Composition

Principes actifs
Ivermectinum.
Excipients
Glycérol (E 422), palmitate d’isopropyle, copolymère de carbomère type B, diméthicone 200, édétate disodique, acide citrique monohydraté, alcool cétylique (35 mg/g), alcool stéarylique (25 mg/g), éther cétostéarylique de macrogol, stéarate de sorbitane, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) (2 mg/g), parahydroxybenzoate de propyle (E 216) (1 mg/g), phénoxyéthanol, propylène glycol (E 1520) (20 mg/g), alcool oléylique, hydroxyde de sodium, eau purifiée

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Crème hydrophile blanche à jaune pâle. Un gramme de crème contient 10 mg d’ivermectine.

Indications/possibilités d’emploi

Soolantra est utilisé chez les patients adultes pour le traitement externe des lésions inflammatoires en cas de rosacée papulopustuleuse moyennement sévère à sévère (Investigator Global Assessment grades 3 et 4) (voir également section « Propriétés/Effets »).

Posologie/mode d’emploi

Posologie usuelle
Une application par jour avec 1 g de crème (correspondant à 10 mg d’ivermectine), jusqu’à 3 mois habituellement. Soolantra doit être appliqué sans interruption pendant toute la durée du traitement. En général, une amélioration est observable au bout de 4 semaines de traitement. En cas d’absence d’amélioration après 3 mois, le traitement doit être interrompu.
Un cycle de traitement ne doit être répété qu’après une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel (voir sections « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
Instructions spéciales pour la posologie
Patients souffrant de troubles hépathiques
La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Patients souffrant de troubles rénaux
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Aucune donnée n’est disponible quant à l’innocuité et l’efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescents. Soolantra ne doit donc pas être utilisé pour ce groupe d’âge.
Mode d’administration
Uniquement pour application dans le visage.
Application d’une quantité de médicament équivalente à un pois sur les cinq parties du visage : front, menton, nez et les deux joues. Le médicament doit ensuite être étalé en couche mince sur l’ensemble du visage, en évitant les yeux et les lèvres.
Les mains doivent être lavées après application.
Les produits cosmétiques ne peuvent être appliqués qu’une fois que le médicament a pénétré dans la peau.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Au début du traitement, il peut y avoir une aggravation temporaire de la rosacée due à une réaction à la mort des acariens Demodex. Cette aggravation s’améliore généralement en une semaine avec la poursuite du traitement. En cas de détérioration grave avec réaction cutanée sévère, le traitement doit être interrompu.
L’utilisation de Soolantra n’a pas été étudiée jusqu’à présent chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Interactions pertinentes (voir aussi « Interactions »)
L’ivermectine ne doit pas être administrée avec les puissants inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) et du CYP3A4 (p. ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, cobicistat), en raison d’un risque d’augmentation considérable des niveaux d’ivermectine.
La prudence est de mise lorsque Soolantra est administré avec des inhibiteurs modérés de la P-gp et de CYP3A4 étant donné que l’exposition à l’ivermectine peut être significativement élevée.
L’ivermectine est un puissant inhibiteur de la P-gp et peut entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp. Elle ne doit donc pas être utilisée avec des substances à marge thérapeutique étroite dont l’excrétion dépend essentiellement de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine).

