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Information professionnelle sur Olmesartan HCT Mylan®:Mylan Pharma GmbH
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide.
Excipients: Excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Olmesartan HCT Mylan 20 mg/12,5 mg comprimés pelliculés: Un comprimé pelliculé Olmesartan HCT Mylan 20 mg/12,5 mg contient 20 mg d'olmésartan médoxomil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Olmesartan HCT Mylan 20 mg/25 mg comprimés pelliculés: Un comprimé pelliculé Olmesartan HCT Mylan 20 mg/25 mg contient 20 mg d'olmésartan médoxomil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
Olmesartan HCT Mylan 40 mg/12,5 mg comprimés pelliculés: Un comprimé pelliculé Olmesartan HCT Mylan 40 mg/12,5 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Olmesartan HCT Mylan 40 mg/25 mg comprimés pelliculés: Un comprimé pelliculé Olmesartan HCT Mylan 40 mg/25 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
L'association fixe Olmesartan HCT Mylan est indiquée chez les patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil ou l'hydrochlorothiazide administrés seuls.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Olmesartan HCT Mylan est administré 1 fois par jour, toujours à la même heure approximativement, pendant ou indépendamment des repas. Les comprimés doivent être avalés tels quels, sans être mâchés, avec une quantité de liquide suffisante (par ex. un verre d'eau).
Pour autant que ce soit cliniquement justifiable, le passage direct d'une monothérapie à l'association fixe peut être envisagé.
La posologie initiale recommandée d'Olmesartan HCT Mylan 20 mg/12,5 mg est de un comprimé pelliculé en 1 prise chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose d'olmésartan médoxomil 20 mg seule comme monothérapie optimale ou par l'hydrochlorothiazide seul.
La posologie peut être augmentée à un comprimé pelliculé d'Olmesartan HCT Mylan 20 mg/25 mg une fois par jour si une diminution plus importante de la tension artérielle est nécessaire.
La posologie initiale chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose d'olmésartan médoxomil 40 mg seule est de un comprimé pelliculé d'Olmesartan HCT Mylan 40 mg/12,5 mg en 1 prise.
La posologie peut être augmentée à un comprimé pelliculé d'Olmesartan HCT Mylan 40 mg/25 mg une fois par jour si une diminution plus importante de la tension artérielle est nécessaire.
Olmesartan HCT Mylan 40 mg/25 mg est indiqué également chez les patients dont la tension artérielle diastolique reste ≥100 mm Hg sous olmésartan médoxomil 40 mg administré en monothérapie. Il est toutefois recommandé de commencer d'abord par la combinaison la plus faiblement dosée d'Olmesartan HCT Mylan à 40 mg/12,5 mg avant de changer pour la combinaison plus fortement dosée à 40 mg/25 mg.
Pour la facilité du traitement, les patients qui ont obtenu de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés peuvent être changés de traitement et passer à Olmesartan HCT Mylan comprimés pelliculés avec la même dose de composants.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés (65 ans et plus)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient âgé. La tension artérielle devra être surveillée étroitement. (Les instructions posologiques pour les patients présentant une limitation de la fonction rénale sont décrites au chapitre suivant).
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30–80 ml/min) aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé.
L'utilisation d'Olmesartan HCT Mylan est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient ayant une légère limitation de la fonction hépatique. Olmesartan HCT Mylan 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent toutefois être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une légère limitation de leur fonction hépatique. Contrôler soigneusement la tension artérielle et la fonction rénale des patients. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique d'intensité moyenne, ne pas dépasser la dose maximale d'un comprimé pelliculé d'Olmesartan HCT Mylan 20 mg/25 mg une fois par jour. Olmesartan HCT Mylan est contre-indiqué quel que soit la dose utilisée chez les patients en insuffisance hépatique grave, ceux qui présentent une cholestase et une obstruction des voies biliaires.
Enfants et adolescents
Aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité d'Olmesartan HCT Mylan n'est disponible chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. L'utilisation d'Olmesartan HCT Mylan n'est donc pas recommandée chez les patients de cette tranche d'âge.

Contre-indications

Contre-indications absolues
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ou à d'autres dérivés des sulfamides (étant donné que l'hydrochlorothiazide est un dérivé des sulfamides),
·Grossesse (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»),
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie,
·Hypokaliémie résistante au traitement, hypercalcémie/hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique (antécédents de goutte ou de calculs d'acide urique),
·Insuffisance hépatique grave (pour Olmesartan HCT Mylan 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg),
·Insuffisance hépatique modérée et grave (pour Olmesartan HCT Mylan 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg),
·Cholestase et obstruction biliaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»),
·Angio-œdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
·L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des médicaments à base d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m2).

