Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Cholib.
Interactions importantes lors de monothérapies
Inhibiteurs du CYP 3A4
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4.
Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse, car ils accroissent la concentration de l'HMG-CoA réductase dans le plasma au cours du traitement par la simvastatine et donc augmentent l'activité inhibitrice. Ces inhibiteurs incluent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les anti-protéases du VIH (p.ex. le nelfinavir), cobicistat et la néfazodone.
Toute association avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, les anti- protéases du VIH (p.ex. le nelfinavir), le cobicistat, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Si le traitement par itraconazole, kétoconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine ou télithromycine est indispensable, l'utilisation de Cholib doit être interrompue pendant toute la durée du traitement. La prudence est de rigueur lors d'une association de Cholib avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP 3A4, tels que le fluconazole, le vérapamil ou le diltiazem (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Danazol
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut augmenter si le danazol est administré en association avec la simvastatine. La dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg chez les patients recevant du danazol. Par conséquent, l'association de Cholib avec le danazol est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Ciclosporine
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut augmenter en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de simvastatine. Bien que le mécanisme ne soit pas totalement compris à ce jour, il a été démontré que la ciclosporine entraîne une augmentation de l'exposition plasmatique (aire sous la courbe) à la simvastatine acide, sans doute due en partie à l'inhibition du CYP 3A4 et du transporteur OATP-1B1. Étant donné que la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg chez les patients recevant de la ciclosporine, l'association de Cholib avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Amiodarone, amlodipine, diltiazem et vérapamil
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente en cas d'administration concomitante d'amiodarone, d'amlodipine, de diltiazem ou de vérapamil et d'une dose quotidienne de simvastatine de 40 mg.
Lors d'une étude clinique, une myopathie a été observée chez 6% des patients recevant de la simvastatine 80 mg et de l'amiodarone, contre 0,4% chez les patients recevant uniquement de la simvastatine 80 mg.
L'administration concomitante d'amlodipine et de simvastatine a multiplié par 1,6 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide.
L'administration concomitante de diltiazem et de simvastatine a multiplié par 2,7 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide, vraisemblablement en raison de l'inhibition du CYP 3A4.
L'administration concomitante de vérapamil et de simvastatine a multiplié par 2,3 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide, vraisemblablement en partie à cause de l'inhibition du CYP 3A4.
La dose quotidienne de Cholib ne doit donc pas dépasser 145 mg/20 mg chez les patients recevant de l'amiodarone, de l'amlodipine, du diltiazem ou du vérapamil.
Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)
L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP, y compris les produits qui contiennent de l'elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de simvastatine ainsi qu'un risque accru de myopathie (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Autres statines et fibrates
Le gemfibrozil multiplie l'ASC de la simvastatine acide par 1,9, vraisemblablement en raison d'une inhibition de la voie de glucuronoconjugaison. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente de façon significative si le gemfibrozil est utilisé en association avec la simvastatine. Le risque de rhabdomyolyse est également accru en cas d'association avec d'autres fibrates ou statines. Par conséquent, l'association de Cholib avec le gemfibrozil, d'autres fibrates ou d'autres statines est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Niacine (acide nicotinique)
Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de statines et d'acide nicotinique (niacine) à des doses susceptibles de modifier le taux lipidique (≥1 g/jour). Il convient de noter que l'acide nicotinique et les statines utilisées seules peuvent provoquer des myopathies.
Si un traitement associant Cholib et l'acide nicotinique (niacine) ou des médicaments contenant de l'acide nicotinique à des doses susceptibles d'influer sur le taux de lipides (≥1 g/jour) est envisagé, le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué. Il convient également d'assurer une surveillance étroite de tout signe ou symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment au cours des premiers mois du traitement et à chaque augmentation de la posologie de l'un des médicaments.
Préparations systémiques d'acide fusidique
La co-administration de statines – y compris Cholib – et d'acide fusidique peut causer une rhabdomyolyse potentiellement mortelle. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains à issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités simultanément par une préparation systémique d'acide fusidique et une statine (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction est inconnu.
Le traitement par Cholib doit être interrompu lors d'un traitement systémique indispensable par l'acide fusidique.