Interactions

Aucune étude clinique n’a été réalisée sur les interactions avec Soolantra. Des concentrations systémiques pertinentes d’ivermectine ayant été mesurées après application de Soolantra sur la peau du visage, les interactions décrites ci-dessous peuvent également se produire avec un traitement topique.
Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ivermectine
La principale voie d’élimination de l’ivermectine est la P-glycoprotéine (P-gp). La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est inconnue. Dans les études animales, l’itraconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a entraîné une multiplication par quatre environ de l’exposition. Chez l’homme, l’inhibiteur de la P-gp, le lévamisole, a multiplié par deux l’AUC de l’ivermectine selon la littérature ; pour l’inhibiteur modéré, l’azithromycine, une augmentation de 31 % de l’AUC de l’ivermectine a été décrite. Il n’existe pas de données cliniques sur l’influence des inhibiteurs puissants de la P-gp (tels que le kétoconazole ou l’itraconazole) sur la pharmacocinétique de l’ivermectine.
L’ivermectine est également un substrat des transporteurs MRP1, MRP2 et MRP3.
La métabolisation de l’ivermectine par l’enzyme hépatique CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. L’influence des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (p. ex. voriconazole, posaconazole, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole) sur le métabolisme de l’ivermectine n’a pas été étudiée.
L’ivermectine ne doit pas être utilisée avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou du CYP3A4 (p. ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, ritonavir, cobicistat) car cela peut conduire à une augmentation significative des niveaux d’ivermectine (voir « Mises en garde / Précautions »).
Influence de l’ivermectine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
In vitro, l’ivermectine n’est pas un inhibiteur des isozymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ou 2E1 du CYP450 et n’est pas non plus un inducteur du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4.
Selon la littérature, l’ivermectine est un inducteur modéré de la P-gp à des concentrations élevées. Aucune donnée clinique n’est disponible sur les interactions potentielles avec les substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite. Mais du fait de l’effet d’inhibition marqué de l’ivermectine au niveau de la P-gp, des interactions cliniquement pertinentes avec les substrats de la P-gp ne peuvent être exclues en cas d’application topique prolongée. L’ivermectine ne doit donc pas être utilisée conjointement avec des substances à marge thérapeutique étroite dont l’excrétion dépend essentiellement de la P-gp (p. ex. digoxine, ciclosporine).
L’ivermectine inhibe la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui influence l’excrétion des médicaments dans le lait maternel.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’ivermectine chez la femme enceinte. Des études de toxicité de reproduction en cas d’administration orale ont montré que l’ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir « Données précliniques »). Pendant la grossesse, Soolantra ne doit pas être utilisé, sauf nécessité absolue.
Allaitement
Après administration orale, l’ivermectine est excrétée dans le lait maternel. L’excrétion dans le lait maternel après l’administration topique n’a pas été évaluée. Des données tirées d’essais sur l’animal suggèrent également une excrétion de l’ivermectine dans le lait et une toxicité néonatale en résultant. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut donc pas être exclu. Soolantra ne doit pas être administré durant l’allaitement. Si un traitement par Soolantra est nécessaire, l’enfant doit être sevré.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’effet de Soolantra sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a pas été étudié.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors des essais cliniques étaient une sensation de brûlure sur la peau, une irritation cutanée, un prurit et une sécheresse cutanée. Les effets indésirables diminuent généralement avec l’augmentation de la durée du traitement.
Aucune différence significative des profils de sécurité n’a été observée entre les sujets de 18 à 65 ans et les sujets de 65 ans et plus.
Soolantra provoque, après application sur la peau du visage, des niveaux d’ivermectine durables pertinents sur le plan systémique tant chez des volontaires sains que chez des patients présentant une rosacée papulopustuleuse (voir « Pharmacocinétique »). Les effets systémiques ne sont donc en principe pas exclus.
Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de Soolantra dans des études cliniques et/ou lors de la surveillance de marché sont répertoriés ci-dessous. Ils sont classés, par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon les critères suivants : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000), inconnus (sur la base principalement des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Au cours des études cliniques portant sur Soolantra, la survenue de neutropénies légères <1,5 g/l a été rapportée. Une fréquence systématique de neutropénies légères <1,5 g/l dans les bras ivermectine n’a pas pu être constatée. Par rapport aux groupes de contrôle, les cas de neutropénies légères <1,5 g/l se sont répartis comme suit :
Tableau 1 Tableau de fréquence mise en pool des neutropénies légères <1,5 g/l survenues après la première application