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité: angio-œdème (voir rubrique «Contre-indication» et «Effets indésirables»)
Hypovolémie intravasculaire
Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une déplétion volumique et/ou sodée secondaire à un traitement diurétique à fortes doses, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. En conséquence, une déplétion volémique et/ou sodée devra être corrigée avant toute administration d'Olmesartan HCT Mylan.
Autres états comportant une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent majoritairement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère, ou d'une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotension aiguë, d'azotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë. La survenue d'effets similaires lors de la prise d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne peut être exclue.
Hypertension rénovasculaire
Un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale existe lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
L'administration d'Olmesartan HCT Mylan est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»).
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30–80 ml/min) (voir rubrique «Posologie/mode d'emploi»). Toutefois, Olmesartan HCT Mylan doit être administré avec prudence chez ce type de patient. Un contrôle régulier des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé.
L'apparition d'une azotémie peut survenir sous l'effet d'un traitement par diurétique thiazidique chez des patients en insuffisance rénale. En cas d'évolution évidente de l'insuffisance rénale, le traitement doit être soigneusement réévalué et l'arrêt du traitement diurétique considéré.
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'Olmesartan HCT Mylan chez les patients ayant subi récemment une transplantation rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <12 ml/min).
Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène n'est donc pas recommandée.
Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique
Chez les patients en insuffisance hépatique légère à modérée ou qui présentent une maladie hépatique progressive, des modifications hydroélectrolytiques passagères peuvent survenir et entraîner un coma hépatique (Coma hepaticum) sous l'effet de l'hydrochlorothiazide. C'est la raison pour laquelle chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère Olmesartan HCT Mylan 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés avec prudence. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée, la dose maximale d'un comprimé pelliculé d'Olmesartan HCT Mylan 20 mg/25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Olmesartan HCT Mylan est contre-indiqué, quel que soit le dosage, chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère, une cholestase et une obstruction des voies biliaires (voir rubrique «Contre-indications»).
Sténose aortique ou mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est recommandée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou encore de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'Olmesartan HCT Mylan n'est pas recommandée chez ces patients.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par un diurétique thiazidique peut diminuer la tolérance au glucose. Chez le patient diabétique, une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral peut être nécessaire (voir rubrique «Interactions»). Un diabète latent peut devenir manifeste sous traitement par un diurétique thiazidique.
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées en relation avec un traitement par les diurétiques thiazidiques.
Une hyperuricémie ou une crise de goutte peuvent survenir chez quelques patients traités par les diurétiques thiazidiques.
Troubles électrolytiques
Comme chez tous patients traités par des diurétiques, les taux sériques d'électrolytes doivent être régulièrement mesurés à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un trouble hydroélectrolytique (y compris hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déficit hydroélectrolytique sont les suivants: Bouche sèche, soif, sensation de faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension artérielle, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme nausées et vomissements (voir rubrique «Effets indésirables»).
Bien qu'avec la prise de diurétiques thiazidiques une hypokaliémie puisse se produire, le traitement simultané par olmésartan médoxomil peut réduire l'hypokaliémie liée à ces diurétiques.
Le risque d'une hypokaliémie est maximum chez les patients présentant une cirrhose hépatique, ceux sous diurèse forcée, chez les patients qui ont des apports hydro-électrolytiques insuffisants par voie orale et chez ceux traités simultanément par des corticoïdes ACTH (voir rubrique «Interactions»).
Inversement, une hyperkaliémie peut se produire en raison de l'antagonisme entre les récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) et le composant olmésartan médoxomil présent dans Olmesartan HCT Mylan, surtout chez les patients en insuffisance rénale, et/ou en insuffisance cardiaque et chez les sujets diabétiques. De même, des événements intercurrents peuvent entraîner une hyperkaliémie, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une aggravation brutale de l'état du rein (par ex. une infection), une lyse cellulaire (par ex. une ischémie aiguë des membres, une rhabdomyolyse, un trauma étendu). Une surveillance appropriée du taux sérique de potassium (kaliémie) est recommandée chez les patients à risque. Les diurétiques d'épargne potassique, les préparations contenant du potassium ou les préparations de remplacement du sel contenant du potassium et autres médicaments élevant le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine), doivent être administrés avec prudence en même temps que Olmesartan HCT Mylan (voir rubrique «Interactions»).
On ne dispose d'aucune donnée montrant que l'olmésartan médoxomil diminue ou empêche la survenue d'une hyponatrémie induite par les diurétiques. Un déficit en chlore est généralement d'intensité légère et ne nécessite habituellement aucun traitement.
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination rénale du calcium et entraîner une augmentation passagère, d'intensité légère, du taux de calcium dans le sérum même en l'absence de tout trouble du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être l'indice d'une hyperparathyroïdie cachée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant un contrôle de la fonction surrénalienne.
Les thiazidiques augmentent vraisemblablement l'élimination du magnésium par voie rénale, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.
Chez les patients présentant des œdèmes, on peut observer par temps chaud une hyponatrémie par dilution.
Lithium
Comme pour d'autres antagonistes de l'angiotensine II, l'administration simultanée de lithium et d'Olmesartan HCT Mylan n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
Entéropathie apparentée à la sprue
Dans de très rares cas, des diarrhées chroniques sévères avec une perte de poids substantielle ont été signalées chez des patients ayant pris l'olmésartan quelques mois voire des années après le commencement du traitement, probablement causées par une réaction locale d'hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent mis en évidence une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes durant le traitement par l'olmésartan et en l'absence d'autres étiologies apparentes, le traitement par olmésartan doit être immédiatement arrêté. Le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris.
Si la diarrhée ne s'améliore pas durant la semaine suivant l'arrêt, le conseil d'un spécialiste (notamment un gastro-entérologue) doit être envisagé.
Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
L'hydrochlorothiazide, un sulfonamide, peut provoquer des réactions idiosyncrasiques susceptibles d'induire une myopie aiguë passagère ou un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Celui-ci se manifeste par une diminution subite de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës survenant typiquement dans les heures ou semaines suivant le début de la prise du médicament. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte visuelle permanente. Le traitement initial consiste à arrêter le plus rapidement possible l'hydrochlorothiazide. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être envisagées, si la pression intraoculaire ne parvient pas à être contrôlée d'une autre manière. Une allergie préexistante aux sulfonamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d'un glaucome par fermeture de l'angle au cours d'un traitement par l'hydrochlorothiazide.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau
Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont permis de constater une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.
Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «Effets indésirables»).
Grossesse
Voir rubrique «Grossesse/Allaitement».
Autres
Comme pour tout antihypertenseur, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints d'une maladie coronarienne ou d'une pathologie ischémique cérébrovasculaire peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique; toutefois, ces réactions sont plus probables chez les patients ayant ces antécédents.
Une aggravation ou une activation d'un lupus érythémateux a été rapportée sous diurétiques thiazidiques.
Différences ethniques
Comme pour tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, la diminution de la tension artérielle sous olmésartan médoxomil est légèrement plus faible chez les patients appartenant à une population noire, vraisemblablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas chez les patients hypertendus dans ce groupe de population.
Test antidopage
L'utilisation du médicament Olmesartan HCT Mylan peut entraîner un résultat positif lors d'un test antidopage. L'utilisation d'Olmesartan HCT Mylan comme agent dopant peut mettre la santé en danger.

