Grossesse, allaitement

Grossesse
Les informations disponibles sur l'utilisation de Juluca pendant la grossesse sont limitées. Juluca ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Deux études observationnelles sur les issues de grossesses menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini auprès d'un total de plus de 14'000 femmes ayant reçu des traitements contenant du dolutégravir au moment de la conception n'ont révélé aucune différence statistiquement significative du risque d'anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception, en comparaison des nourrissons dont les mères avaient reçu un traitement sans dolutégravir au moment de la conception ou des nourrissons de mères séronégatives pour le VIH. Ces études contredisent le résultat initial d'une analyse préliminaire de l'étude Tsepamo, qui indiquait un risque potentiellement accru.
Dans l'étude Tsepamo qui englobait plus de 9460 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,11% (10/9460). Cela correspondait à la prévalence dans les schémas de traitement sans dolutégravir (0,11%; 25/23'664) et n'était pas significativement différent de la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,07%; 108/170'723).
Dans l'étude menée en Eswatini, qui englobait plus de 4800 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons de mères ayant reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,08% (4/4832), ce qui correspondait à la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,08%; 13/17'270).
L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes.
Les données analysées du registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR) comportant plus de 870 expositions au dolutégravir et plus de 660 expositions à la rilpivirine au premier trimestre de grossesse n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves par rapport au taux de fond. Le nombre d'expositions à la rilpivirine, disponibles dans le registre des grossesses sous traitement antirétroviral pendant le premier trimestre de la grossesse, est suffisant pour pouvoir démontrer un doublement du risque de malformations congénitales générales. Aucune élévation de ce risque n'a été constatée à ce jour.
On dispose de données limitées issues de l'administration de la rilpivirine (25 mg une fois par jour) en association avec d'autres antirétroviraux chez 19 femmes enceintes, pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse ainsi que durant le post-partum. Les données pharmacocinétiques disponibles de 15 femmes montrent que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant la grossesse était inférieure à celle observée durant le post-partum (6 à 12 semaines) (voir Pharmacocinétique).
Durant la grossesse, 10 des 12 participantes qui avaient terminé l'étude présentaient une suppression virologique à la fin de l'étude. Chez les deux autres participantes, une augmentation de la charge virale n'a été observée que durant le post-partum, chez l'une d'entre elles, il existe des doutes quant à l'adhésion au traitement. En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée. Dans 2 études cliniques publiées (IMPAACT P1026, PANNA) incluant 48 femmes enceintes au total (dont 46 pour lesquelles on dispose de données pharmacocinétiques), des résultats similaires ont été obtenus concernant la pharmacocinétique et l'efficacité.
Compte tenu
·de l'exposition réduite à la rilpivirine pendant la grossesse (voir Pharmacocinétique);
·de l'impossibilité d'administrer une dose supérieure de rilpivirine avec Juluca et de l'absence d'expérience de doses de rilpivirine plus élevées chez les femmes enceintes et
·de l'expérience très limitée de l'utilisation de Juluca pendant la grossesse en général (voir ci-dessus),
il est recommandé chez les patientes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Juluca de changer de traitement anti-VIH, sauf s'il n'y a pas d'autre possibilité thérapeutique appropriée.
Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié (voir Données précliniques).
Chez l'être humain, le dolutégravir traverse très facilement la barrière placentaire. Chez les femmes enceintes vivant avec le VIH, les concentrations fœtales médianes de dolutégravir dans le sang ombilical étaient supérieures d'un facteur 1,28 (intervalle de 1,21 à 1,28) aux concentrations plasmatiques périphériques maternelles.
On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né.
Des études menées avec la rilpivirine chez le rat et le lapin n'ont pas montré de signes de toxicité embryonnaire ou fœtale pertinente, d'effets sur la fonction de reproduction ou de tératogénicité (voir Données précliniques).
Allaitement
D'après les recommandations d'experts en santé, les femmes infectées par le VIH devraient dans la mesure du possible renoncer à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH.
Chez l'homme, le dolutégravir est excrété en petites quantités dans le lait maternel (rapport de concentration du dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel médian de 0,033).
En association avec le transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et une clairance du dolutégravir probablement retardée chez les nouveau-nés, il pourrait en résulter des expositions significatives au dolutégravir pour les nouveau-nés. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né et le nourrisson.
On ignore si la rilpivirine passe dans le lait maternel. En raison du risque de transmission du VIH et des éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Juluca.
Fertilité
Il n'existe pas d'informations sur les effets du dolutégravir et/ou de la rilpivirine sur la fertilité des hommes et des femmes. Les expérimentations animales n'ont montré aucune influence du dolutégravir ou de la rilpivirine sur la fertilité masculine ou féminine (voir Données précliniques).