Données précliniques

Toxicité à long terme
Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (ASC) ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain à la dose recommandée chez l'homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (ASC) similaires à celles obtenues chez l'être humain à la DRH. Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'ASC constatée chez l'être humain à la DRH. La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.
Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du létermovir administré par voie IV ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du létermovir par voie IV formulé avec 1500 mg/kg/jour de l'excipient hydroxypropylbetadex, une cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.
Génotoxicité
Le létermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules CHO et dans un test in vivo de micronoyaux chez la souris.
Cancérogénicité
Une étude de cancérogénicité par voie orale de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques RasH2 (Tg.RasH2) n'a montré aucun signe de tumorigenèse pertinente pour l'être humain jusqu'aux doses les plus élevées testées, 150 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour respectivement chez les mâles et les femelles (des expositions qui correspondent à l'exposition humaine à des doses thérapeutiques ou qui la dépassent).
Toxicité sur la reproduction
Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du létermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles à la dose maximale testée de 240 mg/kg/jour (environ 5 fois l'ASC chez l'être humain à la DRH). Chez les rats mâles, l'exposition systémique à ≥3 fois l'ASC chez l'être humain à la DRH a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir Toxicité à long terme).
Le létermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour entre leur 6e et 17e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la DRH); chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fœtus légèrement œdémateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'ASC à la DRH).
Le létermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour entre leur 6e et 20e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la DRH), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'ASC à la DRH).
Dans l'étude de développement pré- et post-natal sur des rates gestantes, le létermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'ASC à la DRH) et aucune toxicité sur le développement n'a été observée.