Interactions

Autres antihypertenseurs
L'effet antihypertenseur d'Olmesartan HCT Mylan peut-être accentué par l'administration concomitante d'autres antihypertenseurs.
Inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou aliskirène
Voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
Médicaments qui modifient la teneur en potassium
L'effet kaliurétique de l'hydrochlorothiazide peut être augmenté par d'autres médicaments qui peuvent provoquer une perte de potassium et entraîner une hypokaliémie (par ex. autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, pénicilline G sodique, dérivés de l'acide salicylique).
Inversement, en se basant sur les expériences avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation simultanée de diurétiques d'épargne potassique, de préparations contenant du potassium ou de préparations de remplacement du sel contenant du potassium et d'autres médicaments pouvant élever le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine) peut entrainer une élévation du taux sérique de potassium (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Un contrôle régulier du taux sérique de potassium (kaliémie) est recommandé lors la prescription de médicaments qui influencent le taux de potassium utilisés en association avec Olmesartan HCT Mylan.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent chez un petit nombre de patients diminuer l'effet diurétique et natriurétique des thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses >3 g/jour et les inhibiteurs de la COX2) ainsi que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration glomérulaire.
Le risque lié à l'association d'un AINS et d'Olmesartan HCT Mylan comporte la survenue d'une insuffisance rénale aiguë en particulier chez les patients âgés et chez les patients pouvant être déshydratés. Un suivi de la fonction rénale et une hydratation correcte du patient sont recommandés en début de traitement puis régulièrement par la suite.
Antiacides
Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan médoxomil a été observée après traitement par un antiacide (hydroxyde d'aluminium et de magnésium).
Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Une aggravation de l'hypotension orthostatique peut survenir.
Baclofène, amifostine
Une augmentation de l'effet antihypertenseur peut survenir.
Cholestyramine et résine de colestipol
La résorption de l'hydrochlorothiazide est modifiée en présence de résine échangeuse d'anions.
Anticholinergiques (par ex. atropine, biperidène)
La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par une diminution de la motilité gastro-intestinale et un ralentissement de la vidange gastrique.
Lithium
Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou plus rarement d'antagonistes de l'angiotensine II. De plus, les thiazidiques diminuent la clairance rénale du lithium, pouvant ainsi augmenter sa toxicité. En conséquence, l'association d'olmésartan médoxomil et de lithium n'est pas recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si cette association est nécessaire, un contrôle strict de la lithiémie est recommandé.
Médicaments pouvant être influencés par un trouble de l'équilibre du potassium sérique
Une surveillance régulière du taux de potassium dans le sérum et de l'électrocardiogramme est recommandée lorsque Olmesartan HCT Mylan est administré simultanément avec des médicaments dont l'effet est modifié par la teneur du sérum en potassium (par ex. glycosides digitaliques et antiarythmiques), voire avec les médicaments inducteurs de torsades de pointes dont la liste suit (y compris quelques antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes. La liste de ces médicaments est la suivante:
·Antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
·Antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
·Certains antipsychotiques: (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
·Autres médicaments: (par ex. bépridil, cisapride, diphémanile, érythromycine en intraveineux, halofantrin, mizolastine, pentamidine, sparfloxazine, terfénadine, vincamine en intraveineux).
Glycosides digitaliques
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie liée à l'administration de thiazidiques peuvent favoriser la survenue de troubles du rythme lié à la digitaline. L'olmésartan médoxomil n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.
Antidiabétiques (médicament administré par voie orale et insuline)
Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Une adaptation de la dose de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La metformine doit être utilisée avec prudence étant donné le risque d'acidose lactique pouvant être induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle qui a été rapportée lors de l'utilisation conjointe avec l'hydrochlorothiazide.
Bêtabloquants et diazoxide
Il existe un risque accru de survenue d'une hyperglycémie lors de l'administration simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris d'hydrochlorothiazide et de bêtabloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
Sympathomimétiques (par ex. noradrénaline)
L'effet des sympathomimétiques peut être diminué.
Myorelaxants non dépolarisants (par ex. tubocurarine)
L'effet des myorelaxants non dépolarisants peut être augmenté par l'hydrochlorothiazide.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Une adaptation de la dose d'uricosuriques peut être nécessaire, l'hydrochlorothiazide pouvant entraîner une augmentation du taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée d'un thiazidique peut entraîner une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Sels de calcium
Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une augmentation du taux sérique de calcium par diminution de l'élimination. Dans le cas où la prescription de préparation à base de calcium s'avère nécessaire, les taux sériques de calcium doivent être surveillés et la dose de calcium doit être adaptée aux résultats.
Amantadine
Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
Substances cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
Les thiazidiques peuvent diminuer l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs.
Anticoagulants
L'olmésartan médoxomil n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine. On n'a pas effectué d'études sur de potentielles interactions entre l'olmésartan médoxomil et les anticoagulants utilisés par voie orale acénocoumarol et phénprocoumone.
Méthyldopa
Il existe des rapports isolés d'anémie hémolytique lors de l'utilisation simultanée d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.
Ciclosporine
Le traitement simultané par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.
L'utilisation simultanée d'olmésartan médoxomil et de pravastatine administrés à des sujets sains n'a eu aucune conséquence clinique significative sur la pharmacocinétique des deux composants.
L'olmésartan n'a montré in vitro aucun effet inhibiteur cliniquement significatif sur les enzymes du cytochrome-P-450 humains, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a eu chez le rat aucun, voire un effet d'induction minima sur l'activité du cytochrome-P-450. C'est la raison pour laquelle aucune étude in vivo d'interaction avec des inhibiteurs et inducteurs connus du cytochrome-P-450 n'a été réalisée et aucune interaction cliniquement significative n'est attendue entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome-P-450 citées plus haut.