Le traitement par Cholib peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Le risque de myopathie, notamment de rhabdomyolyse, peut augmenter lors d'une administration systémique d'acide fusidique en association avec une statine. La co-administration peut accroître les concentrations plasmatiques des deux médicaments. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique) n'est pas encore élucidé à ce jour. Des cas de rhabdomyolyse (parfois avec issue fatale) ont été signalés chez des patients recevant cette association.
Si un traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par Cholib doit être interrompu pendant toute la durée de l'administration d'acide fusidique (voir «Mises en garde et précautions»).
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du CYP 3A4. La prise simultanée de grandes quantités de jus de pamplemousse (plus d'un litre par jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition plasmatique à la simvastatine acide. Il convient par conséquent d'éviter la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par Cholib.
Colchicine
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été observés dans le cadre d'une administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Il est donc recommandé d'assurer une surveillance clinique étroite de ces patients lors d'une co-administration de colchicine et de Cholib.
Antagonistes de la vitamine K
Le fénofibrate et la simvastatine renforcent les effets des antagonistes de la vitamine K et peuvent accroître le risque hémorragique. Il est recommandé de réduire d'un tiers environ la dose de ces anticoagulants oraux en début de traitement, puis de procéder à un ajustement progressif de la posologie en fonction des résultats de l'INR (International Normalised Ratio). L'INR doit être déterminé avant de commencer le traitement par Cholib, puis de manière suffisamment fréquente en début de traitement afin de pouvoir exclure avec certitude une modification significative de l'INR. Une fois que sa stabilité est documentée, l'INR peut être surveillé à intervalles réguliers selon les recommandations usuelles applicables aux patients sous ces anticoagulants oraux. En cas de modification posologique ou d'interruption du traitement par Cholib, il convient de répéter l'ensemble de la procédure. Aucune corrélation n'a été établie entre un traitement par Cholib et une survenue de saignements chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.
Glitazones
Quelques cas de réductions paradoxales réversibles du taux de HDL-cholestérol (HDL-C) ont été observés dans le cadre d'une co-administration de fénofibrate et de glitazones. Il est donc recommandé de surveiller le taux de HDL-C si Cholib est administré en association avec une glitazone, et d'arrêter l'un des traitements si le taux de HDL-C est trop bas.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant inducteur du CYP 3A4 qui interfère avec le métabolisme de la simvastatine. Les patients qui commencent un traitement au long cours par la rifampicine (par exemple en cas de tuberculose) peuvent être confrontés à une perte d'efficacité de la simvastatine. Chez des volontaires sains, l'exposition plasmatique à la simvastatine acide a été diminuée de 93% lors d'une administration concomitante de rifampicine.
Effets de Cholib sur d'autres médicaments
Le fénofibrate et la simvastatine ne sont ni des inducteurs ni des inhibiteurs du CYP 3A4. Cholib ne devrait donc pas affecter les concentrations plasmatiques des molécules métabolisées par le CYP 3A4.
Le fénofibrate et la simvastatine ne font pas partie des inhibiteurs du CYP 2D6, du CYP 2E1 ou du CYP 1A2. Le fénofibrate est un inhibiteur faible à modéré du CYP 2C9 et un faible inhibiteur du CYP 2C19 et du CYP 2A6.
Les patients traités simultanément par Cholib et des médicaments qui présentent une marge thérapeutique étroite et qui sont métabolisés par les cytochromes CYP 2C19, CYP 2A6 ou plus particulièrement CYP 2C9 doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Il est également recommandé d'adapter la posologie de ces médicaments si nécessaire.
Interactions entre la simvastatine et le fénofibrate
Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n=12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n=85) auprès de sujets sains.
Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90%: 24 à 56%) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36% (IC à 90%: 30 à 42%) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21% (IC à 90%: 14 à 27%) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29% (IC à 90%: 22 à 35%) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.
L'effet éventuel du fénofibrate sur d'autres métabolites actifs de la simvastatine n'a pas été étudié.
Le mécanisme d'interaction exact est inconnu. Les données cliniques disponibles n'ont pas indiqué de différence significative en termes de réduction du taux de LDL-C par rapport aux patients dont le taux de LDL-C était contrôlé par la simvastatine en monothérapie lors de la mise en place du traitement.
L'administration répétée de simvastatine 40 ou 80 mg (la dose la plus élevée autorisée) n'a pas affecté les concentrations plasmatiques d'acide fénofibrique à l'état d'équilibre.
Le tableau ci-dessous résume les recommandations concernant la prescription de molécules susceptibles de causer des interactions (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).