Interactions

L'ertugliflozine est principalement métabolisée par une conjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B7 (UGT2B7).
Aucune étude d'interactions pharmacocinétiques avec Steglujan n'a été réalisée. Cependant, des études de ce type portant sur l'ertugliflozine et la sitagliptine, les composants individuels de Steglujan, ont été réalisées.
Ertugliflozine
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses
Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat du transporteur de la glycoprotéine-P (P-Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de la P-Gp, la BCRP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1 ou l'OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.
Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine
Chez des sujets sains, la pharmacocinétique de l'ertugliflozine avec et sans administration concomitante de metformine, glimépiride, sitagliptine et simvastatine était comparable.
Inducteurs de l'UGT et du CYP: L'administration concomitante d'ertugliflozine et de rifampicine (inducteur des enzymes de l'UGT et du CYP) a réduit l'exposition à l'ertugliflozine. Avec cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine, on peut s'attendre une efficacité antihyperglycémique suffisante chez la plupart des patients. Lorsqu'un inducteur des enzymes de l'UGT ou du CYP (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être administré de façon concomitante à l'ertugliflozine, aucune adaptation posologique de l'ertugliflozine n'est recommandée.
Inhibiteurs de l'UGT: Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'administration concomitante d'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) pourrait augmenter l'ASC et la Cmax de l'ertugliflozine d'un facteur 1,51 et d'un facteur 1,19, respectivement. Ces prédictions de modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
L'influence des médicaments administrés de façon concomitante sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 1)
Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
L'influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique de médicaments administrés de façon concomitante a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2).
Lithium
L'utilisation concomitante de lithium et d'un inhibiteur du SGLT2 peut diminuer la concentration sérique en lithium. Il convient de surveiller plus fréquemment la concentration sérique de lithium lors de l'instauration du traitement par ertugliflozine et des changements de posologie.
Phosphate de sitagliptine
Dans des études d'interactions pharmacologiques, la sitagliptine n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Sur la base de ces données, la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Sur la base de données in vitro, il n'est pas non plus attendu que la sitagliptine soit un inhibiteur des CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, ni un inducteur du CYP3A4.
L'administration répétée de metformine deux fois par jour de façon concomitante à la sitagliptine n'a pas entraîné de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2.
Chez les patients atteints de diabète de type 2, des analyses pharmacocinétiques de population ont été réalisées. Dans celles-ci, d'autres médicaments, qui sont fréquemment utilisés pour traiter les patients atteints de diabète de type 2, n'ont montré aucune indication d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Ces médicaments comprennent: les médicaments anticholestérolémiants (p.ex. les statines, les fibrates, l'ézétimibe), les antiagrégants plaquettaires (p.ex. le clopidogrel), les antihypertenseurs (p.ex. les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, les bêtabloquants, les inhibiteurs du canal calcique, l'hydrochlorothiazide), les analgésiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. le naproxène, le diclofénac et le célécoxib), les antidépresseurs (p.ex. le bupropion, la fluoxétine, la sertraline), les antihistaminiques (p.ex. la cétirizine), les inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. l'oméprazole, le lansoprazole) et les médicaments utilisés pour traiter la dysfonction érectile (p.ex. le sildénafil).
En cas d'administration concomitante de sitagliptine et de digoxine, une légère augmentation de l'ASC (11%) et de la Cmax (18%) de la digoxine a été observée. Ces modifications ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients qui prennent de la digoxine doivent être surveillés en conséquence. Aucune adaptation posologique de la digoxine ou de la sitagliptine n'est recommandée.
En cas d'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Januvia par voie orale et d'une dose unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine p, par voie orale, l'ASC et la Cmax de la sitagliptine ont été approximativement augmentées de 29% et de 68%, respectivement. Les modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine observées ne sont pas classifiées comme cliniquement significatives. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine p (p.ex. le kétoconazole).
Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

Tableau 3: Influence de la sitagliptine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

*Toutes les doses ont été administrées sous forme de dose unique sauf mention contraire.
aL'ASC est indiquée en tant qu'ASC0-∞ sauf mention contraire.
^Dose multiple
bASC0-24hr
cASC0-last
#ASC0-12hr
Tableau 4: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de la sitagliptine

*Toutes les doses ont été administrées sous forme de dose unique sauf mention contraire.
aL'ASC est indiquée en tant qu'ASC0-∞ sauf mention contraire.
^Dose multiple
#ASC0-12hr
Ertugliflozine – Interférence avec des analyses de laboratoire
Analyse de la glycosurie positive
Une surveillance du contrôle glycémique au moyen d'une analyse de la glycosurie n'est pas recommandée chez les patients sous traitement par des inhibiteurs du SGLT2, car ceux-ci augmentent l'élimination du glucose dans l'urine et par conséquent, entraînent des résultats positifs de l'analyse de la glycosurie. Le contrôle de la glycémie doit être surveillé par d'autres méthodes.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Une surveillance du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes doivent être utilisées pour surveiller le contrôle glycémique.