Grossesse/Allaitement

Utilisation pendant la grossesse
Olmesartan HCT Mylan est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
Olmésartan médoxomil
L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse. L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
On ne dispose d'aucune donnée épidémiologique définitive sur le risque tératogène après l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse; un risque minime accru ne peut toutefois être éliminé. Même en l'absence de données épidémiologiques contrôlées concernant le risque des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, il existe peut être des risques comparables pour cette classe de médicaments. Dans la mesure où une poursuite du traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II n'est pas jugée nécessaire, les patientes qui souhaitent prévoir une grossesse, doivent changer de médicament et prendre un autre traitement antihypertenseur possédant un profil de sécurité d'emploi approprié pour les femmes enceintes. En cas de grossesse déclarée, un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, si nécessaire, remplacé par un autre traitement.
Dans l'espèce humaine, il est connu qu'un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et des effets toxiques chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi la rubrique «Données précliniques»).
En cas d'exposition à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer des examens échographiques de la fonction rénale et du crâne.
Les nouveau-nés qui ont été exposés in utero à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être étroitement surveillés pour l'hypotension.
Hydrochlorothiazide
L'expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les résultats des études animales sont insuffisants.
L'hydrochlorothiazide passe à travers le placenta. En se basant sur le mécanisme d'action pharmacologique, l'hydrochlorothiazide peut entraîner au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse un trouble de la perfusion fœto-placentaire ainsi que des conséquences fœtales et néonatales, par ex. ictère, trouble hydroélectrolytique et thrombocytopénie.
Utilisation pendant l'allaitement
Étant donné que l'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel et peut inhibiter la lactation, les femmes allaitantes doivent renoncer à son utilisation.
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation d'Olmesartan HCT Mylan au cours de l'allaitement, Olmesartan HCT Mylan est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Les nourrissons de mère traitée par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être fréquemment surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les conséquences sur la capacité à la conduite de véhicule et à l'utilisation de machines n'a été effectuée.
Des effets indésirables possibles (vertiges, fatigue) peuvent également apparaître sous Olmesartan HCT Mylan. C'est la raison pour laquelle la prudence est recommandée dans le trafic routier et lors du maniement de machines.

Effets indésirables

Dans des études cliniques au cours desquelles 1'155 patients ont été traités par des combinaisons d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12,5 mg ou de 20 mg/25 mg et 466 patients par placebo pendant une période allant jusqu'à 21 mois, la fréquence globale des effets indésirables sous traitement combiné était comparable à celle observée sous placebo. Cette fréquence était indépendante de l'âge (<65 ans contre ≥65 ans), du sexe ou de l'origine ethnique, même si la fréquence des sensations vertigineuses chez les patients âgés de plus de >75 ans était un peu plus élevée.
Les arrêts de traitement suite à des événements indésirables étaient également comparables sous olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg (2%) et sous placebo (3%).
Description des effets indésirables sélectionnés
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés sous Olmesartan HCT Mylan sont: céphalées (2.9%), sensations vertigineuses (1.9%) et fatigue (1%).
L'hydrochlorothiazide peut entrainer ou renforcer une déplétion volémique pouvant troubler l'équilibre électrolytique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
De plus, l'innocuité d'Olmesartan HCT Mylan 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg a été recherchée dans des études cliniques menées chez 3709 patients qui ont été traités par l'olmésartan médoxomil en association à l'hydrochlorothiazide.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Les tableaux suivants résument tant les effets indésirables d'Olmesartan HCT Mylan provenant des études cliniques, des études PASS (Post-Autorisation Safety) et des rapports spontanés que les effets indésirables des substances seules, olmésartan médoximil et hydrochlorothiazide, sur la base de leurs profils de sécurité connus.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000); très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA
Classes de systèmes d'organes

Effet indésirable

Fréquence

Olmésartan médoxomil/hydrochlo-rothiazide

Olmésartan

Hydrochlorothiazide

Infections et infestations

Sialadénite

 

 

Rare

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC])

 

 

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie aplasique

 

 

Rare

Dépression médullaire

 

 

Rare

Anémie hémolytique

 

 

Rare

Leucopénie

 

 

Rare

Neutropénie/agranulocytose

 

 

Rare

Thrombocytopénie

 

Occasionnel

Rare

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

 

Occasionnel

Occasionnel

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

 

 

Occasionnel

Glucosurie

 

 

Fréquent

Hypercalcémie

 

 

Fréquent

Hypercholestérolémie

Occasionnel

 

Très fréquent

Hyperglycémie

 

 

Fréquent

Hyperkaliémie

 

Rare

 

Hypertriglycéridémie

Occasionnel

Fréquent

Très fréquent

Hyperuricémie

Occasionnel

Fréquent

Très fréquent

Hypochlorémie

 

 

Fréquent

Alcalose hyperchlorémique

 

 

Très rare

Hypocaliémie

 

 

Fréquent

Hypomagnésémie

 

 

Fréquent

Hyponatrémie

 

 

Fréquent

Hyperamylasémie

 

 

Fréquent

Affections psychiatriques

Apathie

 

 

Rare

Dépressions

 

 

Rare

Agitation

 

 

Rare

Troubles du sommeil

 

 

Rare

Affections du système nerveux

Confusion

 

 

Fréquent

Convulsions

 

 

Rare

Troubles de la conscience (par ex. perte de conscience)

Rare

 

 

Sensations vertigineuses

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Céphalées

Fréquent

Fréquent

Rare

Perte de l'appétit

 

 

Occasionnel

Paresthésies

 

 

Rare

Vertige paroxystique positionnel bénin

Occasionnel

 

 

Somnolence

Occasionnel

 

 

Syncope

Occasionnel

 

 

Affections oculaires

Réduction de la sécrétion de liquide lacrymal

 

 

Rare

Vision passagèrement floue

 

 

Rare

Dégradation d'une myopie existante

 

 

Occasionnel

Myopie aigüe, glaucome aigu à angle fermé

 

 

Fréquence indéterminée

Xanthopsie

 

 

Rare

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Sensations vertigineuses

Occasionnel

Occasionnel

Rare

Affections cardiaques

Angor

 

Occasionnel

 

Troubles du rythme cardiaque

 

 

