Propriétés/EffetsCode ATC
L01EX12
Mécanisme d'action
Le larotrectinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (tropomyosin receptor kinase; TRK), biodisponible oralement et compétitif de l'ATP (adénosine triphosphate). Il a été développé de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur les kinases hors cible. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3.
Les fusions de gènes dans le même cadre de lecture qui résultent de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Les nouvelles protéines oncogéniques chimériques créées sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.
Pour le larotrectinib, une forte inhibition des protéines TRK ainsi qu'une inhibition de la prolifération des cellules tumorales ont été mises en évidence en fonction de la concentration. Dans les modèles murins de xénogreffe avec fusion TRK, le larotrectinib a induit une réduction significative de la croissance tumorale.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Chez 36 sujets sains recevant des doses uniques de VITRAKVI comprises entre 100 mg et 900 mg, VITRAKVI n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif et l'exposition (Cmax) n'était pas corrélée à l'allongement de l'intervalle QT.
Efficacité clinique
Résumé des études
L'efficacité et la sécurité de VITRAKVI ont été évaluées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (= 364). La population examinée comprend 304 patients présentant des tumeurs solides et 60 patients atteints d'une tumeur primitive du SNC pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par un comité indépendant d'évaluation des données (pour cette dernière, voir la section ci-dessous "Patients atteints de tumeurs primitives du SNC" ).
Étude de phase I "LOXO-TRK-14001" (NCT02122913): étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) présentant des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 13 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'analyse de l'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n = 4), cancer des glandes salivaires (n = 3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n = 2), sarcome des tissus mous (n = 2), cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) (n = 1), tumeur primitive inconnue (n = 1).
Étude de phase II "NAVIGATE" (NCT02576431): étude ouverte de type "basket" qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) présentant des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 210 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'analyse de l'efficacité totale: cancer du poumon (n = 31), sarcome des tissus mous (n = 28), cancer de la thyroïde (n = 26), cancer des glandes salivaires (n = 24), cancer du côlon (n = 25), tumeur primitive du SNC (n = 19), mélanome (n = 10), cancer du sein sécrétoire (n = 5), cancer du sein non sécrétoire (n = 10), cancer du pancréas (n = 7), cholangiocarcinome (n = 4), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n = 3), cancer de l'estomac (n = 3), cancer de la prostate (n = 2), cancer de l'appendice (n = 1), ostéosarcome (n = 1), carcinome hépatocellulaire (n = 1), carcinome cervical (n = 1), cancer du duodénum (n = 1), cancer de l'œsophage (n = 1), cancer du conduit auditif (n = 1), cancer rectal (n = 1), carcinome du thymus (n = 1), carcinome urothélial (n = 1), cancer de l'utérus (n = 1), cancer des testicules (n = 1), tumeur primitive inconnue (n = 1).
Étude de phase I/II "SCOUT" (NCT02637687): étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (0 à 21 ans) présentant des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 141 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'analyse de l'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n = 49), sarcome des tissus mous (n = 42), tumeur primitive du SNC (n = 41), néphrome mésoblastique congénital (n = 2), ostéosarcome (n = 2), cancer du sein sécrétoire (n = 1), mélanome (n = 1), cancer de la thyroïde (n = 1), cancer du col de l'utérus (n = 1), lipofibromatose (n = 1).
La population totale pour l'analyse de l'efficacité (population d'analyse de l'efficacité totale) comprenait 304 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standard disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
De plus, 60 patients présentant des tumeurs primitives du SNC avec fusion du gène NTRK ont été traités dans le cadre des études "NAVIGATE" et "SCOUT" (voir la section ci-dessous "Patients atteints de tumeurs primitives du SNC" ).
La fusion du gène NTRK a été identifiée principalement à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 327 patients), la réaction en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction, PCR; chez 14 patients) et l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 18 patients) – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés. D'autres méthodes de test ont été utilisées dans des cas isolés.
Les critères d'évaluation de l'analyse de l'efficacité dans la population totale étaient déterminés comme suit: le principal critère d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG; proportion des patients avec la meilleure réponse globale lors d'une rémission complète [RC] avérée, d'une rémission complète pathologique [RCp] ou d'une rémission partielle [RP] selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides), tel que déterminé par un comité d'experts indépendant. Le critère d'évaluation secondaire pertinent de l'analyse d'efficacité était la durée de la réponse (DR).
Caractéristiques à l'inclusion des 304 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK: âge médian: 44,5 ans (compris entre 0 et 90 ans); 33 % < 18 ans et 67 % ≥18 ans; 55 % de patients blancs, 31 % de patients asiatiques, 2 % de patients noirs et 13 % de patients métis/autres/non connus/non renseignés; 47 % de sexe masculin et 53 % de sexe féminin; ECOG PS 0 (49 %), 1 (39 %), 2 (10 %) ou 3 (2 %).
91 % des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique). 75 % avaient reçu un traitement systémique antérieur (médiane: un protocole de traitement systémique antérieur). 25 % de l'ensemble des patients n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur.
Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (24 %), fibrosarcome infantile (16 %), cancer du poumon (11 %), cancer de la thyroïde (10 %), cancer des glandes salivaires (9 %) et cancer du côlon (8 %).