Études sur volontaires présentant une RPP (rosacée papulopustuleuse) SPR40027 – SPR40051 – SPR40106 – SPR40064 – SPR40173 – SPR18170 – SPR18171
Ont été pris en compte les cas après la première application, c’est-à-dire lorsque la date du laboratoire > date première application. Le prélèvement sanguin pour la ligne de base a été effectué avant la première application.
a)L’acide azélaïque correspond à de l’acide azélaïque 15 % gel deux fois par jour
b)CD5024 1 % correspond à de l’ivermectine 1 % crème une fois par jour
c)CD5024<1 % correspond à de l’ivermectine 0,03 % crème une fois par jour, 0,1 % crème une fois par jour et 0,3 % crème une fois par jour
d)CD5024>1 % correspond à de l’ivermectine 1 % crème deux fois par jour
e) Métronidazole 0,75 % correspond à du métronidazole 0,75 % crème deux fois par jour
Affections du système immunitaire
Très rares : réactions d’hypersensibilité avec réactions systémiques telles que l’œdème périphérique
Fréquence inconnue : gonflement du visage
Affections hépatobiliaires
Fréquents : élévation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : sensation de brûlure cutanée
Occasionnels : irritation cutanée, prurit, sécheresse cutanée, exacerbation de la rosacée
Rare : érythème, dermatite de contact (allergique ou irritative)
L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage avec Soolantra n’a été rapporté.
L’ivermectine est neurotoxique à hautes doses systémiques par action au niveau des récepteurs GABA.
Chez l’homme, en cas d’exposition à un niveau significatif à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d’ivermectine, par ingestion, inhalation, injection ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment : éruption cutanée, œdème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D’autres effets indésirables ont été rapportés dont : convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact.
En cas de prise orale, un traitement de soutien est nécessaire. Si cela est indiqué, des fluides et des électrolytes parentéraux, une assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et des antihypertenseurs (en cas d’hypotension cliniquement pertinente) doivent être utilisés. Des vomissements provoqués et/ou un lavage gastrique dès que possible suivis par des laxatifs et d’autres mesures habituelles antipoison peuvent être utilisés pour empêcher une absorption de l’ivermectine.

Propriétés/Effets

Code ATC
D11AX22
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de Soolantra chez l’homme, dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée, n’est pas connu.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. 1 371 patients âgés de 18 ans ou plus y ont participé. Ces derniers ont été traités avec Soolantra ou le véhicule une fois par jour pendant 12 semaines.
Au total, 96 % des patients avaient la peau claire et 67 % étaient des femmes. D’après l’échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Évaluation Globale par l’Investigateur), 79 % des patients ont présenté un score modéré (IGA=3) et 21 % un score sévère (IGA=4) à l’inclusion.
Les 2 critères principaux d’efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de patients « sans inflammation » et « presque sans inflammation » à la semaine 12) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion. L’échelle IGA est basée sur les définitions suivantes :
Tableau 2 : Échelle Investigator Global Assessment (IGA)

Dans les deux études, Soolantra s’est révélé statistiquement supérieur à la crème véhicule pour les deux critères d’évaluation principaux (p<0,001, voir tableau 4 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4), l’effet se manifestant après 4 semaines de traitement.
Tableau 3 : Résultats de l’efficacité

Figures 1 et 2 : Taux de succès selon l’IGA au cours du temps, en semaine
Étude 1

Étude 2

Figures 3 et 4 : Différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires depuis l’inclusion au cours du temps, en semaine
Étude 1