Rare

Palpitations

Occasionnel

 

 

Affections vasculaires

Embolie

 

 

Rare

Hypotension

Occasionnel

Rare

 

Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)

 

 

Rare

Hypotension orthostatique

Occasionnel

 

Occasionnel

Thrombose

 

 

Rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchite

 

Fréquent

 

Toux

Occasionnel

Fréquent

 

Dsypnée

 

 

Rare

Pneumonie interstitielle

 

 

Rare

Pharyngite

 

Fréquent

 

Œdème pulmonaire

 

 

Rare

Détresse respiratoire

 

 

Occasionnel

Rhinite

 

Fréquent

 

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales

Occasionnel

Fréquent

Fréquent

Constipation

 

 

Fréquent

Diarrhée

Occasionnel

Fréquent

Fréquent

Dyspepsie

Occasionnel

Fréquent

 

Indigestion

 

 

Fréquent

Gastroentérite

 

Fréquent

 

Météorisme

 

 

Fréquent

Nausées

Occasionnel

Fréquent

Fréquent

Pancréatite

 

 

Rare

Iléus paralytique

 

 

Très rare

Vomissements

Occasionnel

Occasionnel

Fréquent

Entéropathie apparentée à la sprue

 

Très rare

 

Affections hépatobiliaires

Cholécystite aiguë

 

 

Rare

Jaunisse (ictère cholestatique intra hépatique)

 

 

Rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dermatite atopique

 

Occasionnel

 

Réactions cutanées anaphylactique

 

 

Rare

Oedèmes angioneurotiques

Rare

Rare

 

Réactions de type lupus érythémateux cutané

 

 

Rare

Eczéma

Occasionnel

 

 

Érythème

 

 

Occasionnel

Exanthème

 

Occasionnel

 

Réactions de photosensibilisation

 

 

Occasionnel

Prurit

 

Occasionnel

Occasionnel

Purpura

 

 

Occasionnel

Éruption cutanée

Occasionnel

Occasionnel

Occasionnel

Réactivation d'un lupus érythémateux cutané

 

 

Rare

Nécrolyse épidermique toxique

 

 

Occasionnel

Urticaire

Rare

Occasionnel

Occasionnel

Affections musculosquelettiques et systémiques

Arthralgie

Occasionnel

 

Fréquent

Arthrite

 

Fréquent

 

Douleurs dorsales

Occasionnel

Fréquent

 

Spasmes musculaires

Occasionnel

Rare

 

Faiblesse musculaire

 

 

Rare

Myalgie

Occasionnel

Occasionnel

 

Douleurs dans les extrémités

Occasionnel

 

 

Parésie

 

 

Rare

Douleurs au niveau du squelette

 

Fréquent

 

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë

Rare

Rare

 

Hématurie

Occasionnel

Fréquent

 

Néphrite interstitielle

 

 

Rare

Insuffisance rénale

 

Rare

 

Troubles de la fonction rénale

 

 

Rare

Infections des voies urinaires

 

Fréquent

 

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile

Occasionnel

 

Occasionnel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fréquent

Occasionnel

 

Douleurs thoraciques

Fréquent

Fréquent

 

Oedèmes faciaux

 

Occasionnel

 

Fatigue

Fréquent

Fréquent

 

Fièvre

 

 

Rare

Symptômes de type grippal

 

Fréquent

 

Léthargie

 

Rare

 

Sensation générale de malaise

Rare

Occasionnel

 

Douleurs

 

Fréquent

 

Oedème périphérique

Fréquent

Fréquent

 

Faiblesse

Occasionnel

 

 

Investigations

Augmentation de l'alanine-aminotransférase

Occasionnel

 

 

Augmentation de l'asparte-aminotransférase

Occasionnel

 

 

Augmentation du calcium sanguin

Occasionnel

 

 

Augmentation de la créatinine sanguine

Occasionnel

Rare

Fréquent

Augmentation de la créatine-phosphokinase sanguine

 

Fréquent

 

Augmentation de la glycémie

Occasionnel

 

 

Diminution des taux d'hématocrite

Rare

 

 

Diminution des taux d'hémoglobine

Rare

 

 

Augmentation des lipides sanguins

Occasionnel

 

 

Diminution de la kaliémie

Occasionnel

 

 

Augmentation de la kaliémie

Occasionnel

 

 

Augmentation de l'urémie

Occasionnel

Fréquent

Fréquent

Augmentation des taux d'urée et d'azote sanguins

Rare

 

 

Augmentation de l'uricémie

Rare

 

 

Augmentation des gamma-glutamyltransférases

Occasionnel

 

 

Augmentation des enzymes hépatiques

 

Fréquent

 

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés en relation chronologique avec la prise d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

