Propriétés/Effets

Code ATC
J01MA23
Mécanisme d'action
La délafloxacine est un membre anionique de la classe des fluoroquinolones des antibiotiques bactéricides.
L'effet bactéricide de la délafloxacine se caractérise par l'inhibition tout aussi forte des enzymes bactériennes topoisomérase IV et ADN gyrase (topoisomérase II), qui sont nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien. Comme pour les autres antibiotiques bactéricides de la classe des fluoroquinolones, l'activité bactéricide de la délafloxacine contre les agents pathogènes était présente à la fois dans la concentration minimale bactéricide (CMB) et dans les essais cinétiques d'extinction contre une série de différents agents pathogènes à Gram positif et à Gram négatif. Les propriétés anioniques de la délafloxacine peuvent renforcer son efficacité dans un environnement acide caractéristique des zones infectées.
Mécanisme de résistance
La résistance aux fluoroquinolones, y compris la délafloxacine, peut survenir en raison de mutations dans des enzymes cibles, la topoisomérase IV et l'ADN gyrase, dans des régions définies portant ces mutations (Quinolone-Resistance Determining Regions, QRDR), ou par d'autres mécanismes de résistance, comme les mécanismes d'efflux.
La structure chimique et le mécanisme d'action des fluoroquinolones, y compris la délafloxacine, sont différents des autres classes de substances bactéricides (par exemple les aminoglycosides, les macrolides, les β-lactames, les glycopeptides, les tétracyclines et les oxazolidinones); par conséquent, Quofenix peut être efficace contre les bactéries résistantes à ces antibiotiques bactéricides.
Bien qu'une résistance croisée ait été observée entre la délafloxacine et d'autres substances antibactériennes de la classe des fluoroquinolones, certains isolats qui sont résistants à d'autres substances antibactériennes de la classe des fluoroquinolones peuvent être sensibles à Quofenix.
Valeurs limites de l'évaluation de la sensibilité
Les valeurs limites des concentrations minimales inhibitrices (CMI) définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la délafloxacine sont les suivantes:

Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise à certaines espèces peut varier selon les paramètres géographiques et temporels. Les données sur la situation locale des résistances sont utiles, en particulier dans le traitement d'infections sévères.
Pharmacodynamique
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Comme pour d'autres antibiotiques de la famille des quinolones, le rapport fAUC24/CMI s'est avéré être le paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique le plus prédictif de l'efficacité de Quofenix. Le modèle d'infection de la cuisse chez les souris neutropéniques a été utilisé pour développer des cibles permettant d'atteindre la stase bactérienne de S. aureus, E. coli et P. aeruginosa.
Spectre d'action
La délafloxacine agit in vitro contre un large éventail de bactéries à Gram positif et à Gram négatif et de micro-organismes anaérobies. L'efficacité de la délafloxacine contre les isolats des bactéries suivantes a été démontrée à la fois in vitro et pour les infections cliniques.
Infections bacteriennes aiguës de la peau et des tissus mous
Bactéries à Gram positif:
·Staphylococcus aureus (y compris résistant à la méticilline [SARM])
·Staphylococcus haemolyticus
·Staphylococcus hominis
·Staphylococcus lugdunensis
·Streptococcus agalactiae
·Groupe de Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus)
·Streptococcus dysgalactiae
·Groupe de Streptococcus mitis (y compris Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis et Streptococcus sanguinis)
·Streptococcus pyogenes
·Enterococcus faecalis
Bactéries à Gram négatif:
·Escherichia coli
·Enterobacter cloacae
·Klebsiella pneumoniae
·Pseudomonas aeruginosa
Pneumonie communautaire
Bactéries à Gram positif:
·Streptococcus pneumoniae
·Staphylococcus aureus (MSSA)
Bactéries à Gram négatif:
·Haemophilus influenzae
·Escherichia coli
Atypiques:
·Chlamydia pneumoniae
·Legionella pneumophila
·Mycoplasma pneumoniae
Efficacité clinique
Infections bacteriennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM)
L'efficacité de Quofenix a été examinée dans deux études cliniques randomisées impliquant des patients souffrant d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM). Dans l'étude 1, Quofenix 300 mg a été administré toutes les 12 heures en perfusion intraveineuse et comparé à un témoin actif. Dans l'étude 2, les patients ont reçu six perfusions intraveineuses de Quofenix 300 mg à 12 heures d'intervalle, puis ont dû passer à un traitement oral de Quofenix 450 mg toutes les 12 heures. Dans les deux études, le témoin actif était une thérapie combinée intraveineuse avec de la vancomycine à 15 mg/kg de poids corporel réel et de l'aztréonam. Si aucun agent pathogène à Gram négatif n'était détectable dans les cultures préparées avant le début du traitement, le traitement par aztréonam était interrompu.
Dans l'étude 1, 331 patients atteints d'IBAPTM ont été randomisés dans le groupe Quofenix et 329 dans le groupe vancomycine plus aztréonam. Les patients de cette étude présentaient les infections suivantes: cellulite (39%), infection de plaies (35%), abcès cutané de grande taille (25%), infection de brûlures (1%). La surface totale moyenne de la lésion infectée déterminée par planimétrie numérique était de 307 cm2. L'âge moyen des patients était de 46 ans (fourchette: 18 à 94 ans). Les patients étaient principalement des hommes (63%) et de couleur blanche (91%); 32% avaient un IMC ≥30 kg/m2. La population étudiée dans l'étude 1 était hétérogène et présentait des comorbidités telles que l'hypertension (21%), le diabète (9%) et l'insuffisance rénale (16%). Une toxicomanie, actuelle ou récente, dont des cas de toxicomanie intraveineuse, a été décrite chez 55% des patients. Une bactériémie était présente chez 2% des patients avant le début du traitement.
Dans l'étude 2, 423 patients ont été randomisés dans le groupe Quofenix et 427 dans le groupe vancomycine plus aztréonam. Les patients de cette étude présentaient les infections suivantes: Cellulite (48%), infection de plaies (26%), abcès cutané de grande taille (25%), infection de brûlures (1%). La surface totale moyenne de la lésion infectée déterminée par planimétrie numérique était de 353 cm2. L'âge moyen des patients était de 51 ans (fourchette: 18 à 93 ans). Les patients étaient principalement des hommes (63%) et de couleur blanche (83%); 50% avaient un IMC ≥30 kg/m2. La population étudiée dans l'étude 2 était hétérogène et présentait des comorbidités telles que l'hypertension (31%), le diabète (13%) et l'insuffisance rénale (16%). Une toxicomanie, actuelle ou récente, dont des cas de toxicomanie intraveineuse, a été décrite chez 30% des patients. Une bactériémie était présente chez 2% des patients avant le début du traitement.
Dans les deux études de phase III, le critère d'évaluation principal en Europe était l'évaluation clinique par l'investigateur lors de la visite de suivi (FU) (c'est-à-dire au jour 14 + 1 après la randomisation). La durée du traitement était de 14 jours dans le bras de la délafloxacine comme dans le bras témoin. L'analyse était basée sur les résultats de la guérison (résolution complète de tous les résultats et symptômes) ou du succès clinique (patients guéris ou dont l'état s'est amélioré sans avoir besoin d'antibiotiques supplémentaires) dans la population en intention de traiter (population ITT) ou la population de patients cliniquement évaluables (population CE). Le tableau suivant présente les taux de guérison et de succès clinique dans les populations ITT et CE.
Tableau: Succès évalué par le médecin investigateur lors de la visite de suivi chez des patients souffrant d'IBAPTM - population ITT et population CE dans l'étude 1 et l'étude 2 et résultats regroupés.

IC = intervalle de confiance; ITT = Intention-to-treat (comprend tous les patients randomisés); CE = Clinically Evaluable (cliniquement évaluable, c'est-à-dire tous les patients de la population ITT ayant un diagnostic d'IBAPTM, qui ont reçu au moins 80% des doses prévues de la préparation à l'essai, chez qui il n'y avait aucun écart par rapport au plan d'étude pouvant influencer l'évaluation de l'efficacité, et qui étaient disponibles pour l'évaluation en question par le médecin investigateur lors de la visite de suivi).
*Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC sur la base de la méthode de Miettinen et Nuriminen sans stratification.
Dans les deux études, une réponse clinique objective 48 à 72 heures après le début du traitement a été définie comme une réduction de 20% ou plus de la taille de la lésion telle que déterminée par planimétrie numérique du bord antérieur de l'érythème (leading edge of erythema). Le tableau suivant présente les taux de réponse clinique objectifs
Tableau: Réponse clinique après 48-72 heures* dans la population ITT de patients atteints d'IBAPTM dans l'étude 1 et l'étude 2 et résultats regroupés

IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter (inclut tous les patients randomisés)
*Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC sur la base de la méthode de Miettinen et Nuriminen sans stratification.
Tableau: Réponse évaluée par le médecin investigateur lors de la visite de suivi, par agent pathogène - population mITT