Étude 2

L’IGA a aussi été évaluée lors de l’extension de 40 semaines des deux études cliniques : la part des patients traités par Soolantra qui ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 a continué à augmenter jusqu’à la semaine 52. Le taux de succès (IGA=0 ou 1) à la semaine 52 a été, pour les études 1 et 2, respectivement de 71 % et 76 %.
L’efficacité et la sécurité du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une autre étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif sur n=962 patients >18 ans. Les patients ont été traités pendant 16 semaines, soit avec Soolantra une fois par jour, soit avec la crème métronidazole 7,5 mg/g deux fois par jour. Dans cette étude, 99,7 % des patients étaient de type caucasien et 65,2 % étaient des femmes ; sur l’échelle IGA, à l’inclusion, 83,3 % des patients avaient un score modéré (IGA=3) et 16,7 % un score sévère (IGA=4). Le critère principal d’efficacité de cette étude était la variation moyenne en % du nombre de lésions inflammatoires.
Après 16 semaines de traitement, Soolantra s’est avéré statistiquement plus efficace que la crème de métronidazole à 7,5 mg/g (p<0,001), avec une réduction des lésions de 83,0 % et 73,7 % par rapport à l’inclusion dans les groupes ivermectine et métronidazole, respectivement (voir figure 5). Les résultats concernant les critères d’évaluation secondaires que sont le score IGA et la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires à la semaine 16 ont confirmé la supériorité de Soolantra (p<0,001).
Figure 5 : Différence moyenne en pourcentage au cours du temps, en semaine

Dans toutes les études cliniques, un total d’environ 300 patients âgés de plus de 65 ans ont été traités avec le médicament. Entre les patients âgés de plus de 65 ans et ceux âgés de 18 à 65 ans, aucune différence significative n’a été observée en termes d’efficacité ou de sécurité.
Le profil de sécurité décrit dans la rubrique « Effets indésirables » est resté stable sur 12 mois dans l’étude d’extension. Néanmoins, un traitement de plus de 3 mois ne doit être répété qu’après une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique de l’ivermectine a été analysée chez 32 volontaires sains. Les paramètres PC de l’ivermectine 10 mg/dose (=1 g de crème) cutanée utilisée au niveau du visage correspondaient à la description du tableau (dose unique, 1x par jour pendant 28 jours, 2x par jour pendant 28 jours) :
Tableau 4

Dans une autre étude, la pharmacocinétique de l’ivermectine (1x par jour, 1 g de crème correspondant à 10 mg d’ivermectine) a été étudiée sur un total de 17 patients atteints de rosacée sévère pendant 28 jours. Chez les 15 patients qui ont entièrement terminé l’étude, les paramètres pharmacocinétiques étaient les suivants :
Tableau 5

À l’état d’équilibre, les concentrations d’exposition d’ivermectine sont en moyenne inférieures (AUC0-24 hr : 36 ± 16 ng.hr/ml) à celles qui ont été mesurées après une dose unique orale de 6 mg d’ivermectine chez les volontaires sains (AUC0-24 hr : 134 ± 66 ng.hr/ml) (voir schéma). La biodisponibilité cutanée relative de l’ivermectine a été, dans cette étude comparative, de 16 % pour Soolantra. :