Surdosage

On ne dispose d'aucune information spécifique concernant un surdosage avec Olmesartan HCT Mylan ni sur son traitement. Le patient devra faire l'objet d'une surveillance étroite. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Le traitement dépend du temps écoulé depuis la prise des comprimés et de la gravité des symptômes. Les mesures thérapeutiques recommandées sont notamment la provocation de vomissements et/ou un lavage gastrique. L'utilisation de charbon actif peut être utile dans le traitement d'un surdosage. Les taux sériques d'électrolytes et le taux de créatinine doivent être vérifiés fréquemment. En cas de survenue d'une hypotension, les patients doivent être mis en décubitus dorsal et un traitement hydroélectrolytique volumique de substitution sera entrepris rapidement.
Les symptômes les plus probables d'un surdosage en olmésartan sont une hypotension et une tachycardie; de même, une bradycardie peut survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide est lié à une perte d'électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une déshydratation à la suite d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage sont la nausée et la somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des crampes musculaires et/ou aggraver des troubles du rythme cardiaque qui surviennent en relation avec l'administration simultanée de glycosides digitaliques ou de certains antiarythmiques.
On ne dispose d'aucune donnée concernant l'élimination de l'olmésartan ou de l'hydrochlorothiazide par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09DA08
Groupe pharmacothérapeutique
Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et diurétique
Mécanisme d'action/Effet pharmacodynamique
Olmesartan HCT Mylan est la combinaison d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'olmésartan médoxomil, et d'un thiazidique, l'hydrochlorothiazide. La combinaison de ces substances montre un effet antihypertenseur additif, la tension artérielle étant diminuée plus fortement que par chacun des composants administré seul.
L'administration une fois par jour d'Olmesartan HCT Mylan permet d'obtenir une baisse efficace et équilibrée de la tension artérielle pendant un intervalle de dose de 24 heures.
Olmésartan médoxomil
Mécanisme d'action
L'olmésartan médoxomil est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (Type AT1) sélectif, actif par voie orale. On suppose donc que tous les effets de l'angiotensine II médiés par le récepteur AT1 sont bloqués indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II.
L'antagonisme sélectif vis-à-vis des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne une augmentation du taux plasmatique de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, ainsi qu'une diminution limitée des concentrations plasmatiques d'aldostérone.
Pharmacodynamie/Efficacité clinique
L'angiotensine II est l'hormone vasoactive primaire du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle sur le récepteur de type 1 (AT1).
Dans l'hypertension, l'olmésartan médoxomil entraîne une baisse dose dépendante durable de la tension artérielle. On ne dispose d'aucun indice en faveur d'une hypotension liée à la première dose, d'une tachyphylaxie au cours d'un traitement prolongé ni d'une hypertension artérielle de rebond après la fin du traitement.
Une administration d'olmésartan médoxomil une fois par jour permet d'obtenir une baisse efficace et régulière de la tension artérielle pendant l'intervalle de dose de 24 heures. Une administration unique entraîne une baisse identique à la dose totale quotidienne répartie en deux prises séparées.
Pendant un traitement continu, les baisses tensionnelles maximales sont atteintes dans un délai de 8 semaines après le début du traitement, une part considérable de l'effet hypotenseur étant déjà observé après 2 semaines de traitement.
L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la morbi-mortalité reste inconnu à ce jour.
L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par l'olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
Durant la période médiane d'observation de 3.2 années, les patients recevaient soit l'olmésartan soit un placebo en plus d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d'une microalbuminurie en faveur d'olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n'était plus statistiquement significative. 8.2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9.8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
Pour les critères d'évaluation secondaires, des incidents cardiovasculaires sont apparus chez 96 patients (4.3%) sous olmésartan et chez 94 patients (4.2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée sous olmésartan que sous placebo (15 patients (0.7%) vs 3 patients (0.1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortels (14 patients (0.6%) vs 8 patients (0.4%)), les infarctus du myocarde non mortels (17 patients (0.8%) vs 26 (1.2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0.5%) vs 12 patients (0.5%)). La mortalité globale sous olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1.2%) vs 15 patients (0.7%)), ce qui s'explique principalement par un nombre élevé d'accidents cardiovasculaires mortels.
L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets d'olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
Durant un suivi médian de 3.1 années, les patients ont reçu soit olmésartan soit un placebo, en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l'ECA.
Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41.1%) et chez 129 patients (45.4%) du groupe sous placebo (HR: 0.97 (IC à 95% 0.75 à 1.24); p = 0.791).
Le critère d'évaluation cardiovasculaire secondaire combiné est survenu chez 40 patients traités par olmésartan (14.2%) et 53 patients traités par placebo (18.7%). Ce critère d'évaluation cardiovasculaire combiné inclut les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3.5%) sous olmésartan vs 3 patients (1.1%) sous placebo, mortalité globale 19 (6.7%) vs 20 (7.0%), AVC non mortels 8 (2.8%) vs 11 patients (3.9%) et infarctus du myocarde non mortels 3 patients (1.1%) vs 7 (2.5%).
Hydrochlorothiazide
Mécanisme d'action
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques modifient la résorption des électrolytes dans les tubules rénaux, augmentant de façon pratiquement identique l'élimination du chlore et du sodium. L'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone et, par conséquent, la perte urinaire en potassium et en bicarbonates et diminue le taux sérique de potassium (kaliémie). L'administration simultanée d'olmésartan médoxomil peut combattre la perte en potassium liée à ce diurétique par l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Pharmacodynamie/Efficacité clinique
