Mises en garde et précautions

Ce médicament contient du lactose, il ne doit donc pas être pris par les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
Ce médicament contient du saccharose, il ne doit donc pas être pris par les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose/galactose, une malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance de la sucrase-isomaltase ne doivent pas le prendre.
Ce medicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement sans "sodium" .
Cholib 145 mg/20 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E 110) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients hypersensibles à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres inhibiteurs de prostaglandines.
Ce médicament contient de la lécithine de soja. Il ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) aux arachides ou au soja.
Myopathie et rhabdomyolyse
Une atteinte des muscles squelettiques, incluant de rares cas de rhabdomyolyse associés ou non à une insuffisance rénale aiguë, a été rapportée lors de l'administration d'hypolipémiants tels que les fibrates et les statines. Le risque de myopathie lié aux statines et aux fibrates est corrélé à la dose de chaque composante et aux caractéristiques du fibrate.
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), y compris Cholib, ne doivent pas être utilisés en association avec des préparations systémiques d'acide fusidique.
Des cas de rhabdomyolyse (dont certains à issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités simultanément par une préparation systémique d'acide fusidique et une statine (voir "Interactions" ).
Le traitement par Cholib doit être interrompu lors d'un traitement systémique indispensable par l'acide fusidique. Les patients doivent être instruits de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité anormale des muscles.
Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Dans des situations exceptionnelles exigeant un traitement systémique prolongé par l'acide fusidique, la co-administration de Cholib et d'acide fusidique ne peut être envisagée qu'après évaluation du cas individuel et sous surveillance médicale étroite.
Fonction réduite des protéines de transport
L'exposition systémique à la simvastatine peut être augmentée en cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP et par conséquent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (p.ex. ciclosporine) ou survenir chez des patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)
De rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés, une myopathie auto-immune associée à la prise de statines. L'IMNM est caractérisée par les éléments suivants: faiblesse musculaire proximale et une élévation des taux de créatine kinase sérique qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine; test positif pour les anticorps contre l'HMG-CoA réductase; détection de myopathie nécrosante par biopsie musculaire et amélioration avec les immunosuppresseurs. D'autres tests neuromusculaires et sérologiques pourraient être nécessaires. Un traitement par immunosuppresseurs peut également être nécessaire. Le risque d'une IMNM doit être soigneusement évalué avant de commencer un traitement par une autre statine. Si un traitement par une autre statine est initié, le patient doit être surveillé pour détecter les signes et symptômes d'une IMNM.
Mesures permettant de réduire le risque de myopathie due à des interactions médicamenteuses
Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si Cholib est administré en association avec un autre fibrate, une statine, l'acide nicotinique, l'acide fusidique ou d'autres substances spécifiques (pour les interactions spécifiques, voir la rubrique "Interactions" ). Les médecins qui envisagent un traitement associant Cholib et l'acide nicotinique (niacine) ou des médicaments contenant de l'acide nicotinique à des doses susceptibles d'influer sur le taux des lipides (≥1 g/jour) doivent évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque et assurer une surveillance étroite de tout signe ou symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment au cours des premiers mois du traitement et à chaque augmentation de la posologie de l'un des médicaments.
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente de façon significative si la simvastatine est utilisée en association avec de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (voir la rubrique "Interactions" ).
La simvastatine est un substrat du transporteur d'efflux de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Lors de l'administration concomitante de produits qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir), ceci peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de simvastatine ainsi qu'un risque accru de myopathie; par conséquent, un ajustement de la dose de simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec de la simvastatine n'a pas été étudiée; une dose de 20 mg de simvastatine par jour ne doit cependant pas être dépassée chez les patients qui reçoivent l'elbasvir ou le grazoprévir comme médication adjuvante (voir la rubrique "Interactions" ).
Cholib et l'acide fusidique ne doivent pas être administrés de manière concomitante. Des cas de rhabdomyolyse (à l'issue parfois fatale) ont été rapportés chez des patients recevant une statine en association avec de l'acide fusidique (voir la rubrique "Interactions" ). Chez les patients nécessitant impérativement un traitement systémique à base d'acide fusidique, l'administration de la statine doit être interrompue pendant toute la durée d'utilisation de l'acide fusidique. Il convient de recommander au patient de consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes de faiblesse, de douleur ou de sensibilité musculaire.
Le traitement par la statine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans les cas exceptionnels nécessitant un traitement systémique prolongé par acide fusidique, par exemple pour le traitement d'infections graves, la nécessité d'une administration concomitante de Cholib et d'acide fusidique doit être évaluée au cas par cas et effectuée sous étroite surveillance médicale.
Mesure de la créatine kinase
La créatine kinase ne doit pas être mesurée à la suite d'une activité physique intense ou dans une situation susceptible d'entraîner son augmentation, car cela rend l'interprétation des résultats plus difficile. Si le taux initial de créatine kinase est significativement accru (>5 x la LSN), il doit à nouveau être mesuré dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer le résultat.
Avant le traitement
Tous les patients débutant le traitement ou dont la dose de simvastatine va être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et encouragés à signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.
Il convient d'être prudent avec les patients présentant des facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur de référence initiale, le taux de créatine kinase doit être mesuré avant le début du traitement dans les situations suivantes:
-Personnes âgées (≥65 ans)
-Personnes de sexe féminin
-Atteinte de la fonction rénale
-Hypothyroïdie non contrôlée
-Hypoalbuminémie
-Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
-Antécédents de toxicité musculaire avec des statines ou des fibrates
-Abus d'alcool
Dans de tels cas, il convient d'évaluer le rapport bénéfice-risque du traitement et une surveillance clinique est recommandée.
