Propriétés/Effets

Code ATC: H05BX04
Groupe pharmacothérapeutique: médicaments de l'équilibre calcique, agents anti-parathyroïdiens.
Mécanisme d'action
Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. L'ételcalcétide, peptide de synthèse, est un agent calcimimétique qui induit une diminution de la sécrétion de PTH en se liant au récepteur sensible au calcium et en l'activant. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate.
Pharmacodynamique
Suivant une administration unique par voie intraveineuse d'un bolus de 5 mg d'ételcalcétide, le taux de PTH a diminué rapidement dans les 30 minutes et a été réduit au maximum pendant 1 heure avant de revenir à la valeur initiale. L'ampleur et la durée de la diminution du taux de PTH ont augmenté avec l'augmentation de la dose. La réduction du taux de PTH était corrélée à la concentration plasmatique d'ételcalcétide chez les patients hémodialysés. L'effet de diminution du taux de PTH a été maintenu sur une période de 6 mois de traitement lorsque l'ételcalcétide était administré par bolus intraveineux 3 fois par semaine.
Efficacité clinique
Etudes contrôlées contre placebo
Deux études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 6 mois ont été menées chez des patients IRC hémodialysés 3 fois par semaine atteints d'HPTS (n = 1 023). La dose initiale de Parsabiv ou de placebo était de 5 mg 3 fois par semaine en fin d'hémodialyse, puis la dose était ajustée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 17 et jusqu'à une dose maximale de 15 mg 3 fois par semaine afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤300 pg/ml. La valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de Parsabiv au cours de la période d'évaluation de l'efficacité (PEE, période définie comme les semaines 20 à 27 incluses) a été de 20,4 mg (6,8 mg par administration). Les patients présentant un taux de PTH plus bas au recrutement ont habituellement nécessité des doses plus faibles (valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de 15,0 mg, 21,4 mg et 27,1 mg respectivement chez les patients avec un taux de PTH au recrutement < 600 pg/ml, 600 à ≤1 000 pg/ml et > 1 000 pg/ml). Les patients ont été maintenus à une concentration en calcium du dialysat ≥2,25 meq/l.
Dans chacune des deux études, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant, au cours de la PEE, une diminution du taux de PTH > 30% par rapport aux valeurs initiales. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec un taux moyen de PTH ≤300 pg/ml au cours de la PEE, ainsi que la variation en pourcentage des valeurs initiales du taux de PTH, de la Cac, du phosphate et du produit phosphocalcique (Ca x P) au cours de la PEE.
Les caractéristiques démographiques et initiales étaient similaires entre les deux groupes de chaque étude. L'âge moyen des patients inclus dans les deux études consolidées était de 58,2 ans (intervalle 21 à 93 ans). Les concentrations initiales moyennes (ET) de PTH dans les 2 études consolidées étaient respectivement de 846,9 (21,8) pg/ml et de 835,9 (21,0) pg/ml dans les groupes Parsabiv et placebo, avec un taux de PTH initial > 1 000 pg/ml chez environ 21% des sujets recrutés dans les deux études consolidées. La durée moyenne de l'hémodialyse avant inclusion était de 5,4 ans et 68% des patients recevaient des analogues de la vitamine D à l'inclusion, avec 83% recevant des chélateurs du phosphate.
Les deux études ont démontré que Parsabiv diminuait le taux de PTH tout en abaissant le taux de calcium, le taux de phosphate et le Ca x P. Les résultats obtenus pour l'ensemble des critères d'évaluation principaux et secondaires ont été statistiquement significatifs et les résultats ont été cohérents dans les deux études. Dans l'étude 1, la proportion de patients atteignant une diminution du taux de PTH > 30% au cours de la PEE par rapport à la valeur initiale était significativement plus élevée dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo (74,0% Parsabiv vs 8,3% placebo; rapport de cotes [RC] [intervalle de confiance (IC) à 95%] 32,46 [18,71; 56,31]; p < 0,001). Dans l'étude 2, la proportion de patients atteignant une diminution du taux de PTH > 30% au cours de la PEE par rapport à la valeur initiale était significativement plus élevée dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo (75,3% Parsabiv vs 9,6% placebo; RC [IC à 95%] 30,80 [18,18; 52,17]; p < 0,001).
Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo a atteint un taux de PTH moyen ≤300 pg/ml (49,6% vs 5,1% et 53,3% vs 4,6%) au cours de la PEE. Dans le groupe Parsabiv, au cours de la PEE, le pourcentage moyen de diminution du taux de PTH, de la Cac, du taux de phosphate et de la Cac x P était de 55%, 7%, 8% et 14% dans l'étude 1 et de 57%, 7%, 10% et 16% dans l'étude 2.
Parsabiv a diminué le taux de PTH indépendamment du taux de PTH initial, de la durée de la dialyse et du fait que les patients recevaient ou non auparavant des analogues de la vitamine D.
Parsabiv a été associé à des diminutions des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines spécifiques de l'os et télopeptide C-terminal du collagène de type I) et du facteur 23 de croissance des fibroblastes (critères exploratoires) à la fin de l'étude (semaine 27) par rapport au placebo.
Etude contrôlée contre comparateur actif
Une étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, d'une durée de 6 mois, comparant l'efficacité et la sécurité de Parsabiv avec celles du cinacalcet a été menée chez 683 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Le schéma posologique de Parsabiv était similaire à celui des études contrôlées contre placebo (dose initiale de 5 mg ajustée toutes les 4 semaines par paliers de 2,5 mg à 5 mg jusqu'à un maximum de 15 mg 3 fois par semaine). Le cinacalcet a été administré à la dose initiale de 30 mg par jour, puis ajusté toutes les 4 semaines jusqu'à une dose maximale de 180 mg par jour conformément à l'information professionnelle du cinacalcet. Au cours de la PEE, la valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne était de 15,0 mg (5,0 mg par administration) pour Parsabiv et de 360,0 mg (51,4 mg par administration) pour le cinacalcet. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité de la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE (semaines 20 à 27), une diminution du taux moyen de PTH > 30% par rapport aux valeurs initiales. Les principaux critères d'évaluation secondaires, testés en analyse séquentielle de supériorité, étaient la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE, une diminution du taux moyen de PTH > 50% et > 30% par rapport aux valeurs initiales et le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines. Les concentrations moyennes (ET) initiales de PTH étaient respectivement de 1 092,12 (33,8) pg/ml et 1 138,71 (38,2) pg/ml dans les groupes Parsabiv et cinacalcet. Les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques initiales étaient similaires à celles des études contrôlées contre placebo.
Parsabiv a été non inférieur au cinacalcet pour le critère d'évaluation principal et supérieur au cinacalcet pour les critères d'évaluation secondaires de la proportion de patients obtenant une diminution > 30% du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (68,2% Parsabiv versus 57,7% cinacalcet; p = 0,004) et de la proportion de patients obtenant une diminution > 50% du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (52,4% Parsabiv versus 40,2% cinacalcet; p = 0,001). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes concernant le critère secondaire évaluant le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines.
Etude de changement de traitement
Les résultats d'une étude évaluant les variations de la Cac lors du passage d'un traitement par cinacalcet à un traitement par Parsabiv ont montré que le traitement par Parsabiv, à la dose initiale de 5 mg, peut être instauré en toute sécurité 7 jours après l'arrêt du cinacalcet, sous réserve d'une Cac ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Etude d'extension en ouvert
Une étude d'extension, à bras unique, de 52 semaines, en plus des études contrôlées contre placebo et de changement de traitement décrites ci-dessus, a été menée afin de déterminer la sécurité et l'efficacité à long terme de Parsabiv chez 891 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Tous les patients ont reçu Parsabiv à la dose initiale de 5 mg 3 fois par semaine. La dose de Parsabiv pouvait être ajustée aux semaines 5, 9, 17, 25, 33, 41 et 49 jusqu'à une dose maximale de 15 mg afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤300 pg/ml tout en maintenant les concentrations de Cac.
A la fin des 52 semaines, aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été observée et le maintien de l'efficacité de Parsabiv a été mis en évidence.