La diurèse sous hydrochlorothiazide commence au bout de 2 heures environ et l'effet maximal est atteint après 4 heures environ, l'effet se maintenant pendant 6-12 heures environ.
Des études épidémiologiques ont montré que le traitement prolongé par l'hydrochlorothiazide diminuait le risque de morbi-mortalité cardio-vasculaire.
Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC):
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC.
Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) pour le BCC et 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) (voir également sous «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique et inocuité
Combinaison de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide
Pharmacodynamique/Efficacité clinique
La combinaison d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide entraîne des baisses tensionnelles additives, qui en général s'additionnent en fonction des doses de chaque principe actif individuel. Dans des études poolées contrôlées contre placebo, la prise de 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide entraîne, comparativement au placebo, des baisses tensionnelles systoliques/diastoliques moyennes entre 12/7 et 16/9 mmHg.
Chez les patients dont la tension artérielle sous monothérapie ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante par 20 mg olmésartan médoxomil, on a montré que la prise supplémentaire de 12,5 mg et 25 mg hydrochlorothiazide entraîne une baisse complémentaire de la tension artérielle systolique et diastolique sur 24 heures de 7/5 mmHg, voire 12/7 mmHg, la mesure de la tension artérielle étant réalisée en ambulatoire sur 24 heures. La baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique, 24 heures après la dernière prise de comprimés comparée à la valeur initiale a atteint 11/10 mmHg, voire 16/11 mmHg.
L'efficacité du traitement par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été maintenue au cours d'un traitement à long terme d'un an. L'arrêt de l'olmésartan médoxomil, avec ou sans traitement simultané par hydrochlorothiazide n'a pas entraîné d'hypertension de rebond.
Les combinaisons fixes de olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont été examinées dans 3 études chez 1'482 patients hypertendus.
Une étude en double aveugle réalisée chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle a évalué l'efficacité du traitement combiné par olmésartan HCT 40 mg/12,5 mg comparé à une monothérapie de 40 mg d'olmésartan médoxomil. Le paramètre principal d'efficacité était la réduction moyenne de la de la tension artérielle diastolique en position assise. Après 8 semaines de traitement, la tension artérielle systolique/diastolique dans le groupe qui avait reçu la combinaison a diminué de 31.9/18.9 mmHg comparativement à 26.5/15.8 mmHg dans le groupe sous monothérapie (p <0.0001).
Dans une étude en double aveugle, mais non contrôlée, une deuxième phase comportait la titration d'olmésartan médoxomil 40 mg vers olmésartan HCT 40 mg/12,5 mg ainsi que d'olmésartan HCT 40 mg/12,5 mg vers olmésartan HCT 40 mg/25 mg chez des patients qui n'avaient pas répondu de façon satisfaisante au traitement instauré jusqu'à présent. Cette titration a entraîné une baisse supplémentaire significative de la tension systolique/diastolique.
Une deuxième étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo a évalué l'efficacité d'une utilisation supplémentaire d'hydrochlorothiazide chez les patients dont la tension artérielle, malgré une monothérapie de 8 semaines par olmésartan médoxomil 40 mg ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante. Les patients ont reçu pendant 8 semaines supplémentaires uniquement d'olmésartan médoxomil 40 mg ou bien en supplément 12,5 mg ou 25 mg d'hydrochlorothiazide. Un quatrième groupe a reçu olmésartan HCT 20 mg/12,5 mg.
L'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné, comparativement au traitement par olmésartan médoxomil 40 mg administré seul, une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 5.2/3.4 mmHg (p <0.0001), voire 7.4/5.3 mmHg (p <0.0001).
Une comparaison entre des patients qui avaient reçu olmésartan HCT 20 mg/12,5 mg ou olmésartan HCT 40 mg/12,5 mg a montré une différence statistiquement significative concernant la baisse de la tension artérielle systolique de 2.6 mmHg grâce à la combinaison de dose plus élevée (p = 0.0255). Lors de la baisse de la tension artérielle diastolique, on a observé une différence de 0.9 mmHg. Une surveillance ambulatoire basée sur les modifications moyennes des valeurs tensionnelles diastoliques et systoliques pendant 24 heures, réalisée le jour et la nuit, a confirmé les résultats des mesures tensionnelles classiques.
Une autre étude randomisée en double aveugle a comparé l'efficacité du traitement combiné par olmésartan HCT 20 mg/25 mg et olmésartan HCT 40 mg/25 mg chez les patients dont la tension artérielle n'était pas contrôlée de façon satisfaisante après un traitement de 8 semaines par olmésartan médoxomil 40 mg.
Après huit semaines de traitement combiné, la tension systolique/diastolique était significativement réduite comparativement aux chiffres initiaux dans le groupe traité par olmésartan HCT 20 mg/25 mg de 17.1/10.5 mmHg et dans le groupe traité par olmésartan HCT 40 mg/25 mg de 17.4/11.2 mmHg. La différence entre les deux groupes de traitements n'était pas statistiquement significative sur la mesure tensionelle classique, ce qui peut s'expliquer par la relation dose-efficacité linéaire des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme l'olmésartan médoxomil.
Toutefois, à l'aide d'une surveillance de la tension artérielle réalisée en ambulatoire, une différence clinique nette et statistiquement significative a été observée sur la tension diastolique systolique mesurée sur 24 heures, le jour et la nuit, grâce à olmésartan HCT 40 mg/25 mg comparativement à olmésartan HCT 20 mg/25 mg.
L'effet hypotenseur de olmésartan HCT était indépendant de l'âge et du sexe des patients et comparable chez les patients diabétiques ou non.
Informations supplémentaires
L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables à d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
C'est pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être administrés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).