Résultats d'efficacité
Dans la population d'analyse de l'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC (n = 304), le TRG était de 65 % [intervalle de confiance (IC) à 95 %: 59,70]. Chez 66 patients (22 %), une réponse complète a été observée; chez 20 patients (7 %), une réponse complète pathologique a été observée. 112 patients (37 %) ont atteint une réponse partielle. 32 patients (11 %) avaient une progression de la maladie correspondant au critère de meilleure réponse globale et 16 patients (5 %) étaient non évaluables.
Le TRG était de 55 % dans la sous-population adulte (n = 205) et de 86 % dans la sous-population pédiatrique (n = 99).
Chez 216 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par le larotrectinib, le TRG était de 59 % chez 104 patients, qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK et le TRG était de 76 % chez 112 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par type de tumeur (excluant les tumeurs primitives du SNC) dans le Tableau 3.
Tableau 3: taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur
Type de tumeur Patients (n = 304) TRG DR
% IC à 95 % Fourchette (en mois)
Sarcome des tissus mous 72 68 56; 79 0,0+; 84,7+
Fibrosarcome infantile 49 94 83; 99 1,6+; 73,7+
Cancer du poumon 32 69 50; 84 1,9+; 67,2
Cancer de la thyroïde 31 65 45; 81 3,7; 83,9+
Cancer des glandes salivaires 27 85 66; 96 2,7+; 81,1+
Cancer du côlon 25 48 28; 69 3,9; 56,3+
Cancer du sein 16 50 25; 75 7,4; 69,2+
Sécrétoire 6 83 36; 100 11,1; 69,2+
Non sécrétoire 10 30 7; 65 7,4; 15,3
Mélanome 11 45 17; 77 1,9+; 23,2+
Cancer du pancréas 7 14 0; 58 5,8; 5,8
Tumeur stromale gastro-intestinale 5 80 28; 99 9,5; 50,4+
Cholangiocarcinome 4 MS, NE - -
Ostéosarcome 3 33 1; 91 9,5; 9,5
Cancer de l’estomac 3 PM, NE - -
Néphrome mésoblastique congénital 2 100 16; 100 32,9; 44,5
Tumeur primitive inconnue 2 100 16; 100 5,6; 7,4
Cancer du col de l’utérus 2 50 1; 99 18,7+; 18,7+
Cancer de la prostate 2 PM, MS - -
Cancer de l’appendice 1 MS - -
Carcinome hépatocellulaire 1 NE - -
Lipofibromatose 1 100 3; 100 17,7+; 17,7+
Cancer des testicules 1 NE - -
Cancer du duodénum 1 PM - -
Cancer de l’œsophage 1 PM - -
Cancer du conduit auditif 1 100 3; 100 45,1+; 45,1+
Cancer rectal 1 MS - -
Carcinome du thymus 1 PM - -
Carcinome urothélial 1 PM - -
Cancer de l’utérus 1 NE - -
TRG: taux de réponse globale, DR: durée de la réponse
MS: maladie stable, PM: progression de la maladie, NE: non évaluable
-: non calculé ou non disponible en raison d'une absence de réponse
+ signifie réponse toujours en cours
La durée médiane du traitement dans la population d'analyse de l'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 15,9 mois (comprise entre: 0,1 et 99,4 mois) à la date limite de clôture des données en juillet 2024. 55 % des patients ont reçu VITRAKVI pendant 12 mois ou plus et 37 % ont reçu VITRAKVI pendant 24 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
Au moment de l'analyse, la durée de réponse médiane était de 43,3 mois (comprise entre: 0,0+ et 84,7+). Chez les patients présentant une réponse tumorale, une réponse durable a été observée chez 80 % [IC à 95 %: 74, 86] des patients pendant 12 mois ou plus, chez 66 % [IC à 95 %: 59, 74] des patients pendant 24 mois ou plus, chez 48 % [IC à 95 %: 40, 57] des patients pendant 48 mois ou plus.
Patients atteints de tumeurs primitives du SNC
Au total, 60 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études "SCOUT" et "NAVIGATE" . 57 des 60 patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par un comité d'experts indépendant selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
Caractéristiques à l'inclusion des 60 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian: 9,1 ans (compris entre: 0 à 79 ans); 43 patients <18 ans, 17 patients ≥18 ans, 39 patients blancs, 9 patients asiatiques, 2 patients noirs, 10 autres, non connus/non renseignés, 28 patients de sexe masculin et 32 de sexe féminin; ECOG PS 0 (36 patients), 1 (16 patients) ou 2 (5 patients); pour trois patients, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
Les types de tumeurs suivants étaient représentés: gliome (19 patients), astrocytome (17 patients), glioblastome (15 patients), tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales (2 patients), gangliogliome (1 patient), tumeur glioneuronale (1 patient), tumeur neuro-ectodermique primitive (TNEP) (1 patient), oligodendrogliome (1 patient) et non spécifié (3 patients).
Une réponse confirmée a été observée chez 21 patients (35 %; IC à 95 %: 23, 48), une réponse complète ayant été observée chez 5 patients (8 %) et une rémission partielle chez 16 patients (27 %). Une maladie stable a été observée chez 24 autres patients (40 %). 13 patients (22 %) présentaient une progression.
La durée de réponse médiane était de 17,2 mois [IC à 95 %: 11,1 - non évaluable]. À la date limite de clôture des données, la durée de traitement médiane était de 15,7 mois (comprise entre: 1,2 à 67,3 mois).
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