Pneumonie communautaire (PAC)
L'efficacité de Quofenix dans le traitement de la pneumonie communautaire (PAC) a été démontrée dans un essai clinique randomisé de phase III mené en double aveugle lors duquel Quofenix a été comparé à la moxifloxacine (étude 3). Dans cette étude, Quofenix 300 mg a été administré par voie intraveineuse (i.v.) toutes les 12 heures, un passage à Quofenix 450 mg en comprimés oraux toutes les 12 heures étant possible. La moxifloxacine a été administré à la dose de 400 mg par voie i.v. toutes les 24 heures, un passage à 400 mg de moxifloxacine en comprimés oraux toutes les 24 heures étant possible. Un passage au traitement oral était autorisé après au moins 3 jours de traitement par voie i.v. La durée totale du traitement était de 5 à 10 jours. Dans le groupe sous moxifloxacine, les patients ont pu passer à un traitement par 600 mg de linézolide toutes les 12 heures si un Staphylococcus aureus résistant à la méthiciline (SARM) était identifié par l'investigateur.
Dans cette étude, 431 patients ont été randomisés dans le groupe Quofenix et 428 dans le groupe moxifloxacine. 12,9% des patients présentaient un score PORT de classe II, 60,3% un score PORT de classe III, 25,4% un score PORT de classe IV et 1,4% un score PORT de classe V. L'âge moyen des patients était de 60 ans (fourchette: 18 à 93 ans). Les patients étaient principalement de sexe masculin (58,7%) et blancs (91,5%); l'IMC moyen était de 26,9 kg/m2. Les comorbidités en présence étaient les suivantes: affection pulmonaire préexistante (13,6%), affection cardiaque (23,9%), diabète (15,3%) et insuffisance rénale légère à sévère (76,9%). Une bactériémie était présente avant le début du traitement chez 1,5% des patients.
Le critère principal en Europe était le taux de répondeurs cliniques avec l'obtention d'un résultat de guérison ou de succès clinique au test de guérison (Test of Cure, ToC) 5 à 10 jours après la dernière dose de la préparation à l'étude, défini comme la régression complète (guérison) ou presque complète (succès) des symptômes sans antibiothérapie supplémentaire en raison de l'infection actuelle et sans nouveau symptôme en lien avec la pneumonie communautaire dans la population en intention de traiter modifiée (ModITT) et dans la population cliniquement évaluable modifiée (modified clinically evaluable, ModCE).
Tableau: résultat clinique au test de guérison (ToC) dans la population ModITT et ModCE atteinte de PAC dans l'étude 3

IC = intervalle de confiance; ITT = Intention-to-treat (intention de traiter, comprend tous les patients randomisés); CE = cliniquement évaluable; ModITT= ITT modifiée, tous les sujets de la population ITT qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude et qui ont obtenu un score PORT de classe III à V; ModCE= population cliniquement évaluable modifiée, c'est-à-dire cliniquement évaluable et ayant obtenu un score PORT de classe III à V.
*Différence entre les groupes de traitement dans les taux de guérison ou de succès (groupe délafloxacine moins groupe moxifloxacine). L'IC a été calculé selon la méthode de Miettinen et Nurminen avec stratification par classe de risque PORT, antécédents de BOPC ou asthme et antibiothérapie systémique préalable.
L'objectif d'une réponse clinique précoce (early clinical response, ECR) 72-120 heures après la première dose, définie comme la survie avec une amélioration en présence d'au moins deux à quatre symptômes (toux, production d'expectorations, douleurs thoraciques, dyspnée) par rapport à la situation initiale avant le début du traitement (situation de référence), sans aggravation d'un de ces symptômes et sans antibiothérapie supplémentaire pour le traitement de la PAC actuelle en raison d'un manque d'efficacité.
Tableau: Réponse clinique précoce* après 72 à 120 heures dans la population ITT atteinte de PAC dans l'étude 3

IC = intervalle de confiance; ITT = Intent-to-treat (comprend tous les patients randomisés)
*Différence entre les traitements, exprimées en pourcentage, et IC sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification
Tableau: Résultat par agent pathogène à la situation de référence (étude 3-PAC)

MITT = population Intent-to-treat microbiologique; ModME = population microbiologiquement évaluable modifiée; ModMITT = population Intent-to-treat microbiologique modifiée
Potentiel de photosensibilisation
Quofenix n'a montré aucun potentiel phototoxique cliniquement significatif à une dose de 200 mg/jour et 400 mg/jour sur 7 jours pour toutes les longueurs d'onde étudiées (295 nm à 430 nm). Aucune réaction de photosensibilité n'a été observée lors des études cliniques avec Quofenix.