Figure 6 : Concentrations plasmatiques d’ivermectine (moyenne ± SD) pour application orale contre topique (études 18120 et 40064)
Dans les études de phase 3, l’exposition à l’ivermectine pendant la période de traitement de 52 semaines était à peu près comparable à celle après deux semaines de traitement, avec une très grande variabilité interindividuelle. Une petite partie des patients traités par Soolantra crème a atteint une exposition systémique, qui se situait à peu près dans la plage d’exposition moyenne après administration orale de 6 mg d’ivermectine.
Distribution
L’ivermectine est liée à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine sérique. Aucune liaison significative de l’ivermectine aux érythrocytes n’a été observée.
Métabolisme
Il n’a pas été réalisé d’étude de bilan massique exhaustive chez les personnes prenant de l’ivermectine et le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme n’a pas été totalement clarifié. De nombreuses études animales ont montré que l’excrétion par la P-gp est la principale voie d’élimination de l’ivermectine. La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est toutefois inconnue.
La métabolisation de l’ivermectine par le CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. Dans une étude sur Soolantra, env. 27 % de la quantité administrée d’ivermectine ont été attestés sous forme de métabolites. Deux de ces métabolites ont été identifiés (3”-Odéméthylivermectine et 4ahydroxy-ivermectine). Ceux-ci ont atteint l’état d’équilibre après 2 semaines de traitement, sans accumulation ultérieure (jusqu’à 12 semaines).
Élimination
Chez les patients chez qui Soolantra a été utilisé une fois par jour pendant 28 jours, la demi-vie terminale était en moyenne de 6 jours (moyenne : 145 heures, fourchette 92-238 heures).
Cinétique des groupes de patients spéciaux
La pharmacocinétique de l’ivermectine n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Des effets dans les études non cliniques n’ont été observés qu’à des expositions qui, par rapport à l’exposition maximale chez l’homme, étaient considérées comme significativement plus élevées, ce qui suggère une pertinence probablement faible pour l’application clinique. Aux doses orales élevées chez les rats et les chiens, la neurotoxicité constituait le risque de sécurité principal.
Cancérogénicité
Une étude de cancérogénicité orale de deux ans chez les rats n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé en cas de posologies jusqu’à 3 mg/kg/jour. À cette posologie, l’exposition plasmatique (AUC) chez l’animal est au moins 282 fois supérieure à l’exposition résultant de l’utilisation topique chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale. À la posologie plus élevée de 9 mg/kg/jour, une incidence élevée d’adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles à pertinence clinique inconnue a été observée. Une étude de cancérogénicité de deux ans avec application dermique d’ivermectine 10 mg/g crème chez les souris n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé. À cette posologie, l’exposition (AUC) chez les souris correspondait à 352 fois l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale.
Toxicité de reproduction
Chez les rats Sprague Dawley, il n’y a eu aucun effet sur le comportement d’accouplement ou la fertilité après un traitement par ivermectine à des doses orales allant jusqu’à 9 mg/kg/jour, à l’exception d’une prolongation de la période pré-coïtale à la dose maximale.
Les études de toxicité pour la reproduction après administration orale d’ivermectine ont montré des effets tératogènes chez les rats à 12 mg/kg/jour (fentes palatines) et chez les lapins à 4,5 mg/kg/jour (flexions du carpe). Dans NOAEL, l’exposition (AUC) chez les femelles en gestation était d’au moins 70 fois l’exposition clinique.
Une étude du développement prénatal et postnatal chez des rats avec administration orale jusqu’à 4 mg/kg/jours a fait ressortir une mortalité néonatale élevée à des doses de ≥2 mg/kg/jour ainsi que des retards de développement à toutes les doses.
La toxicité néonatale après administration orale chez le rat n’a montré aucune corrélation avec l’exposition intra-utérine, mais a montré une corrélation avec l’exposition postnatale via le lait maternel. Cela a entraîné des concentrations élevées d’ivermectine dans le plasma et le cerveau de l’enfant.
Génotoxicité
L’ivermectine n’a pas présenté d’effet mutagène in vitro (test d’Ames et du lymphome de souris) et a été non clastogène dans un test de micronoyaux in vivo chez les rats.
Tolérance locale
Ivermectine 1 % crème était irritant pour la peau des lapins en conditions occlusives, mais présentait de façon générale, une bonne tolérance cutanée après une application dermique répétée chez les souris, les rats et les porcs miniatures. Une sensibilisation cutanée ou une photosensibilisation n’est pas à exclure. Le potentiel de phototoxicité peut cependant être qualifié de faible.

Remarques particulières

Récipient : tube en plastique avec sécurité enfants.
Conservation
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
Conservation après ouverture
Utiliser le produit dans un délai de 6 mois après l’ouverture du tube.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Ne pas congeler.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65561 (Swissmedic).

Présentation

Tube de 30 g. [B]

Titulaire de l’autorisation

Galderma SA, CH-6300 Zoug

Mise à jour de l’information

Août 2020