Afin d'établir une valeur de référence initiale, les taux de créatine phosphokinase doivent être mesurés et il est recommandé d'effectuer une surveillance clinique.
Si un patient a déjà souffert de troubles musculaires sous fibrate ou statine, le traitement par un médicament de la même classe doit être commencé avec prudence. Si le taux initial de créatine kinase est significativement accru (>5 x la LSN), le traitement ne doit pas être initié.
S'il existe d'autres raisons quelconques de suspecter une myopathie, le traitement doit être arrêté.
Le traitement par Cholib doit être interrompu temporairement quelques jours avant toute intervention chirurgicale majeure programmée, lors de situations médicales sévères et d'interventions chirurgicales majeures non planifiées.
Hépatotoxicité
De graves lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (drug-induced liver injury, DILI), y compris des cas nécessitant une transplantation hépatique et d'issue fatale, ont été rapportées sous fénofibrate après la mise sur le marché. Des cas de DILI ont été signalés au cours des premières semaines de traitement ou plusieurs mois après le début du traitement. Dans certains cas, les DILI ont été réversibles après l'arrêt du traitement par le fénofibrate. Les patients souffrant de DILI ont présenté les signes et les symptômes suivants: urines foncées, fèces anormaux, ictère, malaise, douleurs abdominales, myalgies, perte de poids, prurit et nausées.
Chez de nombreux patients, on a constaté simultanément des taux sériques élevés de bilirubine totale, d'alanine-aminotransférase (ALAT) et d'aspartate-aminotransférase (ASAT). Les DILI ont été décrites comme une hépatite hépatocellulaire, chronique active et cholestatique. Une cirrhose a en outre été associée à une hépatite chronique active. Le fénofibrate est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection hépatique active, y compris ceux atteints de cirrhose biliaire primaire et de troubles de la fonction hépatique persistants inexpliqués (voir "Contre-indications" ). Surveiller la fonction hépatique du patient, y compris les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale, à la référence et régulièrement au cours du traitement par le fénofibrate. Interrompre le traitement par le fénofibrate si des signes ou des symptômes de lésions hépatique apparaissent ou si les taux d'enzymes restent élevés (ALAT ou ASAT >3 fois la limite supérieure de la normale ou en cas d'augmentation concomitante de la bilirubine). Ne pas reprendre le traitement par le fénofibrate chez ces patients en l'absence d'une autre explication aux lésions hépatiques.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients sous fénofibrate (voir "Contre-indications" et "Effets indésirables" ). Ce phénomène pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou à une augmentation des enzymes pancréatiques induite par le médicament, ou être un phénomène secondaire à l'obstruction du canal cholédoque par des lithiases ou de la boue biliaire.
Fonction rénale
Cholib est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir "Contre-indications" ).
Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère associée à un débit de filtration glomérulaire compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2 (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Des élévations réversibles de la créatinine sérique ont été observées chez des patients sous fénofibrate en monothérapie ou en association avec une statine. Les élévations de la créatinine sérique se sont généralement révélées stables dans le temps; un traitement prolongé ne semble pas avoir entraîné d'augmentations supplémentaires de la créatinine sérique. Une tendance au retour aux niveaux initiaux de créatinine sérique a été constatée après l'arrêt du traitement.
Au cours des essais cliniques, 10% des patients traités par l'association de fénofibrate et de simvastatine présentaient une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4% pour les patients traités par la statine seule. 0,3% des patients recevant la bithérapie présentaient une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs >200 µmol/l.
Si le taux de créatinine dépasse de 50% la limite supérieure de la normale, le traitement doit être interrompu. Il est recommandé de contrôler le taux de créatinine pendant les 3 premiers mois du traitement et régulièrement par la suite.
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés en association avec l'utilisation de certaines statines et du fénofibrate, en particulier dans le cadre de traitements de longue durée (voir "Effets indésirables" ). Les symptômes principaux peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par Cholib doit être arrêté.
Diabète
Certaines données semblent indiquer que les statines provoquent une augmentation de la glycémie et peuvent, chez certains patients présentant un risque élevé de diabète, entraîner une hyperglycémie suffisamment importante pour exiger un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire obtenue grâce aux statines, et ne constitue donc pas un motif d'interruption de ce traitement. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accru de triglycérides, hypertension) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique conformément aux directives nationales.
Événements thromboemboliques veineux
Dans l'étude FIELD, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7% dans le groupe sous placebo contre 1,1% dans le groupe sous fénofibrate; p=0,022), ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4900 patients] contre fénofibrate: 1,4% [67/4895]; p=0,074). Le risque accru de thrombose veineuse pourrait être lié à l'augmentation du taux d'homocystéine, l'un des facteurs de risque de la thrombose, et à d'autres facteurs non identifiés. La pertinence clinique de ces effets est incertaine. Il convient donc d'être prudent avec les patients présentant des antécédents d'embolie pulmonaire.
Myasthénie auto-immune
Dans quelques rares cas, il a été rapporté que les statines déclenchaient une myasthénie auto-immune ou une aggravation d'une myasthénie auto-immune ou d'une myasthénie oculaire existantes (voir "Effets indésirables" ). La prise de Cholib doit être interrompue en cas d'exacerbation des symptômes. Des récidives ont été signalées en cas d'administration (renouvelée) de ce dernier ou d'autres statines.