Pharmacocinétique

On n'a pas observé de différence significative de la pharmacocinétique de l'olmésartan en fonction du sexe.
Combinaison à dose fixe
Après administration orale combinée d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l'hydrochlorothiazide était observé en moyenne 1.5-2 heures après la prise.
La biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite d'environ 20% lors d'une administration conjointe avec l'olmésartan médoxomil; cette diminution modérée n'a toutefois aucune signification clinique. La cinétique de l'olmésartan médoxomil n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide.
Absorption
Olmésartan médoxomil
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles.
La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25.6%.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne de l'olmésartan est atteinte dans un délai d'environ 2 heures après administration orale d'olmésartan médoxomil et les concentrations plasmatiques d'olmésartan augmentent de façon quasi linéaire avec l'augmentation des doses individuelles par voie orale jusqu'à environ 80 mg.
L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas.
Hydrochlorothiazide
Administré par voie orale, la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide atteint environ 70%. Des modifications de l'absorption à la suite d'un jeûne ou de la prise de nourriture sont faiblement pertinentes sur le plan clinique. En cas d'insuffisance cardiaque, l'absorption est diminuée.
Après administration orale d'une dose unique, des concentrations moyennes maximales dans le plasma ont été atteintes au bout de deux heures en moyenne. Dans l'intervalle de dose thérapeutique, la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
Distribution
Olmésartan médoxomil
L'olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99.7%), toutefois, le risque d'interaction cliniquement significative est faible entre l'olmésartan et d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques administrés simultanément (ce qui a été également confirmé par l'absence d'une interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La liaison de l'olmésartan aux cellules sanguines est peu importante. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16–29 l).
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution apparent atteint 0.83–1.14 l/kg.
Métabolisme et élimination
Olmésartan médoxomil
Après administration d'une dose unique par voie orale d'olmésartan médoxomil marquée au 14C, 10–16% de la radioactivité apportée sont éliminés dans les urines (la plus forte partie dans un délai de 24 heures après l'administration); le reste de la radioactivité recueillie a été éliminé dans les selles. En partant de la biodisponibilité systémique mesurée à 25.6% on peut en déduire que l'olmésartan résorbé est éliminé aussi bien par voie rénale (env. 40%) que par voie hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucune forme intacte d'olmésartan médoxomil ni de chaîne latérale de médoxomil n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les excrétas. Aucun métabolite supplémentaire significatif n'a été mis en évidence. La réabsorption enté-rohépatique de l'olmésartan est minime. Étant donné qu'une grande partie de l'olmésartan est éliminée par les voies biliaires, l'utilisation du médicament chez les patients présentant une obstruction biliaire est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
La demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan oscille entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation supplémentaire n'est mise en évidence après 14 jours de prises répétées. La clairance plasmatique totale est en général de 1.3 l/h (CV 19%) et était relativement faible comparativement à la circulation hépatique (env. 90 l/h). La clairance rénale était de 0.5–0.7 l/h indépendamment de la dose administrée.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale ont été éliminés dans un délai de 48 heures sous forme inchangéé. La clairance rénale atteint 250–300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10–15 heures.
Pharmacocinétique dans des groupes particuliers
Patients âgés (65 ans et plus)
Olmésartan médoxomil
Chez les patients hypertendus, l'ASC (aire sous la courbe) de l'olmésartan mesurée à l'état d'équilibre chez des patients âgés (65-75 ans) était augmentée de 35% environ comparativement à un groupe de sujets plus jeunes et chez des patients très âgés (≥75 ans) d'environ 44% (voir rubrique «Posologie/mode d'emploi»).
Hydrochlorothiazide
Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide aussi bien chez des patients sains que chez les patients âgés hypertendus est diminuée comparativement à des sujets jeunes.
Limitation de la fonction rénale
Olmésartan médoxomil
Chez des patients qui présentent une limitation de la fonction rénale d'intensité légère, modérée, voire importante, l'ASC augmente au stade du plateau comparativement à un groupe témoin de sujets sains, respectivement de 62%, 82% ou 179% (voir rubriques «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'olmésartan médoxomil n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Hydrochlorothiazide
Dans l'insuffisance rénale, les concentrations maximales moyennes plasmatiques et la valeur de l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées; d'autre part, l'élimination dans les urines est diminuée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne de l'élimination est pratiquement doublée; la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est notablement diminuée.
Limitation de la fonction hépatique
Olmésartan médoxomil
Après administration orale unique, les valeurs de l'ASC pour l'olmésartan chez les patients qui présentent une forme légère, voire moyenne d'insuffisance hépatique sont augmentées respectivement de 6% et 65% par rapport au groupe témoin de sujets sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0.26%, 0.34% et 0.41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC moyenne d'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) d'olmésartan étaient comparables chez les patients présentant une insuffisance hépatique et chez des sujets sains. Pour les patients en insuffisance hépatique d'intensité modérée ou sévère, une dose de départ de 10 mg d'olmésartan médoxomil administrée une fois par jour est recommandée; la posologie maximale de 20 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
On ne dispose d'aucune étude sur l'olmésartan médoxomil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Hydrochlorothiazide
Une insuffisance hépatique n'a aucune influence significative sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.

Données précliniques

Le potentiel toxique d'Olmesartan HCT Mylan a été évalué dans des études de toxicité après administration orale répétée de la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide administrée à des rats et des chiens pendant une période allant jusqu'à 6 mois.
L'organe cible sur le plan toxicologique était le rein. La combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a entraîné des modifications rénales fonctionnelles (augmentation de l'azotémie et de la créatinine sérique). À doses élevées, des dégénérescences et des régénérations tubulaires ont été déclenchées chez le rat et le chien, probablement liées à une modification de l'hémodynamique rénale (réduction de la perfusion rénale comme conséquence de l'hypotension avec hypoxie tubulaire et dégénérescence des cellules tubulaires). De plus, la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a entraîné une chute des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), ainsi qu'une chute du poids du cœur. Ces effets semblent avoir été déclenchés par les effets pharmacologiques de doses élevées d'olmésartan médoxomil et sont survenus aussi avec d'autres antagonistes des récepteurs AT1 ainsi qu'avec un inhibiteur de l'ECA. La pertinence de ces résultats de la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide ne semble pas être applicable à l'homme aux doses thérapeutiques recommandées.
On n'a relevé aucun indice d'activité génotoxique significative dans les conditions cliniques. La combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide dans un rapport de 20/12,5 a montré des résultats négatifs dans le test de mutation inverse bactérienne jusqu'à la concentration en boîte de Pétri maximale recommandée. L'activité clastogène de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide a été étudiée individuellement et dans un rapport de combinaison de 40/12,5, 20/12,5 et 10/12,5 dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur le poumon de hamster. Comme on pouvait s'y attendre, un résultat positif a été observé pour chacun des composants individuels et chaque rapport de combinaison. On n'a toutefois pas observé de synergie de l'activité clastogène pour aucun rapport de combinaison entre l'olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide. L'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide, dans un rapport de 20/12,5 administré par voie orale, a donné des résultats négatifs in vitro dans le test du micronoyay sur des érythrocytes de moelle osseuse chez la souris jusqu'à une dose de 1'935/1'209 mg/kg.
Le potentiel carcinogène de la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide n'a pas été recherché étant donné qu'il n'y a aucun indice en faveur d'un effet carcinogène significatif des deux composants individuels dans les conditions de l'utilisation clinique.
On n'a relevé aucun indice de tératogénicité chez la souris ou le rat traités par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme attendu dans cette classe de substances, une fœtotoxicité chez le rat (diminution significative du poids corporel des fœtus) a été observée, lorsque les animaux étaient traités pendant la gestation par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/allaitement»).

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stockage particulier
Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66803 (Swissmedic).

Présentation

Olmesartan HCT Mylan 20 mg/12,5 mg
Emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés. [B]
Olmesartan HCT Mylan 20 mg/25 mg
Emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés. [B]
Olmesartan HCT Mylan 40 mg/12,5 mg
Emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés. [B]
Olmesartan HCT Mylan 40 mg/25 mg
Emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Décembre 2018.
[Version 102 F]

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