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Information professionnelle sur Juluca:ViiV Healthcare GmbH
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Pharmacocinétique

Les comprimés de Juluca sont bioéquivalents avec les comprimés de dolutégravir à 50 mg et les comprimés de rilpivirine à 25 mg, pris avec un repas.
La pharmacocinétique du dolutégravir est semblable chez les personnes saines et chez les personnes infectées par le VIH. La variabilité pharmacocinétique du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité (CVb%) interindividuel se situait dans toutes les études entre ~20 et 40% pour l'ASC et la Cmax et entre 30 et 65% pour la Cτ. La variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques du DTG était plus élevée chez les personnes infectées par le VIH que chez les sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité interindividuelle.
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition systémique à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation inférieurement proportionnelle des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de rilpivirine sont généralement atteintes en 4 à 5 heures.
La biodisponibilité absolue du dolutégravir ou de la rilpivirine n'a pas été établie.
Effets des aliments
Juluca doit être pris avec les repas. Après la prise de Juluca avec des aliments, l'absorption du dolutégravir ainsi que de la rilpivirine a été augmentée. Des repas moyennement riches ou riches en graisses ont augmenté l'ASC(0-∞) du dolutégravir d'environ 87% et la Cmax d'environ 75%. Lors de la prise avec des repas moyennement riches et riches en graisses, l'ASC(0-∞) de la rilpivirine a augmenté respectivement de 57% et 72%, et la Cmax de 89% et 117%, par rapport à la prise à jeun.
Les aliments augmentent l'importance de l'absorption et ralentissent le taux d'absorption du dolutégravir. La biodisponibilité du dolutégravir dépend de la teneur en graisses du repas: des repas peu riches, moyennement riches ou riches en graisses ont augmenté l'ASC (0-∞) du dolutégravir respectivement de 33%, 41% et 66%, ont augmenté sa Cmax de 46%, 52% et 67%, et ont prolongé sa Tmax, de 2 heures lors d'une prise à jeun à respectivement 3, 4 et 5 heures. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives.
Après une prise à jeun, l'exposition à la rilpivirine était environ de 40% inférieure à celle observée après la prise avec un repas normocalorique (533 kcal) ou hypercalorique riche en graisses (928 kcal). Lorsque la rilpivirine a été prise seulement avec une boisson riche en protéines, l'exposition était de 50% inférieure à celle observée lors de la prise avec un repas.
Distribution
D'après les résultats des études in vitro, le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (env. 99,3%). Le volume de distribution apparent (après administration orale d'une formulation de suspension) est estimé à 12,5 l. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques était indépendante de la concentration. Le rapport moyen entre les concentrations de radioactivité liée au médicament dans le sang et dans le plasma était compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est estimée à env. 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, à env. 0,4 à 0,5% chez les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée, à 0,8 à 1,0% chez les personnes présentant une insuffisance rénale sévère et à 0,5% chez les patients infectés par le VIH-1.
Le dolutégravir est détectable dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 patients naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma était d'environ 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines.
Le dolutégravir est détectable dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
La rilpivirine est fortement liée (à environ 99,7%) in vitro aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (p.ex. liquide céphalorachidien, sécrétions génitales) n'a pas été évaluée chez l'être humain.
Métabolisme
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose).
Les expériences in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif, médié par le système du cytochrome P450 (CYP) 3A.
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance apparente (CL/F) de 0,56 l/h. 53% de la dose orale totale sont éliminés sous forme inchangée dans les fèces. On ne sait pas dans quelle mesure il s'agit du principe actif non absorbé ou du glucurono-conjugué excrété par voie biliaire, qui peut ensuite être dégradé pour former la substance mère dans la lumière intestinale. Trente-et-un pour cent de la dose orale totale sont excrétés dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration d'une dose orale unique de 14C-rilpivirine, 85% en moyenne de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 6,1% dans l'urine. Dans les fèces, la proportion de rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (<1% de la dose totale) ont été détectées dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Juluca n'a pas été évalué chez l'enfant et l'adolescent.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population des données de patients adultes infectés par le VIH-1 ne montre pas d'influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les données pharmacocinétiques chez les sujets de plus de 65 ans sont très limitées.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
L'élimination rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes ayant une fonction rénale normale. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés; aucune différence d'exposition n'est cependant attendue.
La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de la rilpivirine devrait donc être minimale. La rilpivirine présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Le dolutégravir et la rilpivirine sont principalement métabolisés et éliminés par le foie. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée (score A ou B de Child-Pugh).
Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score B de Child-Pugh) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (score A de Child-Pugh) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle, et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score B de Child-Pugh) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle. L'exposition à des doses multiples de rilpivirine était supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 5% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
L'influence d'une insuffisance hépatique sévère (score C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine n'a pas été étudiée.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, les sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences dans la pharmacocinétique du dolutégravir.
Les polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament ne devraient pas influencer les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine.
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir. Après administration d'une dose unique orale, la pharmacocinétique du dolutégravir était similaire chez des sujets japonais et chez des sujets des États-Unis.
Les analyses pharmacocinétiques de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH ont indiqué que l'origine ethnique n'avait aucune influence cliniquement significative sur l'exposition à la rilpivirine.
Co-infection par le virus de l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B étaient exclus des études menées avec Juluca.
Grossesse et post-partum
L'exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2e et 3e trimestres de la grossesse) que durant le post-partum (voir Tableau 5).
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin de la rilpivirine totale étaient inférieures de respectivement 21%, 29% et 35% à celles observées durant le post-partum; au cours du 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, l'ASC24h et la Cmin étaient inférieures de respectivement 20%, 31% et 42% à celles observées durant le post-partum.
Tableau 5: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, au cours du 2e trimestre de la grossesse, du 3e trimestre de la grossesse et pendant le post-partum

Pharmacocinétique de la rilpivirine totale
(Moyenne ± ET, tmax: médiane [intervalle])

Post-partum
(6-12 semaines)
(n=11)

2e trimestre de grossesse
(n=15)

3e trimestre de grossesse
(n=13)

Cmin, ng/ml

84,0 ± 58,8

54,3 ± 25,8

52,9 ± 24,4

Cmax, ng/ml

167 ± 101

121 ± 45.9

123 ± 47,5

tmax, h

4,00 (2,03 – 25,08)

4,00 (1,00-9,00)

4,00 (2,00-24,93)

ASC24h, ng·h/m

2714 ± 1535

1792 ± 711

1762 ± 662

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'utilisation du dolutégravir pendant la grossesse.

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