et de la Cmax atteintes après l'administration de la dose pour les métabolites actifs, l'acide fénofibrique et la simvastatine acide étaient tous compris dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 à 125%.
La moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la forme inactive de simvastatine (molécule mère) était de 2,7 ng/ml pour l'association à dose fixe Cholib 145 mg/20 mg et de 3,9 ng/ml pour l'administration concomitante et séparée de comprimés de 145 mg de fénofibrate et 20 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique.
Les ratios de la moyenne géométrique et les IC à 90% pour la comparaison de l'exposition plasmatique (ASC et ASC[0-t]) à la simvastatine après administration de l'association à dose fixe Cholib 145 mg/20 mg avec l'administration concomitante et séparée d'un comprimé de 145 mg de fénofibrate et d'un comprimé de 20 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique étaient compris dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 à 125%.
Absorption
Fénofibrate
La concentration plasmatique maximale (Cmax) du fénofibrate est atteinte dans les 2 à 4 heures suivant l'administration par voie orale. Chez un même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu.
Le fénofibrate n'est pas hydrosoluble et doit être pris avec de la nourriture pour faciliter son absorption. L'utilisation de fénofibrate micronisé et de la technologie NanoCrystal® pour la formulation des comprimés de fénofibrate 145 mg améliore l'absorption.
Contrairement aux formulations précédentes de fénofibrate, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale ne sont pas influencées par l'ingestion de nourriture avec cette formulation galénique.
Dans une étude sur les interactions avec les aliments, cette formulation galénique de comprimés contenant 145 mg fénofibrate a été administrée à des volontaires masculins et féminins en bonne santé, à jeun et avec un repas riche en lipides. Il est apparu que l'exposition (ASC et Cmax) à l'acide fénofibrique n'était pas affectée par l'alimentation. Par conséquent, le fénofibrate contenu dans Cholib peut être pris indépendamment des repas.
Les études ayant examiné la cinétique après l'administration d'une dose unique et d'un traitement continu ont montré l'absence d'accumulation du médicament.
Simvastatine
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse dans le plasma humain est très faible.
La simvastatine est bien absorbée et subit un très important effet de premier passage hépatique. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après l'administration d'une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5% de la dose ingérée. La concentration plasmatique maximale de l'inhibiteur actif est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.
Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses répétées de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après des administrations répétées.
Distribution
Fénofibrate
L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique (plus de 99%).
Simvastatine
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est >95%.
Métabolisme
Fénofibrate
Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé par les estérases en acide fénofibrique, le métabolite actif. Le fénofibrate inchangé n'est pas détecté dans le plasma. Le fénofibrate n'est pas non plus un substrat du CYP 3A4. Aucun métabolisme microsomique hépatique n'est impliqué.
Simvastatine
La simvastatine est un substrat du CYP 3A4. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.
Élimination
Fénofibrate
Le médicament est éliminé essentiellement par voie rénale. L'élimination du médicament est pratiquement complète en l'espace de 6 jours. Le fénofibrate est principalement éliminé sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. La clairance plasmatique apparente totale de l'acide fénofibrique n'est pas modifiée chez les patients âgés.
Les études ayant examiné la cinétique après l'administration d'une dose unique et d'un traitement continu ont montré l'absence d'accumulation du médicament. L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par hémodialyse.
Demi-vie plasmatique: la demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.
Simvastatine
Après administration d'une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13% de la radioactivité ont été éliminés dans les urines et 60% dans les selles en l'espace de 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles correspond au médicament absorbé excrété par voie biliaire ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été de 1,9 heure en moyenne. La partie de la dose IV éliminée sous forme d'inhibiteur dans les urines n'a été que de 0,3% en moyenne.
Pharmacocinétique de l'association fénofibrate/simvastatine
Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n= 12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n= 85) chez des volontaires sains.
Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90%: 24 à 56%) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36% (IC à 90%: 30 à 42%) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21% (IC à 90%: 14 à 27%) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29% (IC à 90%: 22 à 35%) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.
L'effet éventuel du fénofibrate sur d'autres métabolites actifs de la simvastatine n'a pas été étudié.
Le mécanisme exact de cette interaction est inconnu. Les données cliniques disponibles n'ont pas indiqué de différence significative en termes de réduction du taux de LDL-C par rapport aux patients dont le taux de LDL-C était contrôlé par la simvastatine en monothérapie lors de la mise en place du traitement.
L'administration répétée de simvastatine 40 ou 80 mg (la dose la plus élevée autorisée) n'a pas affecté les concentrations plasmatiques de l'acide fénofibrique à l'état d'équilibre.

Données précliniques

Aucun essai préclinique sur l'association à dose fixe Cholib n'a été réalisé.
Fénofibrate
Des études de toxicité aiguë n'ont pas apporté d'informations majeures sur la toxicité spécifique du fénofibrate.
Dans le cadre d'une étude non clinique de 3 mois au cours de laquelle des rats ont reçu de l'acide fénofibrique par voie orale (le métabolite actif du fénofibrate), des signes de toxicité au niveau des muscles squelettiques (en particulier pour les myofibres oxydatives de type I à contraction lente) et de dégénérescence cardiaque, ou encore d'anémie et de perte de poids, ont été observés à des niveaux d'exposition correspondant au moins à ≥50 fois l'exposition humaine pour la toxicité squelettique et à >15 fois pour la cardiomyotoxicité.
Des cas d'ulcères réversibles et d'érosion des voies gastro-intestinales ont été observés chez des chiens traités pendant 3 mois à une exposition environ 7 fois supérieure à celle de l'exposition thérapeutique (ASC) chez l'homme.
Les études de mutagénicité du fénofibrate ont donné des résultats négatifs.
Chez le rat et la souris, des études de carcinogénicité ont révélé un développement de tumeurs hépatiques qui ont été attribuées à une prolifération des peroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des rongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales à des doses comparables. Ceci est sans conséquence pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.
Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses dans l'intervalle de toxicité maternelle. Une prolongation de la période de gestation et une survenue de difficultés durant la mise bas ont été observées à des doses élevées.
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les études non cliniques de toxicité reproductive concernant le fénofibrate. Néanmoins, des cas d'hypospermie réversible, de vacuolisation testiculaire et d'immaturité ovarienne ont été observés dans une étude de toxicité suite à l'administration d'acide fénofibrique à doses répétées chez le chiot.
Simvastatine
Sur la base des expérimentations animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à des doses répétées, de génotoxicité et de carcinogénicité, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

Remarques particulières

Incompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65222 (Swissmedic).

Présentation

Plaquettes aluminium/aluminium
Comprimés pelliculés Cholib 145 mg/20 mg: 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
Comprimés pelliculés Cholib 145 mg/40 mg: 30 et 90 comprimés pelliculés (B)

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Octobre 2015.

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